Цепэгинтерферон альфа-2b (Cepeginterferon alfa-2b)

• 12.3.1 Противовирусные средства (за исключением ВИЧ)
• 6.3.2 Интерфероны

Цепэгинтерферон альфа-2b образуется путём присоединения к молекуле интерферона альфа-2b полимерной структуры — полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 20 кДа. Биологические эффекты препарата обусловлены интерфероном альфа-2b. Интерферон альфа-2b производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) и вырабатывается штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введён ген человеческого интерферона альфа-2b. Интерфероны оказывают противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие. Противовирусный эффект интерферона альфа-2b обусловлен связыванием его со специфическими клеточными рецепторами, что, в свою очередь, запускает сложный механизм последовательных внутриклеточных реакций, включающих индукцию определённых ферментов (протеинкиназа R, 2'-5'-олигоаденилат-синтетаза и белки Mx). В результате происходит подавление транскрипции вирусного генома и ингибирование синтеза вирусных белков. Иммуномодулирующее действие проявляется, в первую очередь, усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы. Интерферон повышает цитотоксичность Т-лимфоцитов и естественных киллеров, фагоцитарную активность макрофагов, способствует дифференцировке Т-хелперов, защищает Т-клетки от апоптоза. Иммуномодулирующее действие интерферона обусловлено также влиянием на продукцию ряда цитокинов (интерлейкинов, интерферона гамма). Все эти эффекты интерферона могут опосредовать его терапевтическую активность. Препараты пегилированного интерферона альфа вызывают возрастание концентрации эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2'5'-олигоаденилатсинтетаза. При изучении фармакодинамики цепэгинтерферона альфа-2b при однократном введении добровольцам отмечалось дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина, максимальный прирост которой достигался через 48 часов. При введении цепэгинтерферона альфа-2b 1 раз в неделю в дозе 1,5 мкг/кг сывороточная концентрация неоптерина у пациентов с хроническим гепатитом С поддерживалась на постоянно высоком уровне. Так же как немодифицированный интерферон альфа-2b, цепэгинтерферон альфа-2b обладал противовирусной активностью в экспериментах in vitro.

Всасывание. В доклинических экспериментах было показано, что пегилирование молекулы интерферона альфа-2b приводит к значительному замедлению всасывания из места введения. При изучении фармакокинетики цепэгинтерферона альфа-2b при однократном введении добровольцам в терапевтической дозе 1,5 мкг/кг совместно с рибавирином максимальная сывороточная концентрация (Cmax) достигалась в среднем через 31 (18–48) ч после введения и составляла 1401 ± 233 (1250–1803) пкг/мл. Площадь под кривой «концентрация — время» от 0 до 168 ч (AUC(0–168)) составляла в среднем 144 212 ± 49 839 (106 845–226 062) пкг/мл/ч.

Распределение. Пегилирование молекулы интерферона альфа-2b приводит к увеличению объёма распределения. При введении препарата подкожно 1 раз в неделю в рамках комбинированной терапии хронического гепатита С наблюдалось дозозависимое постепенное увеличение концентрации препарата до 8-й недели, после чего дальнейшей кумуляции до 12 недель терапии не наблюдалось.

Биотрансформация. Пегилирование молекулы интерферона альфа-2b приводит к уменьшению клиренса. Клиренс препарата (Cl) в среднем составлял 9,9 ± 3,2 (5,2–13) мл/(час·кг).

Элиминация. Уменьшение клиренса приводит более чем к 10-кратному увеличению длительности терминального периода полувыведения (T1/2) по сравнению с немодифицированным интерфероном альфа-2b (32 ч против 2,2 ч). Выведение цепэгинтерферона альфа-2b происходило в течение >153 ч (6,5 дней). Период полувыведения (T1/2) составлял 57,8 ± 8,4 (48–66,5) ч; значение константы элиминации (Kel) в среднем составляло 0,0124 ± 0,002 ч⁻¹.

Особые группы. У пациентов с компенсированным циррозом печени фармакокинетические характеристики такие же, как у пациентов без цирроза. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени, а также у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/хронический гепатит С с циррозом печени с наличием печёночной недостаточности фармакокинетика препарата не изучалась (применение противопоказано). Пациентам, у которых клиренс креатинина (КК) составляет менее 50 мл/мин, комбинированная терапия препаратом и рибавирином противопоказана; пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени необходимо проводить тщательное наблюдение. Фармакокинетика у пациентов старше 70 лет не изучалась.

