Хлорметин (Chlormethine)

• 13 Противоопухолевые средства
• 13.1 Алкилирующие средства

Хлорметин представляет собой бифункциональный алкилирующий агент, ингибирующий быстро пролиферирующие клетки.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность хлорметина оценивали в рандомизированном многоцентровом исследовании не меньшей эффективности с ослеплением наблюдателя и активным контроле у 260 взрослых пациентов с грибовидным микозом, являющимся формой Т-клеточной лимфомы кожи IA (141), IB (115) и IIA (4) стадии, которые ранее получали как минимум один вариант наружной терапии. В качестве предшествующей терапии использовались глюкокортикостероиды для наружного применения, фототерапия, бексаротен и азотистый иприт для наружного применения. Для включения в исследование не требовалось наличие рефрактерности или непереносимости предшествующей терапии. Пациентов стратифицировали по стадии заболевания (IA или IB и IIA) и затем рандомизировали по группам хлорметина (эквивалентного 0,02% хлорметина гидрохлорида) или препарата сравнения (0,02% мазь с хлорметина гидрохлоридом на вазелиновой основе). Исследуемый препарат наносился на область поражения один раз в сутки в течение 12 месяцев. Медиана суточной дозы хлорметина составляла 1,8 г. Максимальная суточная доза в исследовании составила 10,5 г геля (т.е. 2,1 мг хлорметина гидрохлорида).

Первичной конечной точкой эффективности в исследовании 201 являлась частота ответа по шкале комплексной оценки индекса степени тяжести поражения (CAILS). Ответ на лечение характеризовали как улучшение показателей по шкале CAILS как минимум на 50% от исходного уровня, подтверждённое на контрольном визите как минимум через 4 недели. Полным ответом считали подтверждённое значение по шкале CAILS равное 0. Частичным ответом считали уменьшение исходных показателей по шкале CAILS как минимум на 50%. Не меньшую эффективность считали подтверждённой, если нижний предел 95% доверительного интервала (ДИ) отношения частоты ответов был больше или равен 0,75.

В качестве основной вторичной конечной точки использовали оценку по шкале оценки тяжести кожного поражения (SWAT), основанной на оценке всех очагов.

В популяции пациентов, пригодных для оценки эффективности (EE, n=185), частота общего ответа (полный + частичный) по шкале CAILS составила 76,7% на хлорметине против 58,9% на препарате сравнения (отношение 1,301; 95% ДИ 1,065-1,609); по шкале SWAT - 63,3% против 55,8% (отношение 1,135; 95% ДИ 0,893-1,448). Уменьшение средних значений по шкале CAILS наблюдалось начиная с 4 недель терапии, дальнейшее уменьшение отмечалось на фоне продолжения лечения. Доля пациентов, достигших подтверждённого ответа по шкале CAILS, была сопоставимой между стадиями заболевания IA (79,6%) и IB-IIA (73,2%).

Всасывание. У пациентов, получавших хлорметин в исследовании 201, отсутствовали измеримые концентрации в образцах крови, взятых через 1, 3 и 6 часов после нанесения вещества в день 1, а также во время визита спустя месяц.

Аналогично, у пациентов, получавших хлорметиновый гель с концентрацией 0,04% в исследовании последующего наблюдения (исследование 202), отсутствовали измеримые концентрации хлорметина или продукта его биотрансформации (полу-хлорметина) в образцах крови, взятых через 1, 3 и 6 часов после нанесения препарата в день 1 или через 2, 4 или 6 месяцев лечения.

Распределение. Данные о системном распределении отсутствуют в связи с отсутствием измеримых системных концентраций препарата при наружном применении.

Биотрансформация. Данные о биотрансформации при наружном применении не получены (измеримые концентрации хлорметина и его метаболита полу-хлорметина в крови не выявлены).

Элиминация. Данные об элиминации при наружном применении не получены в связи с отсутствием измеримых системных концентраций препарата.

Особые группы. Отдельные фармакокинетические исследования в особых группах пациентов (пожилые, дети, нарушение функции печени/почек) не проводились.

Лечение у взрослых грибовидного микоза – формы Т-клеточной лимфомы кожи

• Гиперчувствительность к хлорметину.

• Риск контакта препарата со слизистыми оболочками, в том числе с поверхностью глаз.
• Реакции гиперчувствительности к хлорметину или другим алкилирующим средствам в анамнезе.
• Одновременное применение глюкокортикостероидов для наружного применения.
• Женщины с сохранённым детородным потенциалом, не использующие контрацепцию.

Беременность. Данные о применении хлорметина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность при системном применении препарата: хлорметин приводил к появлению аномалий развития плода у мышей и крыс после однократной инъекции в дозе 1–2,5 мг/кг; отмечались гибель эмбрионов и задержка развития после однократной инъекции. Применение хлорметина во время беременности не рекомендуется.

Лактация. Нет данных о проникновении хлорметина в грудное молоко человека. Не исключён риск для новорождённых/младенцев при локальном или системном воздействии хлорметина через грудное молоко или при контакте с кожей матери. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

В исследованиях на животных выявлены нежелательные эффекты хлорметина на фертильность самцов после системного (внутривенного) применения: хлорметин при внутривенном введении в суточной дозе ≥ 0,25 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение 24 недель нарушал фертильность самцов крыс. Специальные исследования у животных по оценке влияния хлорметина на фертильность самок в литературе не упоминаются. Актуальность данного наблюдения для пациентов, применяющих хлорметин наружно, не установлена.

Женщины с детородным потенциалом. Применение хлорметина у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется.

Взрослые: препарат наносят 1 раз в сутки ежедневно на поражённые участки кожи в виде тонкой плёнки.

