Катумаксомаб (Catumaxomab)

Катумаксомаб — гибридное моноклональное трифункциональное биспецифическое антитело против молекул адгезии клеток эпителия (ЕрСАМ) и CD3 антигена. Экспрессия антигена ЕрСАМ выражена на поверхности большинства клеток злокачественной опухоли. CD3 экспрессия осуществляется преимущественно на зрелых Т-лимфоцитах и является компонентом рецепторов Т-лимфоцитов. Третье место связывания — это Fc-фрагмент катумаксомаба, который взаимодействует с вспомогательными иммунными клетками, несущими на своей поверхности Fcγ рецептор. Благодаря связывающей способности катумаксомаба, клетки опухоли, Т-лимфоциты и вспомогательные иммунные клетки оказываются в непосредственной близости. Таким образом индуцируется согласованная иммунная реакция, направленная против клеток опухоли; она включает такие механизмы, как активация Т-лимфоцитов, антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) и фагоцитоз. В результате совместного действия указанных механизмов происходит гибель клеток опухоли. Противоопухолевую активность катумаксомаба изучали в исследованиях in vitro и in vivo. Эффективность применения катумаксомаба подтверждена в исследовании in vitro в отношении клеток опухоли с низкой и высокой экспрессией антигена ЕрСАМ, независимо от типа опухоли. Активность катумаксомаба подтверждена in vivo на моделях с иммунологически индуцированным раком яичников у мышей: развитие опухоли прекращалось после лечения с интраперитонеальным введением катумаксомаба и человеческих мононуклеарных клеток. Иммуногенность. Индукция человеческих анти-мышиных (крысиных и/или мышиных) антител (HAMAs/HARAs) свойственна мышиным моноклональным антителам. В проведённом исследовании установлено, что у 5,6% больных (у 7 из 124) обнаружены антитела НАМА перед 4-ым введением препарата. Анти-мышиные антитела НАМА определяются у 94% больных через 1 месяц после последнего введения катумаксомаба. Реакции повышенной чувствительности не наблюдались. У больных, в крови которых были обнаружены антитела НАМА через 8 дней после введения катумаксомаба, в отличие от больных, у которых антитела не вырабатывались, отмечено положительное влияние выявления антител на эффективность лечения, что подтверждается показателями общей выживаемости, времени до первого проведения парацентеза и времени до следующего парацентеза.

Всасывание и распределение. Катумаксомаб определяется в асцитической жидкости и плазме крови. Концентрация препарата повышается пропорционально с увеличением дозы препарата и числа введений. Концентрация препарата в плазме крови имеет тенденцию к снижению после достижения максимальной концентрации после введения каждой дозы препарата.

Основные параметры. Среднее геометрическое значение максимальной концентрации (Cmax) катумаксомаба в плазме крови составляет 0,5 нг/мл (в диапазоне от 0 до 2,3), среднее геометрическое значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) — 1,7 сут.×нг/мл (диапазон от значения ниже минимального уровня определения до 13,5). Среднее геометрическое значение периода полувыведения (Т1/2) — около 2,5 сут. (от 0,7 до 17 сут.). Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей у больных значительная.

Особые группы. Исследований по изучению фармакокинетики катумаксомаба у больных в особых группах не проводилось.

• Лечение карциноматозного асцита у больных с ЕрСАМ-положительными злокачественными опухолями при неэффективности или нецелесообразности стандартной терапии (Концентрат для приготовления раствора для внутрибрюшинного введения)

• Гиперчувствительность к катумаксомабу, белкам мышиного (крысиного и/или мышиного) происхождения
• Тяжёлое общее состояние больного (индекс массы тела <17, индекс Карновского <60)
• Беременность
• Лактация
• Острые инфекционные процессы
• Возраст до 18 лет

• Тяжёлое нарушение функции печени и метастатическое поражение печени более 70% (в связи с недостаточным клиническим опытом применения)
• Тромбоз центральной и воротной вены печени
• Выраженная обструкция вен печени
• Тяжёлое нарушение функции почек

Беременность. Применение препарата противопоказано при беременности.

Лактация. Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания (лактации).

Контрацепция. Женщины детородного возраста должны применять эффективные и надёжные методы контрацепции в период лечения препаратом.

В источниках данные о влиянии катумаксомаба на фертильность не приведены.

