Каспофунгин (Caspofungin)

Механизм действия. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение класса эхинокандинов, синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана - важнейшего структурного компонента клеточной стенки многих мицелиальных грибов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан не присутствует, что обеспечивает высокую избирательность противогрибкового действия и хорошую переносимость у человека.

Спектр активности in vitro. Каспофунгин обладает активностью in vitro против различных патогенных грибов:

• Род Aspergillus: включая A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. candidus.
• Род Candida: включая C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. lipolytica, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. rugosa, C. tropicalis.

Исследования чувствительности проводились двумя модифицированными методами - М38-А2 (для рода Aspergillus) и М27-А3 (для рода Candida) Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI).

Стандарты интерпретации для каспофунгина против грибов рода Candida применимы для микродилюции бульона методом М27-А3 (только для процедуры CLSI) для определения минимальной подавляющей концентрации (МПК), рассчитываемой в конечной точке частичного ингибирования (24 ч). МПК ≤ 2 мкг/мл соответствует категории «чувствительные» для грибов рода Candida.

Для применения метода EUCAST стандарты интерпретации для каспофунгина против грибов рода Candida не установлены. Для грибов рода Aspergillus и других мицелиальных грибов не разработано стандартизированных методик определения чувствительности ни методами CLSI, ни EUCAST.

Активность in vivo. Каспофунгин проявляет активность при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Aspergillus и Candida. Применение каспофунгина способствует увеличению продолжительности жизни инфицированных животных (при инфекциях Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов Candida в поражённых органах. Препарат также активен у животных с иммунодефицитом, заражённых C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. tropicalis, - достигается эрадикация Candida в поражённых органах. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении лёгочных аспергиллёзов, что подтверждено в исследованиях на моделях летальных лёгочных инфекций in vivo.

Перекрёстная устойчивость. Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к препаратам с иным механизмом действия: флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину.

Лекарственная устойчивость. МПК ≤ 2 мкг/мл каспофунгина (категория «чувствительные» по CLSI М27-А3) указывает на высокую вероятность ингибирования изолятов Candida при достижении терапевтической концентрации препарата. Прорывные инфекции, вызванные изолятами Candida с МПК > 2 мкг/мл, были изучены на модели мышей. У некоторых пациентов в процессе лечения были обнаружены изоляты Candida со сниженной чувствительностью (МПК > 2 мкг/мл), часть из которых имела мутации в гене FKS1/FKS2; такие случаи, как правило, связаны с неблагоприятными клиническими исходами. У грибов рода Aspergillus обнаружено развитие лекарственной устойчивости к каспофунгину in vitro; механизм резистентности не установлен. Частота случаев лекарственной устойчивости различных клинических изолятов Candida и Aspergillus низка.

Комбинированное действие с амфотерицином В. Исследования каспофунгина in vitro и in vivo в комбинации с амфотерицином В демонстрируют отсутствие антагонизма в отношении противогрибковой активности против A. fumigatus или C. albicans. Результаты исследований in vitro позволяют предположить наличие аддитивного влияния / отсутствия влияния или синергизма против A. fumigatus и аддитивного влияния / отсутствия влияния против C. albicans. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.

Распределение. После однократной внутривенной инфузии в течение 1 часа концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с периодом полувыведения (T_½) от 9 до 11 часов, являющаяся главной характеристикой профиля распределения. Имеется дополнительная γ-фаза с T_½ от 40 до 50 часов. Распределение в большей степени, чем экскреция или биотрансформация, оказывает влияние на плазменный клиренс. Каспофунгин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно 97%) при минимальном связывании с эритроцитами. Около 92% меченного [³H]-каспофунгина ацетата обнаруживается в тканях через 36-48 часов после введения разовой дозы 70 мг. В течение первых 30 часов после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.

Биотрансформация. Каспофунгин медленно метаболизируется путём гидролиза и N-ацетилирования с образованием пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченного [³H] каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пмоль/мг белка или ≤ 1,3% от введённой дозы) ковалентно связанного с белками меченного [³H] каспофунгина ацетата, что обусловлено образованием двух активных промежуточных продуктов распада. Дальнейший метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных с образованием дигидрокситирозина и N-ацетил-дигидроксигомотирозина. Эти производные тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на высокий почечный клиренс этих метаболитов.

