Цетуксимаб (Cetuximab)

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов IgG₁, специфично связывающееся с EGFR. Сигнальные пути EGFR вовлечены в контроль процессов выживания клетки, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточной инвазии/метастазирования. Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR приблизительно в 5–10 раз выше, чем у эндогенных лигандов, что приводит к блокированию функции последнего. Цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к ингибированию функции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих EGFR опухолевых клеток (антитело-опосредованная клеточная цитотоксичность, ADCC). Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER. Белок, являющийся продуктом экспрессии протоонкогенов RAS (саркомы крыс), играет центральную роль в передаче сигнала от EGFR. В опухолях, характеризующихся активацией генов RAS посредством EGFR, отмечается повышение пролиферации, выживаемости клеток и продукции проангиогенных факторов. RAS является одним из наиболее часто активированных семейств онкогенов в опухолях человека. Мутации генов RAS, в частности в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS, приводят к конституциональной активации белков RAS, не зависящей от сигнального пути EGFR. В экспериментах как in vitro, так и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В экспериментах in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В экспериментах in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли. Иммуногенность. Продукция антихимерных антител человека (АХАЧ) является эффектом моноклональных химерных антител, свойственных данному фармакотерапевтическому классу. Поддающиеся измерению титры АХАЧ обнаруживаются у 3,4% включённых в исследование пациентов (по целевому показанию значение варьирует от 0 до 9,6%). Продукция АХАЧ не коррелирует с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других нежелательных эффектов цетуксимаба.

Распределение. Внутривенные инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимость параметров фармакокинетики при еженедельном введении в дозах от 5 мг/м² до 500 мг/м² площади поверхности тела. При введении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела средний объём распределения был примерно эквивалентен области сосудов, кровоснабжающих пораженный участок (2,9 л/м², в диапазоне от 1,5 л/м² до 6,2 л/м²). Среднее значение максимальной концентрации в плазме крови (C_max) составило 185±55 мкг/мл. Среднее значение клиренса соответствовало 0,022 л/ч/м² площади поверхности тела. Концентрации цетуксимаба в плазме крови достигали стабильных значений на 3-й неделе применения препарата в режиме монотерапии. C_max составляло 155,8 мкг/мл на 3-й неделе и 151,6 мкг/мл на 8-й неделе, при этом средние значения минимальной концентрации (C_min) составляли 41,3 мкг/мл и 55,4 мкг/мл соответственно. В исследовании по комбинированному применению цетуксимаба с иринотеканом C_min соответствовали 50,0 мкг/мл на 12-й неделе и 49,4 мкг/мл на 36-й неделе.

Биотрансформация. Описаны несколько путей, благодаря которым осуществляется метаболизм антител. Все эти пути включают этап деградации антител до более мелких молекул.

Элиминация. При введении препарата в расчётной дозе цетуксимаб обладает длительным периодом полувыведения в диапазоне от 70 до 100 часов.

Особые группы пациентов. Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста. В исследовании I фазы, в которое включались дети (в возрасте от 1 до 18 лет) с рефрактерными солидными опухолями, цетуксимаб вводился в комбинации с иринотеканом; полученные значения параметров фармакокинетики были сравнимы с аналогичными у взрослых.

• Метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и «диким» типом генов RAS в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или продолжительной инфузии фторурацил/кальция фолината с оксалиплатином (Раствор для инфузий 5 мг/мл)
• мКРР с экспрессией EGFR и «диким» типом генов RAS в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана (Раствор для инфузий 5 мг/мл)
• Местно-распространённый плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с лучевой терапией (Раствор для инфузий 5 мг/мл)
• Рецидивирующий и/или метастатический ПРГШ в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (Раствор для инфузий 5 мг/мл)
• Рецидивирующий и/или метастатический ПРГШ в качестве монотерапии при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины (Раствор для инфузий 5 мг/мл)

• Выраженная (3-я или 4-я степень по шкале токсичности Национального института рака США) гиперчувствительность к цетуксимабу и/.
• Беременность.
• Период кормления грудью.
• Применение в комбинации с оксалиплатинсодержащей терапией у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS.

