Карипразин (Cariprazine)

Механизм действия карипразина полностью не известен. Предполагается, что терапевтический эффект обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D₃- и D₂-дофаминовым рецепторам (величина Ki 0,085–0,3 нмоль/л и 0,49–0,71 нмоль/л соответственно) и 5-HT₁A-серотониновым рецепторам (Ki 1,4–2,6 нмоль/л), а также антагонизма по отношению к 5-HT₂B- и 5-HT₂A-серотониновым рецепторам (Ki 0,58–1,1 нмоль/л и 18,8 нмоль/л) и H₁-гистаминовым рецепторам (Ki 23,3 нмоль/л). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-HT₂C-серотониновым и α₁-адренорецепторам (Ki 134 нмоль/л и 155 нмоль/л). Карипразин не обладает значимой аффинностью к мускариновым холинергическим рецепторам (IC₅₀ >1000 нмоль/л).

Ключевой фармакологической особенностью карипразина является его выраженное предпочтение к D₃-рецепторам по сравнению с D₂-рецепторами. Два основных активных метаболита — дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR) — обладают схожим с карипразином профилем связывания с рецепторами и функциональной активностью in vitro.

Влияние на интервал QT: В специальном клиническом исследовании удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), удлинения QT по сравнению с плацебо не наблюдалось. Зарегистрировано лишь несколько случаев удлинения интервала QT в клинических исследованиях, не отвечавших критериям серьёзности [1][2].

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита — дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина, DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, 90% — через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция DDCAR приблизительно в 2–3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция DCAR составляет около 30% экспозиции карипразина [1][2].

Всасывание. Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приёме внутрь карипразин хорошо всасывается. T_max карипразина и основных активных метаболитов при многократном приёме — приблизительно 3–8 часов. Приём жирной пищи (900–1000 ккал) не оказывал значимого влияния на C_max и AUC. Таблетки, диспергируемые в полости рта, биоэквивалентны капсулам [1][2].

Распределение. Кажущийся объём распределения (V/F): карипразин — 916 л, DCAR — 475 л, DDCAR — 1568 л, что указывает на широкое распределение. Степень связывания с белками плазмы: карипразин — 96–97%, DCAR — 94–97%, DDCAR — 92–97% [1][2].

Биотрансформация. Метаболизм карипразина осуществляется путём деметилирования (→ DCAR и DDCAR), гидроксилирования (→ гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания обоих путей (→ HDCAR, HDDCAR). Карипразин метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP. Карипразин и его метаболиты не ингибируют изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro [1][2].

Элиминация. Карипразин и его метаболиты выводятся преимущественно посредством печёночного метаболизма. После приёма 12,5 мг/сут 20,8% дозы выводилось почками. В неизменённом виде 1,2% выводится почками и 3,7% — через кишечник. Конечный T₁/₂: 1–3 суток для карипразина и DCAR, 13–19 суток — для DDCAR. Эффективный T₁/₂: ~2 суток для карипразина и DCAR, ~8 суток — для DDCAR (или ~1 неделя для суммарного карипразина). Концентрация суммарного карипразина снижается на 50% приблизительно через 1 неделю после отмены и более чем на 90% — через 3 недели [1][2].

Особые группы пациентов. У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек (КК ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Данные у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) отсутствуют; применение не рекомендовано. У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени общая экспозиция суммарного карипразина при многократном приёме снизилась на 21–22% и 13–15% соответственно (при многократном приёме). Данные у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют; применение не рекомендовано. У пациентов в возрасте 50–65 лет значимых различий фармакокинетических показателей не выявлено; данных по применению у пациентов старше 65 лет недостаточно. Карипразин не является субстратом CYP1A2, поэтому влияния курения на его фармакокинетику не ожидается [1][2].

• Гиперчувствительность к действующему веществу.
• Одновременный приём мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол).
• Одновременный приём мощных или умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин) [1][2].

• .Применение у пациентов пожилого возраста с деменцией не рекомендуется ввиду повышенного риска общей смертности (данные по применению карипразина у этой группы отсутствуют) [1][2].

Беременность. Данные по применению карипразина у беременных женщин отсутствуют или их недостаточно. В доклинических исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития у крыс. Применение во время беременности не рекомендуется. Женщинам с сохраненной детородной функцией необходимо применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 10 недель после его прекращения в связи с медленным выведением активных метаболитов [1][2].

Новорождённые, подвергавшиеся воздействию антипсихотических препаратов (в том числе карипразина) в течение III триместра беременности, имеют риск развития нежелательных реакций после родов, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены. У таких новорождённых отмечались возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Такие новорождённые нуждаются в тщательном наблюдении [1][2].

Лактация. Неизвестно, проникают ли карипразин и его основные активные метаболиты в грудное молоко. Карипразин и его метаболиты проникают в молоко крыс во время лактации. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев. Женщинам, принимающим карипразин, следует отказаться от грудного вскармливания [1][2].

