Цефилаванцин (Cefilavancine)

Механизм действия. Цефилаванцин – селективный ингибитор биосинтеза клеточной стенки бактерий. Цефилаванцин представляет собой гетеродимер гликопептида и цефалоспорина, в котором ванкомицин присоединён к цефалоспориновому ядру через химически устойчивый линкер. Цефилаванцин – это бактерицидный мультивалентный антибиотик. Каждая из его субъединиц имеет свою мишень в синтезе бактериальной клеточной мембраны, а именно D-Ala-D-Ala-содержащие предшественники пептидогликанов и центры активности транспептидаз в пенициллинсвязывающих белках, что приводит к мощному действию против грамположительных бактерий, включая полирезистентные штаммы. Антибактериальную активность цефилаванцина невозможно воспроизвести, используя отдельные его компоненты ни по одиночке, ни в комбинации; ковалентная связь цефалоспоринового и гликопептидного компонентов необходима для высокоэффективного действия цефилаванцина, вводимого внутривенно в суточной дозе 1 мг/кг.

Фармакодинамические эффекты. Цефилаванцин обладает широким спектром активности in vitro против грамположительных патогенов. Активность цефилаванцина in vitro обусловлена уникальным мультивалентным механизмом действия, который способствует повышению активности и низкому потенциалу отбора устойчивых мутантов грамположительных бактерий. Антибактериальная активность цефилаванцина в значительной степени не зависит от сосуществующих механизмов резистентности, включая устойчивость к метициллину/оксациллину у стафилококков, устойчивость к пенициллину у пневмококков, устойчивость к фторхинолонам у стрептококков и устойчивость к квинупристину/дальфопристину у нескольких протестированных видов. Цефилаванцин проявляет бактерицидную активность при низких МПК против стафилококков in vitro. Цефилаванцин также обладает длительным постантибиотическим действием в диапазоне от 2,2 до 2,7 часов против S. aureus. МПК (мкг/мл) в отношении отдельных микроорганизмов: В рамках клинических исследований обнаружена эрадикация следующих микроорганизмов: Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Finegoldia magna, Peptococcus spp., Staphylococcus aureus (включая MRSA), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus mitis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus sanguinis, Streptococcus viridans. Резистентность. Предварительные исследования in vitro показывают, что существует низкий потенциал для развития устойчивости к цефилаванцину. Активность цефилаванцина in vitro оценивали в отношении изолятов c высоким уровнем резистентности к β-лактамным и гликопептидным антибиотикам. Устойчивость к β-лактамным антибиотикам опосредуется выработкой β-лактамазы и/или экспрессией изменённых пенициллинсвязывающих белков (PBPs), обладающих низким сродством к β-лактамам. Антибактериальная активность цефилаванцина не противодействовала экспрессии β-лактамазы, что согласуется с присущей компоненту цефалоспорина стабильностью к этим ферментам. Эффективность цефилаванцина in vitro также сохранялась в отношении штаммов, экспрессирующих низкоаффинные PBPs, включая MRSA, энтерококки, устойчивые к ампициллину или амоксициллину/клавуланату, и устойчивые к пенициллину стрептококки. В одноступенчатых и многоступенчатых исследованиях селекции устойчивых мутантов in vitro (изоляты S. aureus, включая MSSA, MRSA, hVISA и VISA) попытки отобрать и выделить изоляты, устойчивые к цефилаванцину, были безуспешными. Клиническая эффективность и безопасность. Терапия цефилаванцином в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки была не менее эффективной по сравнению с терапией ванкомицином в дозе 1 г два раза в сутки. Ранний клинический ответ в День 4 был зарегистрирован у 75,2% пациентов, получавших лечение цефилаванцином, и у 63,9% пациентов, получавших лечение ванкомицином. Клинический ответ при завершении лечения был зарегистрирован у 99,1% пациентов, применявших цефилаванцин. Доля пациентов, отнесённых к категории «излечен», составила 100% в группе цефилаванцина и 99,2% в группе ванкомицина.

