Церитиниб (Ceritinib)

Механизм действия. Церитиниб — высокоселективный и мощный ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase — ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo.

Транслокация гена ALK приводит к экспрессии образующегося гибридного белка и, как следствие, конститутивной активации ALK-опосредованного сигнального каскада. У большинства случаев немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в основе ALK-обусловленного онкогенеза лежит транслокация, приводящая к слиянию генов EML4 и ALK. Церитиниб подавляет сигнальные пути ALK, что приводит к ингибированию пролиферации и гибели клеток опухоли, несущих перестройки ALK.

Всасывание. Максимальная концентрация церитиниба в плазме крови (Cmax) достигалась приблизительно через 4–6 часов после однократного применения внутрь. Всасывание после применения внутрь оценивалось как ≥ 25 % на основании процентного содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена. Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приема. После однократной дозы натощак экспозиция (Cmax и AUClast) повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750 мг; при повторном приеме Cmin повышалась в большей степени, чем пропорционально дозе. Системная экспозиция церитиниба повышается при приеме с пищей (AUC выше на 58 % и 73 % при приеме с пищей с низким и высоким содержанием жира соответственно по сравнению с приемом натощак).

Распределение. Связь с белками плазмы крови человека in vitro составляет около 97 % и имеет дозозависимый характер (от 50 до 10000 нг/мл). Объем распределения (Vd/F) составил 4230 л после однократной дозы 750 мг натощак. Церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах по сравнению с плазмой (среднее соотношение in vitro кровь/плазма 1,35). Церитиниб является субстратом Р-гликопротеина (P-ГП), но не является субстратом BCRP или MRP2. У крыс церитиниб проникал через интактный гематоэнцефалический барьер (соотношение AUC головной мозг/плазма около 15 %); данных у человека нет.

Биотрансформация. Изофермент CYP3A является основным изоферментом, вовлеченным в метаболический клиренс церитиниба. После однократной дозы 750 мг натощак церитиниб является основным циркулирующим компонентом (82 %) в плазме. Обнаружено 11 метаболитов (средний вклад ≤ 2,3 % для каждого). Основные пути биотрансформации — монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование.

Элиминация. Кажущийся конечный период полувыведения (T1/2) варьировал от 31 до 41 часа в диапазоне доз 400–750 мг. Кажущийся клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 33,2 л/ч. Церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени. Основной путь выведения — через кишечник: экскреция с фекалиями составляла 91 % дозы (68 % — в виде неизмененного церитиниба). Почками выводится только 1,3 % принятой внутрь дозы.

Особые группы. Возраст, пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется; данные о тяжелой почечной недостаточности отсутствуют. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени AUCinf был увеличен на 18 % и 2 % соответственно; для тяжелых нарушений (класс С по Чайлд-Пью) рекомендовано снижение дозы.

• Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK) (Капсулы 150 мг)

• Гиперчувствительность к церитинибу.

• Удлинение интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенность к удлинению интервала QT.
• Хроническая сердечная недостаточность, брадиаритмия, нарушения водно-электролитного баланса.
• Одновременный прием антиаритмических и других препаратов, удлиняющих интервал QT.
• Сахарный диабет и/или прием глюкокортикостероидов (риск гипергликемии).
• Нарушение функции почек тяжелой степени (отсутствие опыта применения).
• Одновременное применение с ингибиторами P-гликопротеина.

Беременность. Данных по применению церитиниба у беременных женщин недостаточно. Исследования репродуктивной токсичности у животных показали отсутствие фетотоксического или тератогенного действия церитиниба в период органогенеза; однако экспозиция церитиниба в плазме крови матери была несколько ниже экспозиции, наблюдаемой при применении у пациенток вне беременности в рекомендуемых для человека дозах. Потенциальный риск у человека неизвестен. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции (риск зачатия менее 1 %) во время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко у человека и вследствие возможного развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у новорожденных детей/младенцев, следует прекратить грудное вскармливание либо прекратить лечение церитинибом, принимая во внимание значимость его применения для матери.

Формальные доклинические исследования потенциального влияния церитиниба на фертильность не проводились. Потенциальное влияние церитиниба на фертильность мужчин и женщин неизвестно.

Капсулы 150 мг (взрослые):

Рекомендованная доза составляет 450 мг (3 капсулы по 150 мг) один раз в день. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 450 мг. Препарат следует принимать внутрь во время приема пищи один раз в день ежедневно в одно и то же время. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой; их нельзя разжевывать или раздавливать. Лечение следует продолжать пока наблюдается клинический эффект.

В случае пропуска приема дозы ее следует принять немедленно, если до очередного приема осталось более 12 часов. В случае возникновения рвоты не следует принимать дополнительную дозу, а только следующую по схеме дозу.

При развитии нежелательных реакций ежедневную дозу необходимо снижать ступенчато на 150 мг. Применение необходимо прекратить при непереносимости однократной дозы 150 мг, принятой вместе с пищей.

