Цефтибутен (Ceftibuten)

Механизм действия. Цефтибутен, как и большинство других бета-лактамных антибиотиков, оказывает бактерицидный эффект, подавляя синтез клеточной стенки бактерий. Препарат действует на многие микроорганизмы, продуцирующие бета-лактамазы и устойчивые к пенициллинам и другим цефалоспоринам [1,2].

Цефтибутен — полусинтетический антибиотик-цефалоспорин для приема внутрь. Микробиология. Цефтибутен высоко устойчив к плазмидным пенициллиназам и цефалоспориназам. Однако он разрушается под действием некоторых хромосомных цефалоспориназ, которые продуцируются такими микроорганизмами, как Citrobacter spp., Enterobacter spp., Bacteroides spp., Morganella spp. и Serratia spp. Как и другие бета-лактамы, цефтибутен не следует применять при инфекциях, вызванных штаммами бактерий, устойчивость которых к бета-лактамам обусловлена общими механизмами, такими как изменения проницаемости мембраны или модификация пенициллин-связывающих белков (ПСБ) (например, пенициллинорезистентный Streptococcus pneumoniae). Цефтибутен взаимодействует в основном с ПСБ-3 Escherichia coli, что приводит к образованию филаментозных форм при концентрации, составляющей 1/4–1/2 минимальной подавляющей концентрации (МПК), и лизису при концентрации, в два раза превышающей МПК. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) цефтибутена для штаммов Escherichia coli, чувствительных и устойчивых к ампициллину, примерно равна МПК [1,2]. Спектр противомикробной активности. Цефтибутен активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов:

• грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (за исключением пенициллиноустойчивых штаммов);
• грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis (Branhamella), включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу, Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Morganella morganii [1,2].

Обладает слабой активностью в отношении анаэробов, включая большинство видов Bacteroides spp., Campylobacter spp., Yersinia spp. [1,2]. Резистентность. Цефтибутен неактивен в отношении Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter spp., Listeria spp., Flavobacterium spp., Pseudomonas spp., Hafnia spp. Разрушается цефалоспориназами хромосомального происхождения Citrobacter spp., Enterobacter spp., Bacteroides spp. [1,2]. Чувствительность микроорганизмов к цефтибутену определяют методом разведения в жидкой питательной среде и диско-диффузионным методом по стандартам EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) [1,2]. Влияние на гемостаз. Цефалоспорины, включая цефтибутен, в редких случаях могут снижать протромбиновую активность, что приводит к увеличению протромбинового времени [1,2].

Всасывание. При приеме внутрь цефтибутен практически полностью всасывается (90 %) и выводится в основном в неизмененном виде почками. После однократного приема внутрь капсул по 400 мг время достижения максимальной концентрации в плазме равно 2–3 ч. Максимальная концентрация в плазме составляет 15–17 мкг/мл. Биодоступность цефтибутена зависит от дозы в терапевтическом диапазоне доз (≤400 мг) и варьирует от 75 % до 94 %. Равновесные концентрации цефтибутена (при применении каждые 12 ч) в плазме достигаются после приема пятой дозы [1,2].

Одновременный прием пищи не влияет на эффективность препарата в капсулах [1]. Одновременный прием пищи влияет на биодоступность препарата в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь — подробности см. в разд. 22 [2].

Распределение. Степень связывания цефтибутена с белками плазмы невысокая (62–64 %). Основное производное цефтибутена, циркулирующее в плазме (цефтибутен-транс), по-видимому, образуется путем прямого превращения цефтибутена (цис-формы); не обладает микробиологической активностью in vitro и in vivo. Концентрация цефтибутена-транс в плазме или моче обычно составляет около 10 % или менее от концентрации цефтибутена [1,2].

Цефтибутен легко проникает в жидкости и ткани организма. В жидкости кожного пузыря, экспериментально индуцированного у здоровых добровольцев, получающих цефтибутен в суточной дозе 400 мг, концентрация цефтибутена была сопоставимой с таковой в плазме или превышала ее. Цефтибутен определяется в жидкости среднего уха у детей с острым средним отитом, где его концентрация примерно равна или превышает его концентрацию в плазме. Концентрация цефтибутена в ткани легких составляет примерно 40 % от концентрации в плазме. В назальном, трахеальном, бронхиальном секрете, бронхо-альвеолярной лаважной жидкости и ее клеточной взвеси концентрации цефтибутена составляют примерно 46, 20, 24, 6 и 81 % от концентрации в плазме соответственно. Данных о концентрации цефтибутена в цереброспинальной жидкости нет [1,2].

Биотрансформация. Данные о самостоятельных путях биотрансформации в источниках не приведены; основное циркулирующее производное — цефтибутен-транс, образующийся, по-видимому, путем прямого превращения цис-формы цефтибутена [1,2].

Элиминация. Период полувыведения цефтибутена из плазмы составляет от 2 до 4 ч (в среднем 2,5 ч) и не зависит от дозы или схемы применения. Цефтибутен обнаруживается в моче в течение 24 ч после приема 400 мг; максимальная концентрация в моче составляет 264 мкг/мл и достигается в течение первых 4 ч; через 20–24 ч после однократного приема цефтибутена его концентрация в моче составляет 10,5 мкг/мл [1,2].