Выведение. Выведению из организма подвергается около 75% препарата (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченным каспофунгином): 41% с мочой и 34% с фекалиями. В течение первых 24-48 часов после введения концентрации меченого препарата и каспофунгина в плазме не различаются, затем концентрация каспофунгина снижается быстрее; снижение ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 дней, а радиоактивной метки - через 22,3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий - около 0,15 мл/мин.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пол. Концентрация каспофунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация у некоторых женщин была приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.

Пожилые пациенты. Содержание каспофунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) выше на 28% (по показателю AUC) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами. Коррекции режима дозирования не требуется.

Печёночная недостаточность. У пациентов с лёгкой степенью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после разовой дозы 70 мг концентрация возрастала приблизительно на 55 % (AUC), при курсовом введении - на 19-25 % (AUC на 7-й и 14-й дни). У пациентов с печёночной недостаточностью средней степени (7-9 баллов) после разовой дозы 70 мг концентрация возрастала на 76% (AUC). Клинического опыта применения у взрослых с тяжёлой печёночной недостаточностью (> 9 баллов) нет.

Дети. У подростков (12-17 лет), получавших 50 мг/м², концентрация в плазме (AUC₀₋₂₄) в целом соответствовала концентрации у взрослых, принимавших 50 мг/сут. У детей 2-11 лет и детей 3-23 месяцев при дозе 50 мг/м² в сутки концентрация была сопоставима с взрослыми (50 мг/сут), несколько выше в 1-й день. У новорождённых и детей до 3 месяцев при дозе 25 мг/м² пиковые концентрации (С₁ч) и пороговые концентрации (С₂₄ч) соответствовали взрослым при 50 мг/сут.

Гиперчувствительность к каспофунгину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

• Одновременное применение с циклоспорином (риск транзиторного повышения активности АЛТ и АСТ).
• Пациенты с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) - требуется снижение поддерживающей дозы до 35 мг/сут.
• Пациенты с аллергическими реакциями кожи в анамнезе - риск тяжёлых кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Беременность. Клинического опыта по применению препарата у беременных нет. В исследованиях на крысах применение каспофунгина в дозах, токсичных для беременных самок (5 мкг/кг/день), приводило к уменьшению массы тела плода и увеличению случаев неполной оссификации черепа и туловища. Кроме того, при применении в тех же дозах зафиксировано увеличение числа случаев формирования шейного ребра. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер.

Каспофунгин не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение препарата является жизненно необходимым.

Лактация. Поскольку данные о поступлении каспофунгина в молоко отсутствуют, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В источниках данные о влиянии каспофунгина на фертильность у человека не представлены. В исследованиях на животных специальных данных по фертильности при применении каспофунгина в инструкции не приведено.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (взрослые)

Препарат вводится путём медленной внутривенной инфузии продолжительностью 1 час и более.

Нагрузочная доза 70 мг (взрослые, режимы с нагрузочной дозой)

В первый день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг; со второго дня - суточная доза 50 мг.

Эмпирическая терапия (взрослые)

Нагрузочная доза 70 мг в 1-й день, затем 50 мг/сут. Продолжительность - до полного разрешения нейтропении. При подтверждённой грибковой инфекции - не менее 14 дней с продолжением не менее 7 дней после исчезновения клинических проявлений как грибковой инфекции, так и нейтропении. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 70 мг (если 50 мг хорошо переносится, но не даёт ожидаемого клинического эффекта).

Инвазивный кандидоз (взрослые)

Нагрузочная доза 70 мг в 1-й день, затем 50 мг/сут. Продолжительность определяется клиническим эффектом и микробиологической эффективностью; как правило, терапия продолжается не менее 14 дней после последнего получения положительного результата гемокультуры. Пациентам с персистирующей нейтропенией может потребоваться более длительное лечение.

Безопасность и эффективность доз до 150 мг/сут изучена у 100 взрослых пациентов (диапазон: от 1 до 51 дня, среднее 14 дней). Высокая доза хорошо переносится, однако эффективность её в целом сопоставима с 50 мг/сут.

Инвазивный аспергиллёз (взрослые)

Нагрузочная доза 70 мг в 1-й день, затем 50 мг/сут. Продолжительность зависит от тяжести основного заболевания, степени восстановления от иммуносупрессии и клинического эффекта. Данные по эффективности суточной дозы 70 мг у пациентов, не ответивших на 50 мг, отсутствуют; данные по безопасности указывают на хорошую переносимость.