• Лечение первичного хронического активного гепатита C в составе комбинированной терапии с рибавирином у взрослых пациентов с положительной РНК HCV (рибонуклеиновая кислота вируса гепатита C), в том числе и с клинически стабильной ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/хронический гепатит C, при отсутствии признаков декомпенсации заболевания печени (Раствор для подкожного введения)

• Повышенная чувствительность к интерферону, полиэтиленгликолю.
• Повышенная чувствительность к рибавирину.
• Декомпенсированный цирроз печени (класс B и C по классификации Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен).
• Цирроз печени с наличием печёночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/хронический гепатит C (индекс Чайлд-Пью >6).
• Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе.
• Нарушения функции щитовидной железы, которые не удаётся поддерживать на нормальном уровне путём медикаментозной терапии.
• Эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы.
• Тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы, нестабильные или неконтролируемые в течение, как минимум, 6 месяцев, предшествующих лечению.
• Тяжёлые заболевания (в том числе почечная недостаточность, КК <50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа).
• Злокачественные новообразования.
• Гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Проведение терапии у мужчин, партнёрши которых беременны.
• Детский возраст до 18 лет.
• Выраженное угнетение костномозгового кроветворения (нейтрофилы <0,5×10⁹/л, тромбоциты <25×10⁹/л, гемоглобин <85 г/л).
• Тяжёлые истощающие состояния.
• Одновременный приём с телбивудином.

• Тяжёлые заболевания лёгких (например, хронические обструктивные заболевания лёгких).
• Тяжёлые психические заболевания, в частности, депрессии, суицидальные мысли или попытки (в том числе в анамнезе).
• Сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидотической комы.
• Нарушения, связанные со свёртывающей системой крови (например, при тромбофлебите, перенесённой эмболии лёгочной артерии).
• Угнетение костномозгового кроветворения (нейтрофилы <1,5×10⁹/л, тромбоциты <90×10⁹/л, гемоглобин <100 г/л).
• В комбинации с миелотоксичными препаратами.
• У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/хронический гепатит C — число CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или менее 100 клеток/мкл при уровне РНК ВИЧ более 5000 копий/мл.

Беременность. Применение препарата при беременности противопоказано. Тератогенные эффекты препарата не изучались. При лечении женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции. Комбинация с рибавирином противопоказана для назначения во время беременности: в исследованиях на животных рибавирин оказывал выраженные тератогенные эффекты и вызывал смерть плода. Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведённого непосредственно перед началом терапии.

Лактация. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Нет данных о проникновении препарата в грудное молоко, поэтому во избежание нежелательного воздействия на ребёнка следует отменить либо грудное вскармливание, либо терапию, с учётом потенциальных преимуществ для матери.

Тератогенные эффекты препарата не изучались. Применение интерферона альфа-2a в высоких дозах приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у животных; у потомства, рождённого в срок, тератогенных эффектов не отмечалось. Женщины, способные к деторождению, должны использовать надёжный способ контрацепции во время терапии и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Пациенты мужского пола или их партнёрши должны использовать надёжный способ контрацепции во время терапии и в течение 7 месяцев после её завершения.

Раствор для подкожного введения (взрослые): Препарат вводится подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра. Рекомендуется чередовать места для инъекции. Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения пациентов с гепатитом C, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

При комбинированной терапии с рибавирином препарат применяется у пациентов с хроническим гепатитом C, в том числе с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ, в виде подкожной инъекции в дозе 1,5 мкг на кг массы тела 1 раз в неделю. Количество раствора подбирается по массе тела: 40 кг — 60 мкг (0,3 мл); 41–46 кг — 70 мкг (0,35 мл); 47–53 кг — 80 мкг (0,4 мл); 54–60 кг — 90 мкг (0,45 мл); 61–66 кг — 100 мкг (0,5 мл); 67–73 кг — 110 мкг (0,55 мл); 74–80 кг — 120 мкг (0,6 мл); 81–86 кг — 130 мкг (0,65 мл); 87–93 кг — 140 мкг (0,7 мл); 94–100 кг — 150 мкг (0,75 мл); 101–106 кг — 160 мкг (0,8 мл); 107–113 кг — 170 мкг (0,85 мл); 114–120 кг — 180 мкг (0,9 мл); 121–126 кг — 190 мкг (0,95 мл); 127–133 кг — 200 мкг (1 мл).

Каждый шприц предназначен только для однократного применения. Не следует смешивать раствор с каким-либо другим препаратом или вводить его параллельно. Препарат нельзя вводить внутривенно.

Продолжительность лечения. Зависит от генотипа вируса. Генотип HCV 1: при достижении раннего вирусологического ответа терапию продолжают ещё в течение 9 месяцев (общая продолжительность 48 недель); вопрос о прекращении терапии рассматривают, если через 12 недель не достигается ранний вирусологический ответ или через 24 недели РНК HCV поддаётся обнаружению. Генотип HCV 2 и 3: при достижении раннего вирусологического ответа к 12-й неделе лечение проводят ещё 12 недель (общая продолжительность 24 недели). Генотип HCV 4: применяют ту же тактику, что и при генотипе 1. У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/хронический гепатит C рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель независимо от генотипа.