Особые группы.

Лица пожилого возраста. Равновесные концентрации цефтибутена (при применении каждые 12 ч) достигаются после приема пятой дозы. Средняя AUC в этой группе несколько выше, чем у более молодых пациентов. При повторном применении цефтибутена у пожилых людей кумуляция была незначительной [1,2].

• Инфекции верхних дыхательных путей, в том числе фарингит, тонзиллит и острый синусит у взрослых [1,2]
• Острый средний отит у детей [1,2]
• Инфекции нижних дыхательных путей у взрослых, включая обострение хронического бронхита [1,2]
• Внебольничная пневмония у взрослых в тех случаях, когда возможна пероральная терапия (Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь [2])
• Инфекции мочевыводящих путей: острый и хронический пиелит, цистопиелит, цистит, уретрит [1,2]

• Повышенная чувствительность к цефтибутену или цефалоспоринам
• Детский возраст до 12 лет и масса тела до 45 кг — для капсул, в связи с невозможностью правильного дозирования у детей младшего возраста [1]
• Детский возраст до 6 месяцев, в том числе новорожденные, — для порошка для приготовления суспензии для приема внутрь, в связи с тем, что безопасность и эффективность у детей этого возраста не установлены [2]

• Известная или предполагаемая аллергия на пенициллины
• Осложненные желудочно-кишечные заболевания, особенно хронический колит, в анамнезе
• Средняя степень и тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), пациенты, находящиеся на гемодиализе
• Аллергические реакции, в том числе в анамнезе (кроме указанных в разделе «Противопоказания»)

Беременность. Надлежащим образом контролируемых исследований применения препарата у беременных не проводилось. Исследования на животных не выявили повреждающего действия на течение беременности или родов, на эмбриональное или постнатальное развитие. Однако при назначении препарата беременным следует сопоставлять пользу для матери и риск для плода [1,2].

Лактация. Цефтибутен не определяется в грудном молоке у кормящих женщин, однако применять препарат у женщин в период кормления грудью следует с осторожностью. В период грудного вскармливания препарат применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка [1,2].

Специальные исследования влияния цефтибутена на фертильность в источниках не приведены.

Капсулы 400 мг. Для приема внутрь, можно принимать независимо от еды. Длительность лечения обычно составляет от 5 до 10 дней; при инфекциях, вызванных Streptococcus pyogenes, — не менее 10 дней [1].

Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. При остром бактериальном синусите, обострении хронического бронхита и инфекциях мочевыводящих путей (острый и хронический пиелит, цистопиелит, цистит, уретрит) препарат можно применять по 400 мг один раз в сутки [1].

Взрослые пациенты с нарушенной функцией почек. При почечной недостаточности легкой степени изменение дозы не требуется. При клиренсе креатинина 30–49 мл/мин — 400 мг каждые 48 ч (1 раз в 2 дня); при клиренсе креатинина 5–29 мл/мин — 400 мг каждые 96 ч (1 раз в 4 дня). Пациентам на гемодиализе (два или три раза в неделю) — 400 мг в конце каждого сеанса гемодиализа [1].

Дети. Капсулы можно применять детям с 12 лет и массой тела 45 кг и более в дозе, рекомендуемой для взрослых. При фарингите (с тонзиллитом или без него), остром среднем отите и инфекциях мочевыводящих путей препарат можно применять один раз в сутки [1].

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 36 мг/мл. Суспензию рекомендуется принимать примерно за 2 ч до или через 1 ч после еды. Перед применением флакон с готовой суспензией следует интенсивно встряхнуть. Длительность лечения обычно составляет от 5 до 10 дней; при инфекциях, вызванных Streptococcus pyogenes, — не менее 10 дней [2].

Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут (11,1 мл суспензии в сутки). При остром бактериальном синусите, обострении хронического бронхита и инфекциях мочевыводящих путей — по 400 мг один раз в сутки. При внебольничной пневмонии (когда возможна пероральная терапия) — 200 мг (5,6 мл суспензии) каждые 12 ч [2].

Взрослые пациенты с нарушенной функцией почек. При почечной недостаточности легкой степени изменение дозы не требуется. При клиренсе креатинина 30–49 мл/мин суточную дозу снижают до 200 мг; при клиренсе креатинина 5–29 мл/мин — до 100 мг (2,8 мл суспензии) в сутки. Альтернативно, при изменении кратности применения: 400 мг каждые 48 ч (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или каждые 96 ч (клиренс креатинина 5–29 мл/мин). Пациентам на гемодиализе (два или три раза в неделю) — 400 мг в конце каждого сеанса гемодиализа [2].

Дети. Рекомендуемая доза суспензии составляет 9 мг/кг/сут (0,25 мл/кг/сут), максимально 400 мг/сут. Детям с 12 лет и массой тела 45 кг и более — в дозе, рекомендуемой для взрослых. При фарингите (с тонзиллитом или без него), остром среднем отите и инфекциях мочевыводящих путей препарат можно применять один раз в сутки. Безопасность и эффективность у детей в возрасте менее 6 месяцев, в том числе у новорожденных, не установлены [2].