Эзофагеальный и орофарингеальный кандидоз (взрослые)

Суточная доза 50 мг без нагрузочной дозы. Терапию следует продолжать не менее 7-14 дней после исчезновения симптомов.

Особые группы пациентов (взрослые)

Пожилые пациенты (≥ 65 лет): коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени:

• Лёгкая степень (5-6 баллов по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется.
• Средняя степень (7-9 баллов по Чайлд-Пью): поддерживающая доза снижается до 35 мг/сут; нагрузочная доза 70 мг в 1-й день сохраняется при наличии показаний.
• Тяжёлая степень (> 9 баллов): клинического опыта нет.

Половые и расовые различия: коррекция дозы не требуется.

При одновременном применении с индукторами клиренса (рифампицин, эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин): следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы до 70 мг (после нагрузочной дозы 70 мг в 1-й день, не снижая её).

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (дети от 3 месяцев до 18 лет)

Доза рассчитывается с учётом площади поверхности тела (ППТ) по формуле Мостеллера: ППТ (м²) = √(Рост (см) × Вес (кг) / 3600).

Для всех показаний: нагрузочная доза 70 мг/м² в 1-й день (не более 70 мг), поддерживающая доза 50 мг/м²/сут (не более 70 мг). Продолжительность терапии определяется индивидуально по показаниям (аналогично взрослым).

При недостаточном клиническом эффекте суточная доза может быть увеличена до 70 мг/м²/сут (не более 70 мг).

При одновременном применении с индукторами клиренса у детей: суточная доза повышается до 70 мг/м²/сут (не более 70 мг).

Клинического опыта применения у детей с любой степенью печёночной недостаточности нет. Нет данных о безопасности и эффективности у новорождённых и детей младше 3 месяцев.

Способ приготовления раствора для инфузий (взрослые)

Перед разведением флакон с препаратом довести до комнатной температуры.

Этап 1 (восстановление): добавить 10,8 мл стерильной воды для инъекций (или 0,9% раствора натрия хлорида, или бактериостатической воды с метил/пропилпарабеном или 0,9% бензиловым спиртом). Концентрация в первичном растворе: 7,0 мг/мл (флакон 70 мг) или 5,0 мг/мл (флакон 50 мг). Хранить первичный раствор не более 24 ч при температуре < 25°C.

Этап 2 (разведение): добавить первичный раствор в 250 мл инфузионного растворителя (0,9% или 0,225% NaCl, раствор Рингера с лактатом). При дозах 50 мг или 35 мг объём разбавителя может быть уменьшен до 100 мл. Запрещено использование растворителей, содержащих декстрозу (нестабильность). Готовый раствор использовать в течение 24 ч при температуре ≤ 25 °C или 48 ч в холодильнике (2-8°C).

Дозы каспофунгина и концентрации конечного инфузионного раствора (взрослые):

• 70 мг: 10,8 мл первичного раствора + 250 мл растворителя → 0,27 мг/мл
• 50 мг: 10,8 мл + 250 мл → 0,19 мг/мл (или + 100 мл → 0,45 мг/мл)
• 35 мг (при печёночной недостаточности): из флакона 70 мг - 5 мл + 250 мл → 0,14 мг/мл (или + 100 мл → 0,33 мг/мл); из флакона 50 мг - 7 мл + 250 мл → 0,14 мг/мл

В клинических исследованиях 1865 взрослых пациентов принимали однократные или многократные дозы каспофунгина (пациенты с febris neutropenica, инвазивным кандидозом, инвазивным аспергиллёзом, локализованными инфекциями Candida, участники I фазы исследований). Выявленные побочные реакции, связанные с применением препарата, обычно имели лёгкое течение и редко требовали отмены препарата.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1 000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1 000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

О нежелательных реакциях, обозначенных «частота неизвестна», сообщалось в постмаркетинговой практике.

Симптомы. В клинических исследованиях хорошо переносилась самая высокая из испытанных доз - однократная разовая доза 210 мг (6 здоровых добровольцев). Также была показана хорошая переносимость препарата при введении в суточной дозе 150 мг в течение 51 дня (100 здоровых добровольцев).

Лечение. При передозировке каспофунгина диализ не показан (препарат не удаляется при диализе). Специфического антидота нет. Проводится симптоматическая терапия.