Особые группы пациентов. Коррекция дозы не требуется у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) и у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой и средней степени тяжести. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) рекомендовано снижение дозы приблизительно на треть, округляя до ближайшего значения, кратного 150 мг. При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A дозу следует снизить примерно на одну треть. Безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гипергликемия — Часто

Гипофосфатемия — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Часто

Нарушения со стороны сердца

Перикардит — Часто

Брадикардия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмонит — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Очень часто

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Нарушения функции пищевода — Очень часто

Панкреатит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы — Очень часто

Отклонение от нормы результатов функциональных проб печени — Часто

Повышение уровня АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы, билирубина в крови — Очень часто

Гепатотоксичность — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Часто

Нарушения функции почек — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Повышение уровня креатинина в крови — Очень часто

Повышение уровня амилазы — Часто

Повышение уровня липазы — Часто

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Имеются ограниченные данные о случаях передозировки препарата у человека.

Лечение. В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременное применение церитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон) повышает концентрацию церитиниба в плазме крови. Совместное применение с кетоконазолом приводило к 2,9- и 1,2-кратному повышению AUC и Cmax церитиниба соответственно. Следует избегать одновременного применения; при невозможности — дозу церитиниба следует снизить примерно на одну треть.

Мощные индукторы изофермента CYP3A и P-гликопротеина

Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A/P-ГП (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный) снижает плазменную концентрацию церитиниба. Совместное применение с рифампицином приводило к снижению AUC и Cmax церитиниба на 70 % и 44 % соответственно. Следует избегать одновременного применения.

Ингибиторы и индукторы P-гликопротеина

Церитиниб является субстратом P-гликопротеина. При одновременном применении с ингибиторами P-ГП возможно повышение концентрации церитиниба; следует соблюдать осторожность и тщательно отслеживать развитие НР. При применении с индукторами P-ГП также следует соблюдать осторожность.

Субстраты изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом

Церитиниб классифицирован in vivo как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и может повышать концентрацию субстратов CYP3A. Совместное применение мидазолама приводило к 5,4-кратному повышению его AUC. Следует избегать совместного применения с субстратами CYP3A с узким терапевтическим индексом (алфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, алфентанил, сиролимус). Эффективность пероральных контрацептивов может быть снижена.

Субстраты изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом

Церитиниб классифицирован как слабый ингибитор изофермента CYP2C9. Совместное применение варфарина приводило к повышению AUC S-варфарина на 54 %. Следует избегать совместного применения с субстратами CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (фенитоин, варфарин); при совместном назначении с варфарином необходимо чаще контролировать МНО.

Субстраты изоферментов CYP2A6 и CYP2E1

Церитиниб ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях и потенциально может повышать концентрацию их субстратов. Необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать возникновение НР.

Субстраты BCRP и P-гликопротеина

Церитиниб может ингибировать BCRP и P-ГП в стенке кишечника. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами BCRP (розувастатин, топотекан, сульфасалазин) и P-ГП (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин).

Препараты, удлиняющие интервал QT

Церитиниб вызывает дозозависимое удлинение интервала QTc. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с антиаритмическими препаратами класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) и класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также с другими препаратами, удлиняющими интервал QT (астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд, моксифлоксацин).

Препараты, вызывающие брадикардию

Следует избегать одновременного применения церитиниба с препаратами, способными вызывать брадикардию (бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление.

Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока

Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока (ингибиторы протонного насоса, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов, антацидные средства), могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность. Однако при приеме церитиниба один раз в сутки в равновесном состоянии клинически значимого влияния на экспозицию не отмечено.

Гепатотоксичность. В клинических исследованиях у пациентов наблюдались случаи гепатотоксичности и повышения активности АЛТ. До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (АСТ, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности «печеночных» трансаминаз следует проводить более частый контроль.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / пневмонит. Наблюдались случаи тяжелой, жизнеугрожающей или приводящей к смертельному исходу ИБЛ/пневмонита. Следует контролировать состояние пациента; при выявлении ИБЛ/пневмонита любой степени тяжести следует исключить другие причины и прекратить применение препарата.

Удлинение интервала QT. Наблюдались случаи удлинения интервала QTc, которое может приводить к желудочковой тахиаритмии или внезапной смерти. Следует избегать применения у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; рекомендуется периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (калия). При QTc > 500 мсек или его увеличении более чем на 60 мсек применение прекращают.

Брадикардия. Наблюдались случаи брадикардии. Следует избегать одновременного применения с препаратами, способными вызывать брадикардию, регулярно контролировать ЧСС и АД.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Диарея, тошнота и рвота регистрировались часто. Необходимо контролировать состояние пациента и применять стандартные лечебные мероприятия (противодиарейные, противорвотные средства, инфузионную терапию).

Гипергликемия. Отмечались случаи гипергликемии; риск выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды. Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала и периодически в процессе лечения.

Повышение активности липазы и/или амилазы. Следует контролировать активность липазы и амилазы до и во время терапии в соответствии с клиническими показаниями.

Препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых НР (повышенная утомляемость, нарушения зрения), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами.