Цетрореликс (Cetrorelix)

Цетрореликс является синтетическим антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Он связывается с рецепторами мембран клеток гипофиза и конкурентно тормозит связывание эндогенного ГнРГ этими рецепторами. Цетрореликс дозозависимо тормозит секрецию гонадотропинов гипофизом — лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. В условиях отсутствия предварительной стимуляции начало угнетения секреторной функции гипофиза наступает фактически сразу после введения препарата; продолжительность действия цетрореликса зависит от вводимой дозы.

Клиническая эффективность У женщин цетрореликс вызывает задержку подъёма уровня ЛГ и, следовательно, задержку преждевременной овуляции. После однократного введения 3 мг цетрореликса действие препарата продолжается в течение не менее 4 дней (на 4-й день после введения секреторная функция угнетена на 70%). Регулярные введения цетрореликса по 0,25 мг каждые 24 ч поддерживают эффект препарата. Действие цетрореликса полностью обратимо после прекращения лечения.

Всасывание. Цетрореликс быстро всасывается после подкожной инъекции; абсолютная биодоступность составляет около 85%.

Распределение. Средний объём распределения после однократного внутривенного введения в дозе 3 мг составляет около 1 л/кг. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет 86%. Концентрации цетрореликса в фолликулярной жидкости и плазме в день отбора ооцита у пациенток, получавших контролируемую стимуляцию яичников в дозе 0,5 мг, были сходными. После подкожного введения в дозах 0,1 мг и 0,25 мг концентрации цетрореликса в плазме крови были ниже или на уровне нижнего предела количественного определения в день отбора ооцита и переноса эмбриона.

Биотрансформация. Результаты исследований in vitro показали, что реакций фазы I (например, с цитохромом P450) или фазы II (например, с глюкуронозилтрансферазой) при метаболизме цетрореликса не происходит. Цетрореликс разлагается пептидазами; основной его метаболит — (1–4) пептид.

Элиминация. После подкожного введения у женщин средние периоды полувыведения составляли приблизительно 52–63 часа после разовой дозы (1, 3 и 5 мг) и 21–77 часов в равновесном состоянии. Средний клиренс при внутривенном введении составлял 1,28 мл/мин · кг. Фармакокинетические показатели продемонстрировали линейную дозозависимость при однократном и многократном подкожном введении; AUC и Cmax продемонстрировали отсутствие значимого накопления цетрореликса после введения в дозах 5–10 мг в неделю в течение 4 недель. После введения в дозе 10 мг в моче и желчи мужчин и женщин обнаруживали небольшие количества интактного цетрореликса и метаболитов (фрагменты пептидов); степень извлечения в течение 24 часов составляла менее 15%.

Особые группы пациентов. Безопасность, эффективность и фармакокинетика цетрореликса у пациентов с нарушением функции почек и печени не установлены.

• Предотвращение преждевременной овуляции у взрослых пациенток при контролируемой стимуляции овуляции для получения яйцеклеток и проведения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 0,25 мг [1])

• Повышенная чувствительность к цетрореликса ацетату, любым другим структурным аналогам ГнРГ и другим экзогенным пептидным гормонам и/или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Беременность.
• Период лактации.
• Период постменопаузы.
• Почечная или печёночная недостаточность средней или тяжёлой степени.

• Наличие признаков и симптомов активного аллергического процесса или предрасположенности к аллергии в анамнезе.
• Тяжёлые аллергические состояния — у таких пациенток следует избегать применения препарата.

Беременность. Препарат противопоказан к применению во время беременности.

Лактация. Препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Препарат применяется в рамках программ вспомогательных репродуктивных технологий для контролируемой стимуляции овуляции. Данные о долгосрочном влиянии на фертильность после завершения лечения в источниках не приведены; действие цетрореликса полностью обратимо после прекращения терапии.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 0,25 мг (взрослые):

Препарат предназначен для подкожного введения в нижнюю часть передней брюшной стенки (желательно в область вокруг пупка). Цетрореликс может назначаться только специалистом-гинекологом.

