Карбоцистеин (Carbocisteine)

Карбоцистеин, являясь муколитиком, оказывает действие на гель-фазу эндобронхиального секрета, разрывая дисульфидные мостики гликопротеидов и, таким образом, уменьшая вязкость и повышая эластичность секрета. Карбоцистеин активирует сиаловую трансферазу – фермент бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов, способствует регенерации слизистой оболочки, нормализует ее структуру, активизирует деятельность реснитчатого эпителия, восстанавливает секрецию иммунологически активного IgA (специфическая защита), улучшает мукоцилиарный клиренс [1,4,5,6,8]. Эффект является дозозависимым [1]. Муколитическое и отхаркивающее действие обусловлено активацией сиаловой трансферазы – фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Карбоцистеин нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета, восстанавливает вязкость и эластичность слизи [3,7]. Снижает вязкость бронхиального секрета и отделяемого из придаточных пазух носа, облегчает отхождение мокроты и слизи, уменьшает кашель [3]. Способствует регенерации слизистой оболочки, нормализует ее структуру, активизирует деятельность реснитчатого эпителия. Восстанавливает секрецию иммунологически активного IgA (специфическая защита) и количество сульфгидрильных групп компонентов слизи (неспецифическая защита), улучшает мукоцилиарный клиренс [3,7]. Карбоцистеина лизиновой соли моногидрат дозозависимо восстанавливает вязкость и эластичность слизистого секрета на уровне как верхних, так и нижних дыхательных путей. Кроме того, карбоцистеина лизиновой соли моногидрат стимулирует секрецию хлорид-ионов в эпителии дыхательных путей – явление, связанное с транспортировкой воды и, следовательно, с разжижением слизи. Муколитическое и отхаркивающее действие обусловлено активацией сиаловой трансферазы – фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Карбоцистеина лизиновой соли моногидрат нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных муцинов бронхиального секрета, восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Способствует регенерации слизистой оболочки, нормализует ее структуру, активизирует деятельность реснитчатого эпителия (функцию мукоцилиарного эпителия). Восстанавливает секрецию иммунологически активного IgA (специфическая защита) и количество сульфгидрильных групп компонентов слизи (неспецифическая защита) [2,9]. После применения карбоцистеина наблюдалось уменьшение количества слизи в трахеобронхиальном дереве. Также было отмечено значительное уменьшение воспалительных клеток, исчезновение гиперплазии бокаловидных клеток и клеточной инфильтрации в подслизистую оболочку [9].

Всасывание. Карбоцистеин быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь [1,6,7]; быстро всасывается после приема внутрь [3,4,5,8]. Максимальная концентрация в плазме крови и слизистой оболочке дыхательных путей достигается через 2 ч [1,6]. Биодоступность низкая (менее 10 % от принятой дозы) в результате возможно быстрого прохождения через печень [1,4,5,6,8]; низкая (менее 10 % от принятой дозы) [3,7]. Карбоцистеина лизиновая соль моногидрат после приема внутрь почти полностью и быстро всасывается; пик всасывания наступает через 1,5–2 ч [2,9]. Биодоступность карбоцистеина не зависит от различных лекарственных форм [2,9].

Распределение. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2 ч после приема внутрь [4,5,8]. Максимальная концентрация в сыворотке крови и в слизистой оболочке дыхательных путей достигается через 2–3 ч после приема внутрь и сохраняется в слизистой оболочке в течение 8 ч [3]. Время достижения максимальной концентрации в крови и в слизистой оболочке – 1,5–2 ч, терапевтическая концентрация сохраняется в крови в течение 8 ч. Дольше всего задерживается в крови, печени и среднем ухе. В высокой концентрации накапливается в бронхиальном секрете (17,5 % от принятой дозы) [7]. Как и все тиол-блокированные производные, моногидрат лизиновой соли карбоцистеина специфически связывается с бронхолегочной тканью. В слизи препарат достигает средней концентрации 3,5 мкг/мл с периодом полувыведения около 1,8 ч (доза 2 г/сут) [2,9].

Биотрансформация. Метаболизируется в печени (имеет эффект «первого прохождения» через печень) [3,7]. Период полувыведения из плазмы (для лизиновой соли моногидрата) составляет примерно 1,5 ч [2,9].

Элиминация. Период полувыведения около 2 ч [1,3,4,5,6,8]; 2–3,15 ч, полное выведение происходит через 3 сут [7]. Выведение осуществляется преимущественно почками: часть препарата выводится почками в неизменном виде (30–60 % введенной дозы), остальная часть – в виде метаболитов [1,2,6,9]. Выводится почками (60–90 % в неизмененном виде, остальное – в виде метаболитов) [7]. Выводится преимущественно почками, частично в неизмененном виде, частично в виде метаболитов [3,4,5,8].

Особые группы. Данные о фармакокинетике карбоцистеина у особых групп пациентов в источниках не приведены.

• Острые и хронические бронхолегочные заболевания и заболевания ЛОР-органов, сопровождающиеся образованием вязкой, трудноотделяемой мокроты (трахеит, бронхит, трахеобронхит, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь) и слизи (воспалительные заболевания среднего уха, носа и его придаточных пазух – ринит, средний отит, синусит) (Гранулы [2], капсулы [3], раствор для приема внутрь [4,5], сироп 50 мг/мл (250 мг/5 мл) [1,7] — взрослые и дети старше 15 лет; сироп 20 мг/мл (100 мг/5 мл) — дети старше 2 лет [1,8], дети от 2 до 15 лет [6]; сироп 25 мг/мл (125 мг/5 мл) — взрослые и дети старше 3 лет [7]; сироп 90 мг/мл — взрослые и дети старше 2 лет [9])
• Подготовка пациента к бронхоскопии или бронхографии [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

• Гиперчувствительность к карбоцистеину
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения
• Хронический гломерулонефрит в стадии (фазе) обострения
• Цистит
• Беременность [1,2,4,5,6,7,8,9]; беременность (I триместр) [3]
• Период грудного вскармливания [2,9]
• Детский возраст до 2 лет — сироп 20 мг/мл (100 мг/5 мл) [1,6,8], сироп 90 мг/мл [9]
• Детский возраст до 3 лет — сироп 25 мг/мл (125 мг/5 мл) [7]
• Детский возраст до 15 лет — гранулы [2], капсулы [3], раствор для приема внутрь [4,5], сироп 50 мг/мл (250 мг/5 мл) [1,7]

• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе
• Одновременный прием препаратов, повышающих риск развития желудочно-кишечного кровотечения (например, ацетилсалициловая кислота или нестероидные противовоспалительные препараты [2])
• Пожилой возраст
• Период грудного вскармливания [1,3,4,5,6,7,8]
• Беременность (II–III триместры) [3]
• Хронический гломерулонефрит в анамнезе [3]
• Бронхиальная астма с серьезными респираторными проблемами в анамнезе [2]; астма и бронхоспазм в анамнезе, серьезные респираторные заболевания [9]
• Ослабленные пациенты [2,9]

Беременность. Исследования на животных не выявили тератогенных эффектов. Ввиду отсутствия тератогенного действия у животных пороков развития у человека не ожидается [4,8]. В связи с недостаточными клиническими данными применение карбоцистеина при беременности противопоказано [1,6]; применение при беременности противопоказано [2,9]. В связи с недостаточными клиническими данными применение у беременных женщин не рекомендуется [4,5,7,8] (беременность включена в перечень противопоказаний [4,5,7,8]). Применение в I триместре беременности противопоказано; во II и III триместрах беременности препарат назначают только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [3].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли карбоцистеин с грудным молоком [1,2,4,5,6,7,8,9]. В период грудного вскармливания препарат следует применять с осторожностью [1,4,5,6,7,8]. Применение в период грудного вскармливания противопоказано [2,9]. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания [3].

Данные по фертильности отсутствуют [2]. В остальных источниках сведения о влиянии карбоцистеина на фертильность не приведены.

Внутрь [1,2,3,4,5,6,7,8,9].

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 2,7 г (взрослые и дети от 15 до 18 лет): по 1 пакету в сутки. Содержимое пакета растворить в половине стакана воды, хорошо перемешать. Препарат может использоваться в течение длительного времени (от 4 дней до 6 месяцев); продолжительность лечения определяется индивидуально. Режим дозирования для детей в возрасте от 15 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени, почек, а также у пациентов с сахарным диабетом не требуется. У детей в возрасте от 0 до 15 лет применение противопоказано [2].

Капсулы 375 мг (взрослые и подростки старше 15 лет): 750 мг (2 капсулы) 3 раза в сутки. После достижения терапевтического эффекта суточную дозу снижают до 1,5 г: по 750 мг (2 капсулы) 2 раза в сутки. Лечение не должно продолжаться более 8–10 дней без консультации с врачом. У пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе доза препарата должна быть снижена. У детей и подростков в возрасте до 15 лет применение противопоказано [3].

Раствор для приема внутрь 50 мг/мл (взрослые и дети старше 15 лет): 3 раза в сутки по 1 мерному стаканчику, наполненному раствором до отметки 15 мл (750 мг карбоцистеина). Продолжительность лечения не должна превышать 8 дней без консультации с врачом. У детей в возрасте до 15 лет применение противопоказано [4].

