Кармустин (Carmustine)

Фармакологическое действие - противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное. В организме внутри молекулы кармустина формируется кольцо с образованием иона этиленимониума, который переносит алкильную группу на компоненты клетки. Реагирует с сульфгидрильными, амидными, гидроксильными, карбоксильными и фосфатными группами клеточных нуклеотидов. Угнетает активность ферментов окислительного фосфорилирования, обеспечение синтетических процессов энергией и митоз. Под действием кармустина возникают разрывы в молекуле ДНК, образуются внутри- и межмолекулярные сшивки цепей и нарушается синтез ДНК. Действие кармустина неспецифично, перекрестной устойчивости по отношению к другим алкилирующим агентам нет.

После внутривенного введения быстро метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Метаболиты могут сохраняться в плазме крови в течение нескольких суток. Незначительно ионизируется при физиологических значениях рН. Высокорастворим в липидах; в связи с этим проникает через гематоэнцефалический барьер. Не менее 50 % от плазменной концентрации кармустина обнаруживается в спинномозговой жидкости. После внутривенного введения метаболизируется с образованием активных метаболитов - изоцианатов. В течение 96 часов 50-70 % дозы выводится с мочой (менее 1 % в неизмененном виде), около 10 % - с выдыхаемым воздухом, 1 % - с фекалиями. Период полувыведения (биологический) - 15-30 минут, химический - 5 минут. Метаболиты определяют в плазме крови в течение нескольких суток.

Первичные злокачественные опухоли головного мозга (глиобластома, глиома ствола мозга, эпендимома, астроцитома, медуллобластома). Метастазы в головной мозг опухолей различной локализации. Рак желудка. Колоректальный рак. Миеломная болезнь (лечение в комбинации с преднизолоном). Злокачественная меланома кожи (распространенная). Внутривенно по 150 мг/м² в комбинации с винкристином. Лимфогранулематоз (в составе комбинированной терапии второй линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при ее неэффективности). Неходжкинские лимфомы (в составе комбинированной терапии второй линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при ее неэффективности).

Повышенная чувствительность к препарату; беременность и период грудного вскармливания.

Угнетение функции костного мозга (в том числе на фоне сопутствующей лучевой терапии, особенно при облучении области средостения, или химиотерапии); острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай); при печеночной недостаточности; тяжелом нарушении функции почек; дыхательной недостаточности; у курящих больных (из-за повышенного риска токсического действия на легкие); в детском возрасте (безопасность и эффективность не изучались. Оценить соотношение польза/риск!).

Рекомендации FDA категории D. Ввиду потенциальной угрозы для плода женщинам детородного возраста во время лечения кармустином рекомендовано использовать контрацептивы. Контролируемые исследования у человека не проводились. Возможно развитие у плода побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых. Кармустин эмбриотоксичен и канцерогенен при введении кроликам и крысам в дозах, соответствующих рекомендуемым для человека. Рекомендовано избегать использования противоопухолевой, тем более комбинированной химиотерапии при беременности, особенно в I триместре. При наличии показаний необходимо соотносить риск и пользу и принимать во внимание мутагенный, канцерогенный и тератогенный потенциал этих средств.

Кормление грудью. Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Ввиду экскреции других противоопухолевых препаратов с молоком и потенциального риска нежелательного воздействия на ребенка (побочные эффекты, канцерогенность, мутагенность) кормление грудью прекратить.

Режимы лечения кармустином (устанавливают индивидуально):

- внутривенно в дозе 150-200 мг/м² в виде 1-2-часовой инфузии однократно каждые 6-8 недель.

- внутривенно в дозе 75-100 мг/м² в виде 1-2-часовой инфузии в 1-й и 2-й дни каждые 6 недель.

- внутривенно в дозе 40 мг/м² в виде 1-2-часовой инфузии в 1-5-й дни каждые 6 недель.

При сочетании с другими противоопухолевыми лекарственными средствами дозу снижают на 25-50 %.

Дозы для последующих введений подбираются в соответствии с гематологической реакцией на предшествующее лечение.

Если после предшествующей инъекции наименьшее число тромбоцитов было равно 100×109/л и лейкоцитов более 3×109/л вводится 100 % предыдущей дозы, при числе тромбоцитов 25×109/л-75×109/л, лейкоцитов 2×109/л-3×109/л - 70 %; при числе тромбоцитов менее 25×109/л и лейкоцитов менее 2×109/л - 50 % предшествующей дозы.

Применение у пожилых пациентов

Пожилой возраст и связанное с этим нарушение функции почек (вероятно снижение почечной фильтрации) обусловливают повышенную кумуляцию препарата. Разницы в переносимости кармустина пожилыми пациентами не зафиксировано, но может потребоваться корректировка режима дозирования и снижение дозы.

Применение у детей

Препарат применяют с осторожностью в дозах, рекомендуемых для взрослых. У больных детского и раннего подросткового возраста с интракраниальными опухолями после лечения кумулятивными дозами 770-1800 мг/м² (в комбинации с облучением черепа) в отдаленные сроки (до 15 лет) описан отдаленный фиброз легких. При рентгенографии органов грудной клетки обнаруживают гипоплазию легких со сморщиванием верхних отделов. При сцинтиграфии с препаратами галлия патологические изменения отсутствуют. При компьютерной томографии визуализируют необычный фиброз верхних отделов легких. Нередко отмечают отсроченное снижение функции легких. В редких случаях возможны прогрессирующее течение фиброза легких и летальный исход.