Перед началом комбинированной терапии необходимо оценить противопоказания к применению сопутствующих химиопрепаратов и лучевой терапии.

• Пациенты с тяжёлым общим состоянием и сопутствующими заболеваниями сердца или лёгких.
• Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, тяжёлыми состояниями, а также при сопутствующем приёме кардиотоксичных препаратов (например, фторпиримидинов), особенно в возрасте ≥65 лет.
• Пациенты с кератитом (в том числе язвенным) или выраженной сухостью глаз в анамнезе, а также использующие контактные линзы.
• Пациенты с аллергией к красному мясу или укусам клещей в анамнезе, с положительными результатами анализа на наличие антител IgE к цетуксимабу (α-1,3-галактоза).
• Пациенты пожилого возраста (≥75 лет) — опыт применения ограничен.

Беременность. EGFR вовлечён в процесс эмбрионального развития. Ограниченные наблюдения у животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба и других антител класса IgG₁ через плацентарный барьер. Тератогенное действие препарата не обнаружено, однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данные по применению препарата в период беременности у человека ограничены. Применение в период беременности противопоказано.

Лактация. Грудное вскармливание в период лечения и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата противопоказано, так как неизвестно, проникает ли цетуксимаб в грудное молоко.

EGFR вовлечён в процесс эмбрионального развития. Специальных исследований влияния цетуксимаба на фертильность человека не проводилось.

Раствор для инфузий 5 мг/мл (взрослые):

Терапию необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Вводится внутривенно. Во время инфузии и в течение не менее 1 часа после её окончания необходим тщательный мониторинг состояния пациента; должно быть подготовлено оборудование для проведения реанимационных мероприятий.

Перед первой инфузией не менее чем за 1 час до введения необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и глюкокортикостероидами. Премедикацию рекомендуется проводить также перед всеми последующими инфузиями.

При всех показаниях препарат вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела. Первую дозу следует вводить медленно, со скоростью, не превышающей 5 мг/мин; рекомендуемая продолжительность инфузии 120 минут. Все последующие еженедельные инфузии проводятся в дозе 250 мг/м² при рекомендуемой длительности инфузии 60 минут, скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

При мКРР препарат применяется в комбинации с химиотерапией или в режиме монотерапии; перед первым применением следует определить статус мутаций генов RAS (KRAS и NRAS). При местно-распространённом ПРГШ применяется совместно с лучевой терапией (начинать за 7 дней до начала лучевой терапии). При рецидивирующем и/или метастатическом ПРГШ применяется в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины или в режиме монотерапии. Химиотерапевтические препараты не должны вводиться ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба. Терапию рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Коррекция режима дозирования. При развитии тяжёлой кожной реакции (3-й или 4-й степени) применение необходимо прервать; лечение может быть возобновлено после разрешения реакции до уровня 2-й степени. После второй реакции доза снижается до 200 мг/м², после третьей — до 150 мг/м². При возникновении тяжёлой кожной реакции в четвёртый раз или при её неразрешении дальнейшее применение противопоказано.

Дети. Эффективность применения цетуксимаба у детей в возрасте младше 18 лет не установлена.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется, однако опыт применения у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен.

Нарушения метаболизма и питания

Гипомагниемия — Очень часто

Дегидратация (в частности, в результате диареи или мукозита), гипокальциемия, анорексия (может приводить к снижению массы тела) — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Асептический менингит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Часто

Блефарит, кератит (в том числе язвенный) — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоз глубоких вен — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Лёгочная эмболия — Нечасто

Интерстициальные заболевания лёгких (с возможным летальным исходом) — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота, рвота — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожные реакции (главным образом акнеподобная сыпь, реже кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз или поражение ногтей, например паронихия) — Очень часто

Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз — Очень редко

Суперинфекция кожных поражений — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Инфузионные реакции лёгкой и средней степени тяжести, мукозиты (в некоторых случаях тяжёлые, могут привести к носовому кровотечению) — Очень часто

Тяжёлые инфузионные реакции (в некоторых случаях с летальным исходом), утомляемость — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. В настоящее время существует ограниченный опыт применения однократных доз выше 400 мг/м² площади поверхности тела или еженедельного применения доз выше 250 мг/м² площади поверхности тела. Специфические симптомы передозировки не установлены.