Коррекция режима дозирования. При нежелательных явлениях или отклонениях лабораторных показателей средней степени тяжести снижают дозу препарата или рибавирина либо приостанавливают лечение. При гематологических нарушениях (лейкоциты <1,5×10⁹/л, нейтрофилы <0,75×10⁹/л, тромбоциты <50×10⁹/л) дозу снижают на 1/3 терапевтической дозы. При снижении гемоглобина <100 г/л дозу рибавирина снижают до 600 мг/сут; при гемоглобине <85 г/л препарат и рибавирин отменяют. При повышении активности АЛТ или АСТ более чем в 2 раза от исходного значения или более чем в 10 раз от верхней границы нормы введение препарата и приём рибавирина отменяют.

Особые группы. Пожилым пациентам коррекции дозы не требуется. У детей и подростков до 18 лет препарат противопоказан. При компенсированном циррозе печени коррекции доз не требуется; при декомпенсированном — применение противопоказано. При КК менее 50 мл/мин комбинированная терапия противопоказана.

Рибавирин принимают внутрь, во время еды, ежедневно; суточная доза рассчитывается по массе тела: <65 кг — 800 мг; 65–85 кг — 1000 мг; 86–105 кг — 1200 мг; >105 кг — 1400 мг.

Инфекции и инвазии

Острые респираторные вирусные инфекции, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, повышение СОЭ, лимфоцитоз, моноцитоз — Очень часто

Лимфопения, лимфаденопатия, эозинофилия, моноцитопения — Часто

Пойкилоцитоз — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Поллиноз — Часто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Часто

Тиреотоксикоз, тиреоидит — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипогликемия, гипергликемия, снижение массы тела — Очень часто

Снижение аппетита, гипохолестеринемия — Часто

Психические нарушения

Раздражительность, эмоциональная лабильность, депрессия — Очень часто

Нарушения сна, расстройства памяти и внимания, тревожность, беспокойство — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение — Очень часто

Парестезии — Часто

Мышечная слабость, нарушение координации движений, спутанность речи — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Блефарит, конъюнктивит — Часто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Шум в ушах — Часто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, боли в области сердца — Часто

Аритмия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, носовое кровотечение — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сухой кашель — Очень часто

Ринит, заложенность носа, першение, боль в горле, одышка, пневмония — Часто

Бронхообструктивный синдром, тонзиллит — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, тошнота — Очень часто

Боли в животе, сухость во рту, рвота, изжога, изменение вкуса, стоматит, гингивит, ангулярный стоматит — Часто

Эрозивный гастрит, панкреатит, хейлит, глоссит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Очень часто

Холецистит — Нечасто

Повышение активности АЛТ, АСТ — Частота не установлена

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, сухость и шелушение кожи, кожный зуд, сыпь — Очень часто

Повышенная потливость, фурункулёз — Часто

Эритема, розацеа — Нечасто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Боли в суставах, мышечные боли — Очень часто

Оссалгии — Часто

Периостит — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение показателей мочи — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Дисменорея — Часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Воспаление и зуд в месте введения, лихорадка, гриппоподобный синдром, астения, повышенная утомляемость — Очень часто

Боль, инфильтрат, жажда, обморок — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) — Очень часто

Снижение концентрации ТТГ — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. В клинических исследованиях при использовании дозы 2 мкг/кг, по сравнению с рекомендованной (1,5 мкг/кг), чаще требовалось корректировать вводимые дозы вследствие дозозависимых нежелательных явлений.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендовано симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Взаимодействие с лекарственными препаратами изучали только у взрослых пациентов.

Телбивудин

Клиническое исследование комбинированного применения телбивудина (600 мг ежедневно) с пэгинтерфероном альфа-2a показало, что данная комбинация связана с повышенным риском развития периферической нейропатии. Безопасность и эффективность телбивудина в комбинации с интерферонами не подтверждены. Совместное применение пэгинтерферона альфа-2b и телбивудина противопоказано.

Метадон

У пациентов с хроническим гепатитом C, получающих постоянную поддерживающую терапию метадоном, терапия пегилированным интерфероном альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг в неделю в течение 4 недель увеличивала AUC R-метадона приблизительно на 15%. У данных пациентов следует наблюдать за признаками и симптомами увеличения седативного эффекта и угнетения дыхания. У пациентов, получающих высокую дозу метадона, следует тщательно оценить риск удлинения интервала QT.

Субстраты изоферментов цитохрома P450

Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между пэгинтерфероном альфа-2b и толбутамидом, мидазоламом и дапсоном; коррекция дозы не требуется при совместном применении с препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP2C9 или CYP3A4 и N-ацетилтрансферазы. Маловероятно, что уменьшение активности цитохрома P450 клинически значимо при совместном применении с препаратами, метаболизирующимися изоферментами CYP1A2 и CYP2D6, за исключением препаратов с узким терапевтическим окном.