Влияние карипразина на фертильность человека не изучалось. В доклинических исследованиях у самок крыс отмечалось снижение плодовитости и индекса оплодотворения при клинически значимых экспозициях. Влияния на фертильность самцов при экспозициях, превышающих клиническую экспозицию при МРДЧ в 4,3 раза, не наблюдалось [1][2].

Способ применения: внутрь 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от приёма пищи.

Таблетки, диспергируемые в полости рта: таблетку помещают в полость рта, где она быстро растворяется. При необходимости можно запить водой [2].

Шизофрения

Начальная доза — 1,5 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу можно медленно повышать с шагом 1,5 мг/сут до максимальной дозы 6 мг/сут. В связи с длительным T₁/₂ карипразина и его активных метаболитов изменения дозы оказывают небольшое влияние на концентрацию препарата в плазме крови в течение нескольких недель. Рекомендуется наблюдение за пациентами в течение нескольких недель после начала приёма и после каждого изменения дозы [1][2].

Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Начальная доза — 1,5 мг, может быть увеличена до 3 мг на второй день. Рекомендуемый диапазон доз — 3–6 мг 1 раз в сутки. Дальнейшее повышение дозы — с шагом 1,5 мг или 3 мг. Максимальная рекомендуемая доза — 6 мг/сут [1][2].

Депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве I типа (биполярная депрессия)

Начальная доза — 1,5 мг 1 раз в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 3 мг 1 раз в сутки на 15-й день. Максимальная рекомендуемая доза — 3 мг/сут [1][2].

Большое депрессивное расстройство (дополнение к терапии антидепрессантами)

Начальная доза — 1,5 мг 1 раз в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 3 мг 1 раз в сутки на 15-й день. Повышение дозы с интервалом менее 14 дней приводило к увеличению частоты нежелательных реакций. Максимальная рекомендуемая доза — 3 мг/сут [1][2].

Переход с других антипсихотических препаратов на карипразин: рекомендовано постепенное перекрёстное титрование — постепенное снижение дозы предыдущего препарата при одновременном начале приёма карипразина.

Переход с карипразина на другие антипсихотические препараты: постепенного перекрёстного титрования не требуется; следует начать приём нового препарата в минимальной дозе после отмены карипразина. Концентрация карипразина и его метаболитов снизится на 50% приблизительно через 1 неделю.

Пропущенная доза: принять как можно скорее. Если приближается время следующей дозы — пропустить, принять очередную дозу по обычному расписанию. Двойную дозу не принимать.

Особые группы пациентов:

– Пожилые пациенты: дозу подбирать с большей осторожностью. Данных о применении у лиц ≥65 лет недостаточно.

– Почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени (КК ≥30 мл/мин): коррекции дозы не требуется. При тяжёлом нарушении почечной функции (КК <30 мл/мин) применение не рекомендуется.

– Печёночная недостаточность лёгкой и умеренной степени (5–9 баллов по Чайлд-Пью): коррекции дозы не требуется. При тяжёлом нарушении (10–15 баллов) применение не рекомендуется.

– Дети и подростки до 18 лет: применение не рекомендовано в связи с отсутствием данных.

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении карипразина по всем показаниям были связаны с экстрапирамидными симптомами. Ниже представлены сводные НЛР из клинических исследований по всем четырём показаниям [1][2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

¹Нарушения сна: бессонница, необычные/кошмарные сновидения, нарушение циркадного ритма сна, диссомния, гиперсомния, нарушение засыпания, интрасомническое расстройство, сомнамбулизм, раннее пробуждение.

²Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, неусидчивость, возбуждение.

³Паркинсонизм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, ригидность по типу "зубчатого колеса", экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гипокинезия, скованность суставов, тремор, маскообразное лицо, ригидность мышц, ригидность затылочных мышц.

⁴Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошея, тризм.

⁵Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, шаткость походки, нарушение глабеллярного рефлекса, понижение рефлексов, двигательные расстройства, синдром "беспокойных ног", повышенное слюноотделение, нарушение движений языка, подёргивания мышц.

⁶Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, кривляние, окулогирный криз, протрузия языка.

Симптомы. Известен один случай острой передозировки карипразина (48 мг/сут): у пациента отмечались ортостатическая гипотензия и седативный эффект. В тот же день состояние полностью восстановилось [1][2].

Лечение. Поддержание адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенации и вентиляции, симптоматическая терапия. Необходим немедленный мониторинг сердечно-сосудистой системы, включая непрерывный контроль ЭКГ. При тяжёлых экстрапирамидных симптомах следует назначить антихолинергические препараты. Из-за высокой степени связывания карипразина с белками плазмы крови гемодиализ, вероятно, неэффективен. Специфический антидот отсутствует [1][2].

Мощные ингибиторы CYP3A4

Противопоказано одновременное применение карипразина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол). Кетоконазол при краткосрочном (4 дня) применении одновременно с карипразином вызывал двукратное увеличение общей экспозиции карипразина (суммы карипразина и его активных метаболитов) в плазме крови. При более продолжительном применении можно ожидать дальнейшего повышения экспозиции ввиду длительного T₁/₂ активных метаболитов [1][2].