Циклоспорин

Циклоспорин (однократная доза 4 мг/кг или две дозы по 3 мг/кг) увеличивает AUC каспофунгина приблизительно на 35% - предположительно за счёт уменьшения печёночной экстракции каспофунгина. Каспофунгин не увеличивает концентрацию циклоспорина в плазме. При совместном применении наблюдалось транзиторное повышение активности АСТ и АЛТ. В ретроспективном исследовании 40 пациентов, получавших оба препарата до 290 дней, серьёзных нежелательных явлений со стороны печени не было выявлено. Рекомендация: при одновременном применении необходим мониторинг ферментов печени. Назначение возможно, когда потенциальная польза превышает возможный риск.

Такролимус

Каспофунгин снижает 12-часовую концентрацию (С₁₂ч) такролимуса в крови на 26%. Рекомендация: при одновременном применении рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректировать его дозу.

Рифампицин и другие индукторы клиренса (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон, карбамазепин)

Одновременное применение с индукторами клиренса может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина. Снижение концентрации обусловлено скорее ускорением элиминации, чем изменением метаболизма. При одновременном применении рифампицина и каспофунгина с 1-го дня наблюдалось преходящее увеличение концентрации каспофунгина (AUC около + 60%); при введении каспофунгина на фоне уже достигнутой равновесной концентрации рифампицина - снижение остаточной концентрации каспофунгина приблизительно на 30%. Результаты фармакокинетического скрининга у педиатрических пациентов показывают аналогичное взаимодействие с дексаметазоном. Рекомендация: у взрослых и детей при одновременном применении с данными препаратами следует рассмотреть возможность сохранения суточной дозы 70 мг (у взрослых) / 70 мг/м² (у детей, не более 70 мг), не снижая её после нагрузочной дозы 70 мг.

Итраконазол, амфотерицин В, микофенолата мофетил, нелфинавир, такролимус (влияние на ФК каспофунгина)

В клинических исследованиях у взрослых здоровых добровольцев установлено, что итраконазол, амфотерицин В, микофенолата мофетил, нелфинавир не оказывают влияния на фармакокинетику каспофунгина. В свою очередь, каспофунгин не оказывает влияния на фармакокинетические показатели итраконазола, амфотерицина В, рифампицина или активных метаболитов микофенолата мофетила. Рекомендация: коррекция доз указанных препаратов при совместном применении с каспофунгином, как правило, не требуется.

Несовместимость с растворителями

Запрещено использование растворителей, содержащих декстрозу (α-D-глюкозу), - каспофунгин нестабилен в таких растворах. Каспофунгин не смешивается и не вводится одновременно с какими-либо другими лекарственными препаратами, поскольку нет данных о его совместимости с другими препаратами для внутривенного введения. Рекомендация: использовать только допустимые растворители (0,9% или 0,225% раствор NaCl, раствор Рингера с лактатом).

Анафилаксия и аллергические реакции. При применении каспофунгина наблюдались случаи возникновения анафилаксии. При анафилаксии применение каспофунгина должно быть немедленно прекращено и назначено соответствующее лечение. Имеются сообщения об аллергических реакциях (сыпь, отёк лица, ангионевротический отёк, зуд, ощущение жара, бронхоспазм), при возникновении которых может потребоваться прекращение применения препарата и/или назначение соответствующего лечения.

Тяжёлые кожные реакции. В ходе постмаркетингового мониторинга зарегистрированы случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с аллергическими реакциями кожи в анамнезе.

Нарушения функции печени. У здоровых добровольцев и пациентов взрослого и детского возраста, принимавших каспофунгин, наблюдались отклонения лабораторных показателей функции печени. У некоторых пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями выявлялись случаи клинически значимых нарушений функции печени, гепатита и печёночной недостаточности; причинно-следственная связь с каспофунгином не установлена. Пациенты, у которых на фоне приёма каспофунгина наблюдаются отклонения лабораторных показателей функции печени, должны находиться под наблюдением в целях выявления признаков нарушения функции печени; следует оценить соотношение пользы и риска продолжения терапии.

Недостаточность данных. Недостаточно данных о применении каспофунгина у детей и взрослых при эндокардите, остеомиелите и менингите, вызванных патогенными штаммами грибов рода Candida, а также у детей в качестве терапии первой линии при инвазивном аспергиллёзе.

Некоторые побочные реакции, такие как головокружение, сонливость и нарушение зрения, могут снижать психомоторную реакцию и способность к концентрации и в связи с этим повысить риск в ситуациях, в которых наличие этих способностей особенно важно (например, при управлении автомобилем или другими механизмами).