Всасывание. У здоровых добровольцев, получавших цефилаванцин, и у пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей многократное применение в дозах до 2 мг/кг/день переносилось хорошо. Фармакокинетика препарата в плазме крови в изученном диапазоне доз была линейной и предсказуемой, период полувыведения составлял 8,5–13 часов. Экспозиция цефилаванцина в плазме возрастает с увеличением дозы линейно.

Распределение. Цефилаванцин умеренно связывается с белками плазмы крови (44–57%). Фармакокинетика цефилаванцина при многократном внутривенном введении здоровым добровольцам не зависела от дозы. Данные свидетельствовали об отсутствии накопления препарата в организме: отношение средних AUC0-24 в День 14 к AUC0-24 в День 1 составляло от 1,10 до 1,17. При сравнении фармакокинетических профилей, полученных в День 1, с профилями, полученными в День 14, не обнаружено значимых изменений Cmax и AUC при многократном применении цефилаванцина в дозах 0,5; 1,0; 2,0 и 3,0 мг/кг.

Биотрансформация. В концентрации 30 мкМ (60 мкг/мл) цефилаванцин был устойчив к метаболическому воздействию плазмы, микросом печени и гепатоцитов крысы, собаки и человека, то есть субстратом изоферментов цитохрома P450 не является. В концентрации 100 мкг/мл, что в 3000 раз превышает MIC90 (0,03 мкг/мл), цефилаванцин не ингибировал метаболическую активность CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 в микросомах печени человека и проявлял умеренное ингибирование активности CYP1A2 (ингибирование ~33%).

Элиминация. Ожидается, что основным путём элиминации цефилаванцина после внутривенного введения должна быть почечная экскреция. Среднее количество выводимого с мочой цефилаванцина, в процентах от дозы, составляло от 30,1 до 49,4% в исследовании однократных доз и от 26,2 до 51,8% в исследовании однократных и многократных доз.

Особые группы. Клинические исследования применения цефилаванцина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, поэтому нет данных касательно того, следует ли ожидать коррекции дозы или различий ответов на лечение. При лёгком нарушении функции почек (СКФMDRD >60 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы не требуется. При умеренном (СКФMDRD 30–60 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлом нарушении (СКФMDRD 15–29 мл/мин/1,73 м²) рекомендовано снижение дозы на 30%.

• Терапия осложнённых инфекций кожи и мягких тканей у взрослых, вызванных Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Finegoldia magna, Peptococcus spp., Staphylococcus aureus (включая MRSA), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus mitis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus sanguinis, Streptococcus viridans, чувствительными к цефилаванцину (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к цефилаванцину.
• Беременность и период лактации.

• Нарушение функции печени (безопасность и эффективность у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась).
• Нарушение функции почек.
• Предшествующие реакции гиперчувствительности на цефалоспорины, пенициллины, ванкомицин, тейкопланин и другие лекарственные препараты, особенно нетяжёлая аллергическая реакция на бета-лактамные антибиотики или гликопептиды.
• Исходно имеющееся снижение слуха.
• Пожилой возраст (повышенная восприимчивость к поражению органа слуха).
• Одновременное применение с другими ототоксичными или нефротоксичными лекарственными препаратами.

Беременность. Данные о применении препарата Цефилаванцин в период беременности отсутствуют. Риски для плода и матери неизвестны. В доклиническом исследовании выявлено, что применение препарата в токсических дозах (75 мг/кг) у крыс приводило к снижению массы плода и повышало риск потери плода. Применение цефилаванцина при беременности противопоказано.

Лактация. Неизвестно, проникает ли цефилаванцин или его метаболиты в грудное молоко. Клинические данные о риске для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

В исследованиях на животных не выявлено влияния цефилаванцина на фертильность.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг (взрослые): рекомендуемая доза составляет 1 мг/кг 1 раз в сутки. Максимальная разовая доза для взрослых составляет 1 мг/кг, включая пациентов с избыточной массой тела. Продолжительность лечения от 5 до 14 дней. Способ применения – внутривенно, путём внутривенной инфузии длительностью 2 часа. Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей.