Теофиллин

Совместное применение теофиллина с препаратами пегилированного интерферона альфа-2b может увеличивать концентрацию теофиллина в крови вследствие ингибирования изофермента CYP1A2. Рекомендуется тщательный контроль при совместном применении.

Тиоридазин

Совместное применение тиоридазина может увеличивать концентрацию тиоридазина в крови вследствие ингибирования изофермента CYP2D6. Рекомендуется тщательный контроль при совместном применении.

Антипирин, варфарин

Сообщалось о повышении концентрации этих препаратов в крови при совместном применении с препаратами интерферона вследствие снижения их печёночного метаболизма. Должны быть приняты меры предосторожности при совместном применении.

Зидовудин

При совместном применении с препаратами интерферона супрессивное действие на функцию костного мозга может быть усилено, в результате чего может произойти снижение числа клеток крови (например, лейкоцитов). Совместное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии.

Иммуносупрессивная терапия

При совместном применении с препаратами интерферона эффект иммуносупрессивной терапии может быть ослаблен у пациентов, перенёсших трансплантацию (почки, костного мозга и т. д.); могут быть индуцированы реакции отторжения трансплантата.

Нуклеозидные аналоги

Применение нуклеозидных аналогов по отдельности или в комбинации приводило к развитию лактатацидоза. Рибавирин может способствовать повышению риска развития лактатацидоза под действием аналогов пуриновых нуклеозидов (например, диданозина или абакавира). Совместное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется.

Эффективность и безопасность у особых групп. Эффективность и безопасность препарата в монотерапии или комбинации с рибавирином у лиц моложе 18 лет, а также у пациентов после трансплантации печени или других органов не установлены. Препарат следует применять с осторожностью при хроническом обструктивном заболевании лёгких, сахарном диабете с тенденцией к развитию кетоацидоза, нарушении свёртываемости крови или выраженной миелосупрессии.

Психическая сфера и ЦНС. Серьёзные нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида, наблюдались у некоторых пациентов на фоне терапии препаратами интерферона альфа, а также после прекращения терапии (в основном в течение 6 месяцев). Следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков психических расстройств. При сохранении или ухудшении психических расстройств или появлении суицидальных мыслей рекомендуется прекратить терапию и обеспечить консультацию психиатра.

Сердечно-сосудистая система. Пациенты с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями (в т. ч. в анамнезе) должны находиться под постоянным наблюдением; перед началом и во время лечения рекомендуется проводить ЭКГ.

Повышенная чувствительность. В редких случаях терапия осложнялась реакциями гиперчувствительности немедленного типа. При развитии анафилактических реакций, крапивницы, ангионевротического отёка, бронхоспазма препарат отменяют и незамедлительно назначают соответствующую терапию.

Функция почек и печени. Рекомендуется проводить исследование функции почек у всех пациентов до начала терапии. При КК менее 50 мл/мин комбинированная терапия с рибавирином противопоказана. При развитии печёночной недостаточности лечение отменяют.

Лихорадка и гидратация. Лихорадка может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома; необходимо исключить другие причины стойкой лихорадки. Рекомендуется обеспечивать адекватную гидратацию пациентов, поскольку наблюдалась артериальная гипотензия, связанная с уменьшением объёма жидкости в организме.

Заболевания лёгких. В редких случаях развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов следует проводить рентгенографию грудной клетки.

Аутоиммунные нарушения. При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител; сообщались случаи развития синдрома Фогта-Коянаги-Харады. При появлении симптомов, схожих с проявлениями аутоиммунных заболеваний, следует провести тщательное обследование.

Псориаз и саркоидоз. В связи с сообщениями об обострении течения псориаза или саркоидоза применение у пациентов с данными заболеваниями рекомендовано только когда предполагаемая польза оправдывает риск.

Орган зрения. Нарушения со стороны органа зрения (включая кровоизлияние в сетчатку, экссудаты, обструкцию вен или артерий сетчатки) сообщались в редких случаях. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование до начала терапии.

Зубы и периодонт. У пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей. Рекомендуется соблюдать гигиену полости рта.

Щитовидная железа. До начала лечения следует определить сывороточную концентрацию ТТГ; при выявлении нарушений функции щитовидной железы назначить стандартную терапию.

Лабораторные исследования. До начала лечения необходимо провести стандартные клинические и биохимические анализы крови; во время терапии — клинический анализ крови каждые 2 недели и биохимический каждые 4 недели. Терапия может сопровождаться развитием язвенного, геморрагического и/или ишемического колита, панкреатита, серьёзных инфекционных осложнений.

При проведении лечения возможно появление слабости, головокружения, сонливости, спутанности сознания. При возникновении данных явлений следует отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.