Применение препарата следует прекратить при появлении изъязвлений или буллёзных высыпаний на коже любой степени выраженности, или умеренно выраженного и тяжёлого дерматита (например, выраженного покраснения кожи с отёком). Применение препарата можно возобновить после нормализации состояния кожи, но с меньшей частотой, т.е. 1 раз в 3 дня. При хорошей переносимости препарата в течение как минимум 1 недели частоту его нанесения можно увеличить, т.е. наносить через день в течение как минимум 1 недели, и затем, при сохранении переносимости, перейти на ежедневное нанесение.

Пациенты пожилого возраста. Рекомендации по применению препарата у пожилых пациентов (≥ 65 лет) такие же, как у более молодых пациентов.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения.

Препарат предназначен для наружного применения. Пациенты или лица, осуществляющие уход за пациентами, должны соблюдать следующие правила:

• Пациенты должны тщательно вымыть руки водой с мылом сразу после контакта или нанесения препарата. Препарат наносится только на поражённые участки кожи; в случае попадания на непоражённые участки кожи их следует промыть водой с мылом.
• Лица, осуществляющие уход за пациентами, должны использовать одноразовые нитриловые перчатки при нанесении препарата на кожу пациентов, аккуратно снимать перчатки (вывернув их наизнанку) и тщательно мыть руки после этого водой с мылом. При случайном попадании препарата на кожу человека, осуществляющего уход, следует незамедлительно промыть эти участки кожи водой с мылом в течение как минимум 15 минут. При попадании препарата на одежду её следует снять и постирать.
• Отверстие тюбика запечатано защитной мембраной из фольги; для прокола мембраны следует использовать колпачок. В случае отсутствия, дефекта или выбухания защитной мембраны тюбик не следует использовать.
• Препарат следует наносить немедленно или в течение 30 минут после извлечения из холодильника; после каждого использования тюбик следует сразу же возвращать в холодильник.
• Препарат следует наносить на сухую поверхность кожи как минимум за 4 часа до или через 30 минут после принятия душа или мытья. После нанесения на кожу необходимо дать гелю высохнуть в течение 5-10 минут до контакта с одеждой; следует избегать окклюзивных повязок на обработанных участках. Смягчающие (увлажняющие) или другие средства для наружного применения можно наносить за 2 ч до или через 2 ч после нанесения препарата.
• Следует избегать нахождения около открытого огня или зажжённой сигареты до тех пор, пока препарат не высохнет.

В рандомизированном контролируемом исследовании (n=128 пациентов получали хлорметин с медианой продолжительности применения 52 недели) самые частые нежелательные реакции были связаны с поражением кожи: дерматит (54,7%; например, раздражение кожи, эритема, сыпь, крапивница, ощущение жжения и болезненность кожи), зуд (20,3%), кожные инфекции (11,7%), изъязвления и буллёзные высыпания на коже (6,3%), а также гиперпигментация кожи (5,5%). Кожные реакции гиперчувствительности наблюдались у 2,3% пациентов, получавших хлорметин.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. В ходе клинических исследований и в пострегистрационном периоде случаи передозировки хлорметина при наружном применении не зарегистрированы.

Лечение. Лечение передозировки включает промывание поражённого участка кожи водой.

Исследования взаимодействия хлорметина с другими лекарственными препаратами не проводились.

Глюкокортикостероиды для наружного применения

Небольшая доля пациентов (6,3%, 8/128), получавших хлорметин в клиническом исследовании, дополнительно использовали глюкокортикостероиды для наружного применения, в связи с чем безопасность совместного использования хлорметина с глюкокортикостероидами для наружного применения не установлена.

Контакт со слизистыми оболочками или поверхностью глаз. Следует избегать контакта препарата со слизистыми оболочками, в особенности со слизистой оболочкой глаз. Попадание хлорметина на слизистые оболочки, например полости рта или носа, вызывает боль, покраснение и изъязвление, в том числе тяжёлой степени. Попадание хлорметина в глаза вызывает боль, ожоги, воспаление, фотофобию и нечёткое зрение; могут возникать слепота и грубые необратимые поражения передней камеры глаза. При попадании препарата на слизистые оболочки пациентам следует рекомендовать немедленно промыть поражённую поверхность большим количеством воды (или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, или специальным офтальмологическим солевым раствором при попадании в глаза) в течение как минимум 15 минут и немедленно обратиться за медицинской помощью (включая консультацию офтальмолога при попадании препарата в глаза).

Местные кожные реакции. В процессе лечения пациентов следует осматривать на наличие кожных реакций: дерматита (включая покраснение, отёчность, воспаление), зуда, буллёзных высыпаний, изъязвлений и кожных инфекций. Наибольшему риску кожных реакций при наружном применении хлорметина подвержены лицо, наружные половые органы, перианальная область, а также зоны опрелостей.

Гиперчувствительность. В литературе описаны случаи реакций гиперчувствительности после наружного применения хлорметина, включая отдельные случаи анафилаксии.

Рак кожи. Нанесение препарата на поражённые участки кожи при терапии грибовидного микоза может приводить к развитию вторичного рака кожи, однако непосредственная роль хлорметина при этом не установлена. Во время применения и после лечения хлорметином необходимо наблюдать пациентов на предмет развития рака кожи.

Вторичное воздействие препарата. Лицам, которые не являются пациентами, следует избегать непосредственного попадания препарата на кожу. Риски вторичного воздействия могут включать кожные реакции, поражение слизистых оболочек и рак кожи. Для предотвращения вторичного воздействия следует выполнять инструкции при применении препарата.

Хлорметин не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.