Содержимое 1 флакона (0,25 мг) следует вводить один раз в день с интервалом 24 ч — утром или вечером:

• Введение утром: начинать на 5-й или 6-й день стимуляции яичников (приблизительно через 96–120 ч после начала стимуляции гонадотропином) и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая день введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ).
• Введение вечером: начинать на 5-й день стимуляции яичников (приблизительно через 96–108 ч после начала стимуляции) и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая вечер, предшествующий дню введения овуляторной дозы ХГ.

Лучше всего вводить регулярно каждые 24 ч. При пропуске очередного введения можно сделать инъекцию в любое другое время в течение тех же суток.

Во избежание местного раздражения место инъекции следует ежедневно менять.

Первая инъекция должна быть сделана врачом-специалистом. После получения инструктажа пациентка может самостоятельно вводить препарат. После первой инъекции пациентка должна 30 минут находиться под наблюдением врача для исключения аллергической или псевдоаллергической реакции.

Дети: препарат не имеет показаний в данной возрастной группе.

Пациентки пожилого возраста: препарат не имеет показаний в данной возрастной группе.

Пациентки с нарушением функции почек и печени: безопасность, эффективность и фармакокинетика не установлены.

Раствор следует вводить сразу после приготовления. Нельзя использовать раствор, если он непрозрачен или содержит нерастворённые частицы. Из флакона следует набирать всё содержимое, что позволит ввести дозу цетрореликса не менее 0,23 мг.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000)

Симптомы. Передозировка препаратом может привести к увеличению длительности его действия; это не сопровождается эффектами острой токсичности.

Лечение. В случае передозировки никакие специальные меры не требуются.

Гонадотропины

Несмотря на отсутствие подтверждений взаимодействия с гонадотропинами, нельзя полностью исключить вероятность лекарственного взаимодействия при одновременном их применении с цетрореликсом. Следует сообщить лечащему врачу обо всех лекарственных препаратах, принимавшихся незадолго до начала лечения или принимаемых в настоящее время.

Препараты, потенциально индуцирующие выброс гистамина

Нельзя полностью исключить вероятность лекарственного взаимодействия при одновременном применении препаратов, потенциально индуцирующих выброс гистамина, с цетрореликсом у пациентов с предрасположенностью к аллергии.

Контроль за применением. Цетрореликс может назначаться только специалистом-гинекологом. После первой инъекции пациентка должна в течение 30 минут находиться под наблюдением врача для исключения аллергической или псевдоаллергической реакции (включая жизнеугрожающую анафилаксию); все инструменты и препараты для купирования такой реакции должны быть в наличии.

Аллергия. Следует соблюдать осторожность при применении препарата при наличии признаков и симптомов активного аллергического процесса или предрасположенности к аллергии в анамнезе. У женщин с тяжёлыми аллергическими состояниями следует избегать применения препарата. Пациентке важно проинформировать лечащего врача обо всех имеющихся проявлениях аллергии.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Во время или после проведения стимуляции овуляции может возникнуть СГЯ; в этом случае проводят соответствующую терапию. СГЯ является неотъемлемым риском при процедуре стимуляции овуляции гонадотропинами. СГЯ может быстро прогрессировать (от суток до нескольких дней) до тяжёлого состояния; после введения ХГ необходимо проводить наблюдение в течение как минимум двух недель. Для минимизации риска СГЯ регулярно применяют ультразвуковое исследование и оценку концентрации эстрадиола в плазме крови. При развитии тяжёлой формы СГЯ терапия гонадотропинами (если ещё продолжается) должна быть прекращена; пациентку следует госпитализировать и назначить специфическую терапию.

Поддержка лютеиновой фазы должна проводиться в соответствии с общепринятой практикой ВРТ.

Повторные курсы. Опыт повторного проведения стимуляции овуляции с использованием цетрореликса ограничен; препарат при повторных курсах следует использовать после оценки соотношения пользы и риска.

Режим дозирования. Лучше всего вводить регулярно каждые 24 ч. При пропуске очередного введения можно сделать инъекцию в любое другое время в течение тех же суток.

Несовместимость. Раствор цетрореликса нельзя вводить в виде смеси с другими лекарственными средствами в одной инъекции.

Цетрореликс не влияет на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.