Кармустин (Carmustine)

БиКНУ (кармустин) — противоопухолевый препарат алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Кармустин способен алкилировать ДНК и РНК, а также подавлять ряд ключевых ферментативных процессов за счёт карбамоилирования аминокислот в белках. Цитотоксическое действие реализуется за счёт образования межцепочечных сшивок ДНК, что нарушает её репликацию и транскрипцию. В связи с высокой растворимостью в липидах и практически полным отсутствием ионизации при физиологических значениях pH кармустин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает его эффективность при злокачественных опухолях головного мозга.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, поэтому биодоступность составляет 100 %.

Распределение. После внутривенного введения кармустин быстро метаболизируется с образованием активных метаболитов — изоцианатов. Через 15 мин после введения неизменённый препарат в организме не обнаруживается. В связи с высокой растворимостью в липидах и практически полным отсутствием ионизации при физиологических значениях pH кармустин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. При введении радиоактивного изотопа препарата радиоактивность накапливалась в спинномозговой жидкости, где концентрация на 50 % и более превышает таковую в плазме крови. Кинетика кармустина у человека описывается двухкамерной фармакокинетической моделью. После однократной внутривенной инфузии в течение 1 ч концентрация кармустина в плазме крови снижается двухфазно. Период полувыведения α-фазы составляет 1–4 мин, период полувыведения β-фазы — 18–69 мин.

Биотрансформация. Предполагается, что фармакологическим действием обладают метаболиты кармустина, которые отвечают также и за побочные эффекты препарата.

Элиминация. Примерно 60–70 % введённой дозы выводится почками в течение 96 ч, около 10 % — лёгкими с выдыхаемым воздухом.

• Злокачественные опухоли головного мозга — глиобластома, медуллобластома, астроцитома и метастазы в головной мозг опухолей различной локализации (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Множественная миелома — в комбинации с глюкокортикостероидами, такими как преднизолон (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) — в составе комбинированной терапии второй линии у пациентов с рецидивом заболевания после первичной терапии или при её неэффективности (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Неходжкинские лимфомы — в составе комбинированной терапии второй линии у пациентов с рецидивом заболевания после первичной терапии или при её неэффективности (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к кармустину, другим производным нитрозомочевины.
• Беременность и период кормления грудью.
• Детский возраст до 18 лет.

• Пациенты пожилого возраста (возможное снижение функции печени, почечной фильтрации или сердечной функции).
• Пациенты с нарушением функции печени, страдающие эпилепсией или злоупотребляющие алкоголем (с учётом содержания этанола в растворе для инфузий).
• Пациенты с нарушением функции почек (необходим регулярный контроль показателей функции почек).
• Пациенты со сниженной функцией костного мозга или получающие другие миелосупрессивные противоопухолевые препараты.
• Пациенты с курением, наличием респираторного заболевания, ранее отмечавшимися рентгенологическими отклонениями, при проведении лучевой терапии (повышенный риск лёгочной токсичности).

Беременность. Применение препарата при беременности противопоказано. Кармустин оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие у крыс и эмбриотоксическое действие у кроликов в дозах, эквивалентных дозам для человека.

Лактация. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

В дозах, превышающих дозы для человека, кармустин влияет на фертильность самцов крыс. У человека возможно развитие бесплодия. Женщины с детородным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины с детородным потенциалом, являющиеся половыми партнёрами пациентов, получающих препарат, должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (взрослые):

Рекомендуемая начальная доза кармустина при монотерапии первой линии составляет 150–200 мг/м² при однократном введении каждые 6 недель или по 75–100 мг/м² два дня подряд.

При сочетании с другими миелосупрессивными противоопухолевыми препаратами или при снижении у пациента функции костного мозга дозу необходимо соответствующим образом корректировать. Повторные дозы препарата вводят только при восстановлении числа лейкоцитов до 4000/мм³ и тромбоцитов до 100 000/мм³, что обычно наблюдается не ранее, чем через 6 недель после предыдущего введения кармустина.

Корректировка доз для последующих введений в зависимости от числа лейкоцитов и тромбоцитов после введения предыдущей дозы: при числе лейкоцитов >4000/мм³ и тромбоцитов >100 000/мм³ — 100 % от предыдущей дозы; 3000–3999 и 75 000–99 999 — 100 %; 2000–2999 и 25 000–74 999 — 70 %; <2000 и <25 000 — 50 %.

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста режим дозирования подбирается с осторожностью, лечение следует начинать с наименьшей дозы. У детей в возрасте от 0 до 18 лет безопасность и эффективность не установлены.