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение карипразина с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол, дилтиазем, верапамил) может привести к увеличению общей экспозиции карипразина в среднем в 1,4 раза. Рекомендуется наблюдение за реакцией пациента и переносимостью; при необходимости - (временное) снижение дозы карипразина. Необходимо наблюдение за нежелательными реакциями в течение нескольких недель после начала, прекращения или изменения дозы умеренного ингибитора [1][2].

Мощные индукторы CYP3A4

Противопоказано одновременное применение карипразина с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин). Одновременное применение может привести к выраженному снижению общей экспозиции карипразина в плазме крови [1][2].

Ингибиторы CYP2D6

Метаболический путь, опосредованный CYP2D6, играет второстепенную роль в биотрансформации карипразина. Маловероятно, что ингибиторы CYP2D6 окажут клинически значимое влияние на биотрансформацию карипразина [1][2].

Субстраты Р-гликопротеина с узким терапевтическим диапазоном

Карипразин ингибирует P-gp in vitro в теоретической максимальной концентрации в кишечнике. Клиническое значение этого эффекта полностью не установлено. Применение субстратов P-gp с узким терапевтическим диапазоном (дабигатран, дигоксин) может потребовать дополнительного наблюдения и коррекции дозы [1][2].

Пероральные контрацептивы

Карипразин в дозе 6 мг/сут в течение 28 дней не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел) [1][2].

Лекарственные средства центрального действия

Учитывая основное влияние карипразина на центральную нервную систему, препарат следует с осторожностью применять совместно с другими лекарственными препаратами центрального действия [1][2].

Препараты, удлиняющие интервал QT

У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, может возникнуть удлинение интервала QT. В специальном клиническом исследовании при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), удлинения QT не наблюдалось. Тем не менее в клинических исследованиях зафиксировано небольшое число случаев удлинения QT. У пациентов с удлинением интервала QT в семейном анамнезе или принимающих препараты, удлиняющие QT, необходим мониторинг ЭКГ [1][2].

Суицидальные мысли и поведение. Суицидальность возможна на фоне психоза и обычно наблюдается сразу после начала лечения или после перехода с терапии другими антипсихотическими препаратами. Пациенты с высоким риском суицида должны находиться под тщательным наблюдением в ходе лечения [1][2].

Акатизия, неусидчивость. Акатизия и неусидчивость являются частыми НЛР при применении антипсихотических препаратов. Развиваются преимущественно в начале лечения. Профилактика: постепенное увеличение дозы. Лечение: небольшое снижение дозы карипразина или применение препаратов для купирования экстрапирамидных симптомов [1][2].

Поздняя дискинезия. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть целесообразность отмены карипразина [1][2].

Болезнь Паркинсона. Антипсихотические препараты могут вызывать обострение болезни Паркинсона. Врач должен тщательно взвесить пользу и риски [1][2].

Глазные симптомы/катаракта. В доклинических исследованиях выявлены помутнение хрусталика/катаракта у собак. Причинно-следственная связь с приёмом у человека не установлена. Пациентов с симптомами, потенциально связанными с катарактой, необходимо направить на офтальмологическое обследование [1][2].

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). При признаках и симптомах ЗНС или высокой лихорадке неясной этиологии карипразин необходимо немедленно отменить [1][2].

Судороги. Применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с заболеваниями, снижающими порог судорожной готовности [1][2].

Риск острого нарушения мозгового кровообращения. Приблизительно 3-кратное повышение риска цереброваскулярных нежелательных реакций отмечалось у пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков. Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта [1][2].

Нарушения со стороны сердца и сосудов. Карипразин может вызывать ортостатическую гипотензию и артериальную гипертензию. Применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, предрасположенных к изменениям артериального давления. У пациентов с удлинением интервала QT в семейном анамнезе или принимающих препараты, удлиняющие QT, необходим мониторинг ЭКГ [1][2].

Венозная тромбоэмболия. До начала и во время лечения карипразином необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ и принять профилактические меры [1][2].

Гипергликемия и сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом или факторами риска его развития при начале лечения необходим тщательный контроль содержания глюкозы в крови [1][2].

Изменение массы тела. При приёме карипразина наблюдалось существенное увеличение массы тела. Рекомендуется регулярный контроль массы тела [1][2].

Умеренные ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 возможно увеличение экспозиции карипразина. Рекомендуется наблюдение и при необходимости - временное снижение дозы [1][2].

Женщины детородного возраста. Необходимо применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 10 недель после прекращения приёма [1][2].

Карипразин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны с осторожностью относиться к управлению потенциально опасными механизмами, в том числе транспортными средствами, до тех пор, пока они не будут полностью уверены в отсутствии неблагоприятного влияния карипразина на их способности [1][2].