Концентрат для приготовления раствора для внутрибрюшинного введения:

Вводится интраперитонеально (внутрибрюшинно). Лечение должно назначаться и контролироваться врачом-хирургом, имеющим опыт диагностики и лечения больных со злокачественными новообразованиями. Необходимо адекватное наблюдение за состоянием пациента после введения препарата — в опорных исследованиях наблюдение продолжалось в течение 24 часов после введения. Перед введением препарата проводят премедикацию ненаркотическими анальгетическими и нестероидными противовоспалительными препаратами (см. раздел «Особые указания»).

Препарат вводят в виде 4-х интраперитонеальных инфузий по следующей схеме:

• 1-я доза — 10 мкг — День 0
• 2-я доза — 20 мкг — День 3
• 3-я доза — 50 мкг — День 7
• 4-я доза — 150 мкг — День 10

Препарат вводится в виде интраперитонеальной инфузии с постоянной скоростью в течение 3 часов и более. В клинических исследованиях изучено введение препарата в течение 3 и 6 часов. В зависимости от общего состояния больного первую дозу из четырёх можно вводить в течение 6 часов.

Период между введениями препарата рекомендуется не менее 2 полных календарных дней, когда инфузии не проводят. При возникновении выраженных побочных реакций интервал может быть увеличен. Общая продолжительность лечения не должна превышать 20 дней. Дозу препарата снижать не рекомендуется.

Любые другие способы введения препарата, в том числе болюсно, недопустимы.

Подготовка и введение. Перед введением препарат разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида, готовый раствор вводится интраперитонеально в течение 3 и более часов с постоянной скоростью через помповую систему с использованием специализированного оборудования (полипропиленовые шприцы объёмом 50 мл, полиэтиленовые перфузионные трубки внутренним диаметром 1 мм и длиной 150 см, поликарбонатные клапаны для инфузий/Y-коннекторы, катетеры из полиуретана без покрытия или с силиконовым покрытием). Катетер для интраперитонеального введения устанавливается под контролем УЗИ на весь период лечения и удаляется на следующий день после последней инфузии.

Перед каждым введением препарата асцитическая жидкость удаляется через катетер до прекращения её спонтанного выделения или исчезновения симптомов (одышка, тошнота, боль в животе, вздутие живота); предварительно вводится 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для равномерного распределения антител в брюшной полости.

Особые группы (дозирование).

• Больные с нарушениями функции печени: применение у больных с тяжёлыми нарушениями функции печени и/или метастатическим поражением печени на 70% и более, а также при обструкции или тромбозе воротной вены печени не изучали; возможно только после обязательного учёта риска для больного.
• Больные с нарушениями функции почек: применение у больных с тяжёлыми нарушениями функции почек не изучали; возможно только после обязательного учёта риска для больного.
• Больные пожилого возраста: коррекцию дозы у пожилых больных не изучали; в опорных исследованиях более 30% больных были старше 65 лет.

Инфекции и инвазии

Инфекции — часто

Инфекции мочевыводящих путей — часто

Воспалительные поражения кожи (индуративная эритема)* — нечасто

Инфекции, связанные с применением катетера* — нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — часто

Лимфопения — часто

Лейкоцитоз — часто

Нейтрофильный лейкоцитоз — часто

Тромбоцитоз — часто

Тромбоцитопения* — нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции, обусловленные выбросом цитокинов* — часто

Реакции гиперчувствительности — часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита*/анорексия — часто

Дегидратация* — часто

Гипокалиемия — часто

Гипонатриемия — часто

Гипокальциемия — часто

Гипопротеинемия — часто

Гипергликемия — часто

Гипоальбуминемия — часто

Психические нарушения

Бессонница — часто

Тревожность — часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — часто

Головокружение — часто

Судороги* — нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — часто

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия*, включая синусовую тахикардию — часто

Снижение артериального давления* — часто

Повышение артериального давления* — часто

«Приливы» — часто

Покраснение кожи лица — часто

Нарушения со стороны дыхательной системы

Одышка* — часто

Плевральный выпот* — часто

Гипоксия* — часто

Кашель — часто

Эмболия лёгких* — нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе* — очень часто

Тошнота* — очень часто

Рвота* — очень часто

Диарея* — очень часто

Запор* — часто

Вздутие живота — часто

Диспепсия — часто

Метеоризм — часто

Непроходимость тощей и подвздошной кишки* — часто

Язвенное поражение слизистой оболочки желудка — часто

Рефлюкс-эзофагит — часто

Желудочно-кишечное кровотечение* — нечасто

Кишечная непроходимость* — нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холангит — часто