Способ применения. Препарат вводят в виде внутривенной инфузии, медленно, в течение 1–2 ч, иначе возможно появление чувства жжения и боли в месте введения. Запрещается вводить препарат в виде быстрой внутривенной инъекции. Не рекомендуется вводить кармустин совместно с какими-либо другими лекарственными препаратами через одну инфузионную систему.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Оппортунистические инфекции (в том числе с летальным исходом) — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Острый лейкоз, дисплазия костного мозга вследствие длительного применения препарата — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия (кумулятивная, дозозависимая, отсроченная, часто двухфазная): развивается на 7–14 день, достигает максимума на 21–35 день, исчезновение на 42–56 день — Очень часто

Анемия — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Атаксия, головокружение, головная боль — Очень часто

Энцефалопатия (при высокодозной терапии, дозолимитирующий эффект) — Часто

Мышечная боль, эпилептический статус, судороги, большой эпилептический припадок — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Офтальмологическая токсичность, транзиторная гиперемия конъюнктивы и ухудшение зрения; кровоизлияния в сетчатку глаза — Очень часто

Нарушения со стороны сердца

Гипотензия (при высокодозной терапии вследствие содержания этанола в растворе для инфузий) — Очень часто

Тахикардия, боль в груди — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Флебиты — Очень часто

Веноокклюзивная болезнь (при высокодозной терапии) — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Лёгочная токсичность, интерстициальный фиброз (при длительной терапии и кумулятивной дозе >1400 мг/м²), пневмонит (при дозах >450 мг/м²) — Очень часто

Интерстициальный фиброз (при более низких дозах) — Редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Риск развития рвоты: >250 мг/м² — высокий; ≤250 мг/м² — высокий или умеренный — Очень часто

Выраженная тошнота и рвота (развиваются в первые 2–4 часа после введения, продолжаются 4–6 часов) — Очень часто

Запор, диарея, стоматит — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность (при высокодозной и дозолимитирующей терапии) — обратимая, отсроченная, может развиваться в течение 60 дней; проявляется повышением концентрации билирубина, повышением щелочной фосфатазы, повышением активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Дерматит при наружном контакте с препаратом, гиперпигментация транзиторная при случайном контакте с кожей — Очень часто

Алопеция, гиперемия (вследствие содержания этанола), реакции в месте введения — Часто

Образование нарывов при потенциальной экстравазации — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная токсичность (при кумулятивной дозе <1000 мг/м²) — Редко

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Гинекомастия — Редко

Бесплодие, тератогенез — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Основным проявлением передозировки препаратом является миелосупрессия. Кроме того, при передозировке возможны такие побочные эффекты как некроз печени, интерстициальный пневмонит, энцефаломиелит.

Лечение. Специфический антидот не известен. Проводится симптоматическая и поддерживающая терапия с контролем показателей крови.

Фенитоин

При одновременном применении необходимо учитывать снижение активности фенитоина и других противоэпилептических средств при одновременном применении с химиотерапевтическими препаратами.

Циметидин

Одновременное применение приводит к отсроченному, выраженному, возможному усилению токсического действия кармустина вследствие угнетения его метаболизма.

Дигоксин

Одновременное применение приводит к отсроченному, умеренному, возможному уменьшению лечебного действия дигоксина за счёт снижения абсорбции дигоксина.

Мелфалан

Одновременное применение приводит к повышению риска лёгочной токсичности.

Наблюдение врача. Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Контроль функции органов. Во время лечения следует периодически проводить функциональное исследование печени, почек и лёгких. Нарушение функции печени носит обратимый характер. Нарушение функции почек и почечная недостаточность наблюдаются, как правило, при применении больших суммарных доз препарата в течение длительного времени.

Лёгочная токсичность. Характеризуется появлением инфильтратов в лёгких и/или развитием фиброза, отмечается почти у 30 % пациентов, обычно в течение 3 лет терапии. Лёгочная токсичность зависит от дозы; у пациентов, получающих препарат в дозах 1200–1500 мг/м² (кумулятивная доза), риск выше. Сообщалось о случаях позднего развития фиброза лёгкого в течение 17 лет после лечения. Риск токсического действия на лёгкие увеличивается при курении, наличии респираторного заболевания, ранее отмечавшихся рентгенологических отклонениях, при проведении лучевой терапии.

Угнетение костного мозга. Основным проявлением токсичности кармустина является угнетение костного мозга, поэтому картину крови следует определять еженедельно, по крайней мере, на протяжении 6 недель после введения препарата. Воздействие кармустина на костный мозг кумулятивно; коррекция дозы должна осуществляться с учётом гематологического ответа пациента на предыдущую дозу. Повторные дозы следует назначать не чаще, чем каждые шесть недель.

Условия хранения. Кармустин имеет низкую температуру плавления (около 30,5–32,0 °C); хранение при этой температуре или выше приводит к расплавлению препарата и образованию маслянистой плёнки, что свидетельствует о разрушении активного вещества.

Влияние кармустина на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучено. Однако, учитывая, что раствор для инфузий содержит этанол, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.