Пациенты с нарушением функции почек: при лёгком нарушении (СКФMDRD >60 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы не требуется; при умеренном (СКФMDRD 30–60 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлом (СКФMDRD 15–29 мл/мин/1,73 м²) нарушении рекомендовано снижение дозы на 30%.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): данные по применению отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени: безопасность и эффективность не изучалась, данные отсутствуют.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены, данные отсутствуют.

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Дисгевзия — Часто

Головокружение — Нечасто

Парестезия — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто

Тиннитус — Нечасто

Гипакузия — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Сердцебиение — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Часто

Флебит (регистрировалось в одном клиническом исследовании I фазы при применении цефилаванцина в дозах от 3 мг/кг и выше) — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Диарея — Часто

Рвота — Часто

Боль в животе — Нечасто

Диспепсия — Нечасто

Метеоризм — Нечасто

Гипестезия полости рта — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Часто

Сыпь — Нечасто

Синдром красной шеи (синдром «красного человека») — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в конечностях — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови — Часто

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы в крови — Часто

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови — Нечасто

Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Повышение уровня калия в крови (регистрировалось в одном клиническом исследовании I фазы при применении цефилаванцина 2 раза в сутки с интервалом 12 часов) — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инфузии (эритема, боль, зуд, сыпь, отёк, крапивница, флебит в месте инфузии, тромбоз в месте пункции вены) — Очень часто

Флебит в месте инфузии — Часто

Чувство жара — Часто

Пирексия — Нечасто

Озноб — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. О случаях передозировки препаратом Цефилаванцин не сообщалось. Максимальное количество продукта, которое можно безопасно вводить, не было определено.

Лечение. Антидот к препарату не известен. Рекомендуется отменить препарат. Проводят симптоматическую терапию, направленную на поддержание клубочковой фильтрации. Влияние гемодиализа на выведение препарата не изучалось.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия цефилаванцина не проводились. В концентрации 100 мкг/мл, что в 3000 раз превышает MIC90, равный 0,03 мкг/мл, цефилаванцин не ингибировал метаболическую активность CYP 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4 в микросомах печени человека и проявлял умеренное ингибирование активности CYP1A2 (ингибирование ~33%). Основываясь на полученных данных об отсутствии ингибирования большинства изоферментов цитохрома, прогнозируется, что риск взаимодействия цефилаванцина c препаратами с печёночным метаболизмом будет низким.

Ототоксичные лекарственные средства

Следует избегать совместного применения цефилаванцина с другими препаратами, обладающими ототоксическим действием, такими как аминогликозиды. При применении антибактериальных препаратов класса гликопептидов регистрировались случаи транзиторных и постоянных проявлений ототоксичности у пациентов, получавших высокие дозы препаратов класса гликопептидов внутривенно или получавших сопутствующее лечение другими ототоксичными лекарственными препаратами.

Нефротоксичные лекарственные средства

Одновременное применение цефалоспоринов в высокой дозе с нефротоксическими препаратами, такими как аминогликозиды или «петлевые» диуретики (например, фуросемид), может оказать негативное влияние на функцию почек.

Антиаритмические препараты

При применении препарата следует учитывать возможное взаимодействие с антиаритмическими препаратами (в клинических исследованиях цефилаванцина отмечалось дозозависимое повышение частоты сердечных сокращений; клинически значимого удлинения QTcF не отмечено).

Общие анестетики

Частота инфузионных реакций увеличивается при одновременном введении анестетиков. При необходимости анестезии рекомендуется завершить инфузию цефилаванцина не менее чем за 60 минут до индукции анестезии.

Реакции гиперчувствительности. В ходе клинических исследований цефилаванцина анафилактические и анафилактоидные реакции не регистрировались. Данные реакции характерны как для антибиотиков класса гликопептидов, так и цефалоспоринов. В связи с этим следует соблюдать осторожность при проведении первых инфузий цефилаванцина. Перед началом лечения необходимо собрать подробный анамнез предшествующих реакций гиперчувствительности на цефалоспорины, пенициллины, ванкомицин, тейкопланин и другие лекарственные препараты. При развитии аллергической реакции во время лечения препарат следует немедленно отменить, в тяжёлых случаях может потребоваться применение эпинефрина, гидрокортизона, антигистаминных препаратов или проведение других экстренных мероприятий. Введение препарата должно выполняться при наличии препаратов и оборудования для обеспечения лечения анафилактических и анафилактоидных реакций.