Гипербилирубинемия — часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — часто

Эритема — часто

Зуд кожи — часто

Гипергидроз — часто

Аллергический дерматит* — часто

Кожные реакции* — нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — часто

Миалгия — часто

Артралгия — часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — часто

Гематурия — часто

Лейкоцитурия — часто

Острая почечная недостаточность* — нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышение температуры тела* — очень часто

Утомляемость* — очень часто

Озноб* — очень часто

Боль — очень часто

Синдром системного воспалительного ответа* — часто

Астения — часто

Отёки, в том числе периферические — часто

Боль в грудной клетке — часто

Гриппоподобный синдром — часто

Ощущение недомогания — часто

Покраснение в месте введения катетера — часто

Экстравазация* — нечасто

Воспаление в месте введения* — нечасто

Ухудшение общего состояния* — нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

О случаях передозировки не сообщалось. При непреднамеренном превышении рекомендуемых доз препарата отмечено усиление выраженности побочных реакций (до 3 степени тяжести).

Исследований по изучению взаимодействия препарата не проводилось.

Способ введения. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами; запрещается вводить болюсно или любым другим способом, кроме описанного метода интраперитонеальной (внутрибрюшинной) инфузии.

Контрацепция. Женщины детородного возраста должны применять эффективные и надёжные методы контрацепции в период лечения препаратом.

Симптомы, обусловленные выбросом цитокинов. В связи с тем, что при связывании катумаксомаба с клетками иммунной системы и клетками опухоли начинается высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, обладающих цитотоксической активностью, у пациентов возникают такие клинические симптомы, как повышение температуры тела, тошнота, рвота, озноб. Часто возникает одышка, снижается или повышается АД. С целью профилактики выраженного болевого синдрома и значительного повышения температуры тела перед инфузионным введением препарата рекомендуется ввести 1000 мг парацетамола внутривенно. Несмотря на проведение премедикации, возможно возникновение перечисленных выше симптомов 3 степени тяжести — в таких случаях для усиления премедикации следует применять и другие лекарственные препараты.

Синдром системного воспалительного ответа. Системный воспалительный ответ на цитотоксическую активность катумаксомаба отмечается часто, развивается в течение 24 часов после введения препарата и проявляется повышением температуры тела, ощущением сердцебиения, повышением частоты дыхательных движений, лейкоцитозом. Применение ненаркотических анальгезирующих и нестероидных противовоспалительных препаратов может снизить риск возникновения и выраженность синдрома.

Абдоминальные боли. Возникновение абдоминальных болей наблюдается часто, носит кратковременный характер и, вероятно, обусловлено, в первую очередь, способом применения препарата — введением в виде внутрибрюшинной инфузии.

Общее состояние больных и индекс массы тела. До начала лечения следует оценить общее состояние больного, после дренирования брюшной полости и выведения асцитической жидкости определить индекс массы тела (>17) и индекс Карновского (>60).

Острые инфекционные заболевания. При наличии факторов, оказывающих влияние на иммунную систему, например при острых инфекционных заболеваниях, применение препарата не рекомендуется.

Дренирование брюшной полости. Проведение дренирования брюшной полости и выведение асцитической жидкости является необходимым условием для лечения препаратом и обеспечивает стабильную системную гемодинамику и функцию почек. Дренирование проводят до момента прекращения спонтанного выделения асцитической жидкости или устранения симптомов; возможно дополнительное введение солевых и коллоидных растворов.

Больные с нарушениями гемодинамики, отёками или гипопротеинемией. Перед каждым введением препарата необходим контроль объёма циркулирующей крови, концентрации белка в плазме крови, артериального давления, частоты сердечных сокращений и функции почек. Такие состояния, как гиповолемия, гипопротеинемия, артериальная гипотензия, нарушения периферической циркуляции и проявления острой почечной недостаточности, должны быть компенсированы до начала введения препарата.

Больные с нарушениями функции печени. Применение препарата у больных с тяжёлыми нарушениями функции печени и/или метастатическим поражением печени на 70% и более, а также у больных с обструкцией или тромбозом воротной вены печени не изучали. Применение возможно только после обязательного учёта риска для больного.

Больные с нарушениями функции почек. Применение препарата у больных с тяжёлыми нарушениями функции почек не изучали. Применение возможно только после обязательного учёта риска для больного.

В период лечения препаратом возможно появление ряда симптомов, связанных с инфузионным введением препарата, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами, поэтому до прекращения симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.