Лечение. Симптоматическое и поддерживающее.

Препараты платины

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в сравнении с применением только препаратов платины увеличивает частоту выраженной лейкопении или выраженной нейтропении, которые могут сопровождаться сопутствующими инфекционными осложнениями, в частности фебрильной нейтропенией, пневмонией и сепсисом.

Фторпиримидины

Применение цетуксимаба в комбинации со фторпиримидинами по сравнению с применением только фторпиримидинов вызывало повышение частоты возникновения ишемии миокарда, в том числе инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также частоты ладонно-подошвенного синдрома.

Иринотекан

При совместном применении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих лекарственных препаратов не наблюдалось.

Капецитабин и оксалиплатин (XELOX)

При совместном применении цетуксимаба с капецитабином и оксалиплатином может увеличиваться частота возникновения тяжёлой диареи.

Инфузионные, в том числе анафилактические, реакции. Часто могут возникать тяжёлые инфузионные, в том числе анафилактические, реакции, в некоторых случаях с летальным исходом. При развитии тяжёлой инфузионной реакции необходима немедленная и окончательная отмена препарата и проведение неотложной терапии. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания или шок; в редких случаях наблюдаются приступы стенокардии, инфаркт миокарда и остановка сердца. Риск анафилактических реакций значительно повышается у пациентов с аллергией к красному мясу или укусам клещей в анамнезе, а также с положительными результатами анализа на наличие антител IgE к цетуксимабу (α-1,3-галактоза). Первую дозу следует вводить медленно (не более 5 мг/мин), мониторинг жизненно важных функций — не менее 2 часов.

Кожные реакции. Наблюдаются очень часто и могут потребовать приостановки или отмены лечения. Для профилактики предлагается пероральный приём препаратов тетрациклина (6–8 недель) и местное применение 1% крема гидрокортизона с увлажняющим кремом; для лечения применяются местные глюкокортикостероиды или пероральные тетрациклины.

Нарушения со стороны дыхательной системы. Зарегистрированы случаи интерстициальных заболеваний лёгких (ИЗЛ), в том числе с летальным исходом. При постановке диагноза ИЗЛ препарат должен быть отменён.

Нарушения электролитного состава сыворотки крови. Прогрессирующее снижение концентрации магния может приводить к тяжёлой гипомагниемии, обратимой после отмены препарата; возможны гипокалиемия (как осложнение диареи) и гипокальциемия. Рекомендуется определение электролитного состава сыворотки крови и коррекция нарушений до начала лечения и периодически во время лечения.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения. При комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины повышен риск тяжёлой нейтропении, которая может приводить к фебрильной нейтропении, пневмонии или сепсису.

Сердечно-сосудистые нарушения. Отмечалось повышение частоты выраженных и в некоторых случаях фатальных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с возрастом (≥65 лет) и общим состоянием пациента.

Нарушение со стороны органа зрения. Наблюдались случаи кератита (в том числе язвенного). Пациентам с симптомами кератита рекомендуется консультация офтальмолога; при язвенном кератите лечение следует приостановить или прекратить.

Колоректальный рак с мутантным типом генов RAS. Препарат не должен применяться при лечении колоректального рака с мутантным типом генов RAS или с неопределённым статусом мутации.

Исследований по влиянию препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. При наличии у пациента связанных с лечением симптомов, влияющих на способность к концентрации внимания и быстроту реакции, не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до разрешения симптоматики.