Гематологические: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, стоматит, диарея, потеря аппетита, затруднение глотания.

Со стороны дыхательной системы: пневмонит, фиброз легких. Чаще возникают при назначении высоких суммарных доз (более 1200-1400 мг/м²) или после нескольких циклов терапии (более 5). Симптомы могут быть острыми или стертыми, повреждение легочной ткани - обратимым или необратимым. Зависимость легочной токсичности от дозы неясна. Важные факторы токсичности: предшествующее облучение средостения; параллельное применение циклофосфамида или других проявляющих легочную токсичность препаратов; заболевания легких или курение; снижение жизненной емкости легких до 70 % от нормы и менее.

Со стороны нервной системы: центральная нейротоксичность (головокружение, нарушение походки), энцефаломиелопатия.

Со стороны мочевыводящих путей: нефротоксичность, почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины в крови (свидетельствует о нефротоксичности).

Дерматологические: флебиты, изменение цвета кожи над веной, в которую производилось введение, алопеция, гиперпигментация кожи.

Гиперчувствительность: кожный зуд, высыпания, отек конъюнктивы, снижение артериального давления, тахикардия.

Со стороны репродуктивной системы: супрессия гонад (азооспермия, аменорея), которая может быть необратимой; частота и выраженность повышаются при комбинации с иными алкилирующими агентами.

Канцерогенность (мутагенность): исследования канцерогенности кармустина не проводились, но вторичные злокачественные опухоли - потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов.

Прочие: гиперемия лица, гепатотоксичность, повышение активности щелочной фосфатазы, АСТ и концентрации билирубина в крови (свидетельствует о гепатотоксичности), нарушение зрительных функций вплоть до необратимой потери зрения (при внутриартериальном введении).

Усиление выраженности побочных эффектов. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое: колониестимулирующие факторы, антибактериальные препараты, гемотрансфузии и трансфузии тромбоцитарной массы; поддержание витальных функций.

Циметидин - возможно усиление лейкопении и тромбоцитопении.

Амфотерицин - возможно усиление накопления кармустина в клетках.

Гидрокарбонат натрия - при смешивании происходит разрушение 27 % кармустина в течение 90 минут.

Гепатотоксичные средства - при одновременном применении повышается риск развития токсических эффектов.

Нефротоксичные средства - усиление нефротоксичности, особенно при нарушении функции почек.

При лечении кармустином необходим мониторинг следующих показателей: гематокрита и гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов (до начала лечения, периодически во время него и в течение 6 недель после введения), активности печеночных трансаминаз, уровня билирубина, мочевины, креатинина и мочевой кислоты в крови, а также легочной функции (до начала лечения и периодически во время него, в зависимости от состояния пациента).

Отличительные характеристики

Раствор для внутривенных инфузий готовят, добавляя во флакон 3 мл стерильного обезвоженного этанола для инъекций (поставляет производитель), затем содержимое флакона растворяют в 27 мл стерильной воды для инъекций (образуется прозрачный, слегка желтоватый раствор, 1 мл которого содержит 3,3 мг кармустина в 10 % этаноле, pH 5,6-6). Полученный препарат разводят 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы до концентрации, не превышающей 0,5 мг/мл.

Последующий курс лечения кармустином необходимо проводить только после восстановления параметров крови до приемлемых (количество лейкоцитов - более 4×109/л, тромбоцитов - более 100×109/л).

Ввиду возможности отсроченной и кумулятивной миелосупрессии введение кармустина необходимо проводить не чаще, чем каждые 6 недель.

Описана перекрестная резистентность к кармустину и ломустину.

Ввиду возможности некроза тканей кармустин нельзя вводить подкожно и внутримышечно.

Кармустин проникает через латексные, поливинилхлоридные и резиновые перчатки. Необходима регулярная смена перчаток персоналом. При случайном попадании раствора кармустина на кожу или слизистые оболочки (жжение и гиперпигментация пораженных участков) необходимо немедленно смыть его водой с мылом.

Раствор содержимого флакона в этаноле стабилен в течение 8 часов при температуре 25 °С или 24 часа при 4 °С. Замораживание не изменяет свойств препарата.

При назначении в течение нескольких курсов (более 5) или месяцев высоких кумулятивных доз (более 1200-1400 мг/м²) и после 1-2 курсов применения в низких дозах наблюдается развитие гипоплазии легкого с уменьшением объема верхней доли.

При длительном применении может индуцировать мутации и развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект), включая острый лейкоз и другие дисплазии костного мозга.

В экспериментах на крысах и мышах при дозах, близких к клиническим, проявляет канцерогенные свойства. Вызывает необратимые дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азооспермии, уменьшает фертильность самцов крыс. В дозах, эквивалентных дозам для человека, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на экспериментальных животных.

Препарат обладает отсроченной гематологической токсичностью. Это объясняется длительным периодом полного выведения метаболитов из крови (до 10 дней).

При адъювантной терапии злокачественных глиом после оперативного вмешательства внутриартериальное введение комбинации кармустина (по 200 мг/м² каждые 8 недель) и фторурацила по сравнению с внутривенным введением не обеспечивает улучшения результатов лечения при повышении частоты развития серьезных побочных эффектов (необратимая энцефалопатия у 9,5 % пациентов, потеря зрения у 15,5 % пациентов) и даже ухудшает их при лечении анапластической астроцитомы.