Инфекции и инвазии

Кандидоз (полости рта), вагинит — Нечасто [1,2]

Колит, вызванный Clostridium difficile — Редко [1,2]

Суперинфекция — Частота не установлена [1,2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия, положительная реакция Кумбса, снижение уровня гемоглобина, удлинение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО) — Нечасто [1,2]

Лейкопения, тромбоцитемия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, нарушение свертываемости крови, панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз — Редко [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Сывороточная болезнь, аллергии, включая анафилактические реакции, бронхоспазм, кожная сыпь, крапивница, реакция повышенной светочувствительности, зуд, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз — Частота не установлена [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Нечасто [1,2]

Психические нарушения

У детей: ажитация, бессонница — Очень редко [1,2]

Психотические расстройства — Частота не установлена [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2]

Изменение вкуса — Нечасто [1,2]

Судороги — Редко [1,2]

Парестезии, сонливость; у детей: гиперкинезия — Очень редко [1,2]

Афазия — Частота не установлена [1,2]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Заложенность носа, одышка — Нечасто [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, диарея — Часто [1,2]

Гастрит, рвота, боль в животе, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, недержание кала — Нечасто [1,2]

Мелена — Частота не установлена [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови — Нечасто [1,2]

Повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови — Редко [1,2]

Гепатобилиарное нарушение, желтуха — Частота не установлена [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

У детей: пеленочный дерматит — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия; у детей: гематурия; нарушение функции почек, токсическая нефропатия, глюкозурия, кетонурия — Нечасто [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость; у детей: раздражительность, лихорадка — Очень редко [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не установлена (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Симптомы. При случайной передозировке признаки токсичности отмечены не были. У здоровых взрослых добровольцев, получавших препарат однократно в дозе до 2 г, серьезных нежелательных реакций не было, а все клинические и лабораторные показатели оставались в пределах нормы [1,2].

Лечение. Антидота цефтибутена не существует, поэтому при передозировке можно провести промывание желудка. Значительную часть дозы можно удалить из крови с помощью гемодиализа. Эффективность перитонеального диализа не установлена [1,2].

Антациды, ранитидин, теофиллин

В специальных исследованиях изучалось взаимодействие цефтибутена со следующими препаратами: антациды, содержащие алюминия и магния гидроокиси в высоких дозах, ранитидин и теофиллин (однократное внутривенное введение). Признаков значимого взаимодействия не выявлено. Влияние цефтибутена на концентрацию в плазме или фармакокинетику теофиллина при приеме внутрь неизвестно. Сведений о взаимодействии с другими средствами до настоящего времени не получено [1,2].

Пероральные антикоагулянты

Цефалоспорины, включая цефтибутен, в редких случаях могут снижать протромбиновую активность, что приводит к увеличению протромбинового времени, особенно у пациентов, ранее стабилизированных на терапии пероральными антикоагулянтами. У пациентов, относящихся к группе риска, следует мониторировать протромбиновое время и МНО. При необходимости рекомендуется введение витамина К [1,2].

Резистентность. Длительное лечение антибиотиками широкого спектра действия может привести к развитию резистентности микроорганизмов к лекарственному препарату [1,2].

Судороги и анафилактические реакции. При развитии судорог или анафилактической реакции необходимо отменить препарат и начать соответствующее лечение [1,2].

Реакции гиперчувствительности. Рекомендуется проявлять крайнюю осторожность при применении препарата пациентами с аллергическими реакциями любого рода (например, сенной лихорадки и бронхиальной астмы), т. к. эти пациенты подвергаются повышенному риску тяжелых реакций гиперчувствительности. Примерно менее чем у 10 % пациентов с аллергией на пенициллин наблюдается перекрестная реакция на цефалоспорины. У пациентов, получавших одновременно пенициллины и цефалоспорины, зарегистрированы реакции гиперчувствительности (анафилаксия); известны случаи перекрестной гиперреактивности с развитием анафилаксии. В случае возникновения серьезных анафилактических реакций показана неотложная терапия (например, эпинефрин, глюкокортикостероиды, внутривенное введение жидкости, обеспечение проходимости дыхательных путей, введение кислорода, антигистаминные средства, динамическое наблюдение) [1,2].

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile. При лечении антибиотиками широкого спектра действия нарушение микрофлоры кишечника может привести к появлению диареи, включая псевдомембранозный колит, связанный с выработкой токсина Clostridium difficile. В легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина, бацитрацина или метронидазола. Нельзя применять лекарственные средства, нарушающие перистальтику кишечника. Выраженность диареи, сопровождающейся или не сопровождающейся дегидратацией, может варьировать от умеренной до тяжелой или угрожающей жизни. Диарея может появиться во время или после лечения антибиотиком. Этот диагноз необходимо обсуждать во всех случаях, когда стойкая диарея появляется на фоне приема любого антибиотика широкого спектра действия [1,2].

Данных, свидетельствующих о том, что прием препарата влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, не выявлено. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения, судорог, при появлении которых следует отказаться от выполнения указанных видов деятельности [1,2].