Нарушение функции печени. В ходе клинических исследований цефилаванцина регистрировались случаи повышения активности трансаминаз. По результатам рандомизированного клинического исследования III фазы случаи повышения аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, расцененные как связанные с применением цефилаванцина, регистрировались у 1,7% пациентов; все зарегистрированные реакции были лёгкой степени тяжести. Исследований цефилаванцина у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Таким пациентам рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей функции печени на фоне применения цефилаванцина.

Нарушения со стороны сердца. В клинических исследованиях цефилаванцина было отмечено дозозависимое повышение частоты сердечных сокращений. Не было отмечено клинически значимого удлинения QTcF.

Ототоксичность. В ходе клинической разработки цефилаванцина зарегистрированы один случай тиннитуса (в клиническом исследовании II фазы) и один случай вертиго (в клиническом исследовании I фазы). Опыт применения препаратов класса гликопептидов показывает, что глухоте может предшествовать шум в ушах. Глухота может прогрессировать, несмотря на прекращение лечения. Для снижения риска ототоксичности рекомендуется периодическое исследование слуха. Мониторинг вестибулярной и слуховой функции у лиц пожилого возраста рекомендуется проводить во время и после лечения.

Инфузионные реакции. На фоне применения цефилаванцина в клинических исследованиях регистрировались случаи синдрома красной шеи (синдрома «красного человека») – гистаминоподобной реакции, сопровождающейся макулопапулёзной или эритематозной сыпью, характерной для препаратов группы гликопептидных антибиотиков, и артериальная гипотензия. Быстрое болюсное введение антибактериальных препаратов класса гликопептидов может ассоциироваться с выраженной артериальной гипотензией, развитием шока и в редких случаях – остановкой сердца. Цефилаванцин следует вводить медленно в разбавленном растворе с соблюдением рекомендованной длительности инфузии – 2 часа во избежание инфузионных реакций. Прекращение введения гликопептидов обычно приводит к быстрому купированию этих реакций. Частота инфузионных реакций увеличивается с увеличением дозы гликопептидов и при одновременном введении анестетиков.

Реакции в месте инфузии. Реакции в месте инфузии являются очень частым побочным эффектом препарата. Среди них наиболее значимыми являются тромбофлебиты в месте инфузии. Вероятность их развития может быть уменьшена путём медленного введения лекарственного средства в виде разбавленного раствора и чередования мест введения препарата.

Нефротоксичность. В ходе клинических исследований цефилаванцина не было выявлено негативного влияния препарата на почки. Однако для антибактериальных препаратов класса гликопептидов имеются данные о нефротоксичности. Риск нефротоксичности возрастает при высоких концентрациях гликопептидов в крови или при длительной терапии. Следует соблюдать осторожность при применении цефилаванцина у пациентов с имеющимся нарушением функции почек и контролировать функцию почек на фоне терапии.

Псевдомембранозный колит. Описаны случаи возникновения псевдомембранозного колита при применении антибиотиков, степень тяжести которого может варьировать от лёгкой до угрожающей жизни. Важно учитывать возможность развития псевдомембранозного колита у пациентов с диареей во время или после применения антибиотиков. Если диарея длительная или имеет выраженный характер, или пациент испытывает спазмы в животе, лечение антибиотиками должно быть немедленно прекращено и пациент должен быть обследован. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Развитие резистентности. Как и при лечении другими антибиотиками широкого спектра действия, при использовании цефилаванцина у некоторых изначально чувствительных штаммов микроорганизмов может развиваться резистентность, поэтому в ходе лечения рекомендуется периодически проводить исследование на чувствительность к антибиотикам. Длительное применение антибиотиков может привести к увеличению роста нечувствительных микроорганизмов и развитию суперинфекции.

Не проводилось исследований по оценке влияния на способность к вождению и управлению механизмами. При применении препарата возможно развитие вертиго. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития вертиго и при появлении вертиго следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.