Раствор для приема внутрь 750 мг/10 мл (взрослые и дети старше 15 лет): по 750 мг (1 саше) 3 раза в день, предпочтительно отдельно от приема пищи. Продолжительность лечения не должна превышать 8 дней без консультации с врачом. У детей в возрасте до 15 лет применение противопоказано [5].

Сироп (сироп для детей) 20 мг/мл (100 мг/5 мл) (дети): 5 мл сиропа содержат 100 мг карбоцистеина. Дети в возрасте от 2 до 5 лет — по 5 мл (1 чайная ложка [1], 1 мерный стаканчик до отметки 5 мл [8], 5 мл мерной ложкой [6]) 2 раза в сутки (не более 200 мг в сутки). Дети старше 5 лет [1,8] (от 5 до 15 лет [6]) — по 5 мл 3 раза в сутки (не более 300 мг в сутки). Предпочтительно отдельно от приема пищи [6]. Продолжительность лечения не должна превышать 8 дней [1,6]; 8 дней без консультации с врачом [8]. В случае сохранения симптомов заболевания в течение 4–5 дней от начала приема рекомендуется обратиться к врачу [1]. У детей в возрасте до 2 лет применение противопоказано [1,6,8].

Сироп 25 мг/мл (125 мг/5 мл) (дети): от 3 до 6 лет — по 5 мл (1 мерная ложечка) сиропа 2 раза в день; от 6 лет — по 5 мл (1 мерная ложечка) сиропа 3 раза в день. У детей в возрасте до 3 лет применение противопоказано. Для дозировки используется мерная ложечка объемом 5 мл, градуированная на 2,5 мл. Режим дозирования сиропа 125 мг/5 мл для взрослых в источнике не приведен [7].

Сироп 50 мг/мл (250 мг/5 мл) (взрослые и дети старше 15 лет): по 15 мл (1 столовая ложка [1]; 3 мерные ложки [7]) 3 раза в день (750 мг на прием, 2250 мг в сутки) [1,7]. Для детей старше 15 лет режим дозирования аналогичен взрослому; у детей и подростков в возрасте до 15 лет применение противопоказано [1,7]. Продолжительность лечения не должна превышать 8 дней; в случае сохранения симптомов заболевания в течение 4–5 дней от начала приема рекомендуется обратиться к врачу [1].

Сироп 90 мг/мл (взрослые): 15 мл сиропа (1350 мг) 2–3 раза в день [9].

Сироп 90 мг/мл (дети): от 2 до 5 лет — 2,5 мл сиропа (225 мг) 2–3 раза в день; старше 5 лет — 5 мл сиропа (450 мг) 2–3 раза в день. У детей до 2 лет применение противопоказано (эффективность и безопасность не установлены). К упаковке прилагается мерный стаканчик с делениями согласно рекомендуемым дозам. Длительность лечения определяется врачом и может быть продолжительной (от 8 дней до 6 месяцев); если симптомы не исчезли после 14 дней лечения у взрослых и после 7 дней лечения у детей, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Указанная дозировка сохраняется для пациентов с нарушенными функциями печени и почек, а также для пациентов, страдающих диабетом [9].

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Очень редко (Гранулы [2]; сироп 90 мг/мл [9])

Анафилактические реакции — Частота неизвестна (Сироп [1,6,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; очень редко — гранулы [2], сироп 90 мг/мл [9])

Аллергическая кожная сыпь, сыпь — Частота неизвестна (Сироп [1,6,8]; раствор для приема внутрь [4,5]; гранулы (аллергическая кожная сыпь) [2]; очень редко — гранулы (сыпь) [2], сироп 90 мг/мл [9])

Крапивница — Частота неизвестна (Сироп [1,6,7,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; очень редко — гранулы [2], сироп 90 мг/мл [9])

Ангионевротический отек — Частота неизвестна (Сироп [1,6,7,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; очень редко — гранулы [2], сироп 90 мг/мл [9])

Кожный зуд — Частота неизвестна (Сироп [1,6,7,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; очень редко — гранулы [2], сироп 90 мг/мл [9])

Экзантема — Частота неизвестна (Сироп [1,6,7,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; гранулы [2]; очень редко — сироп 90 мг/мл [9])

Фиксированная лекарственная сыпь (эритема) — Частота неизвестна (Сироп [1,6,7,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; гранулы [2]; очень редко — сироп 90 мг/мл [9])

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Частота неизвестна (Сироп [1,6,7,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; очень редко — гранулы [2], сироп 90 мг/мл [9])

Нарушения со стороны сосудов

Гиперемия — Очень редко (Гранулы [2]; сироп 90 мг/мл [9])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка (диспноэ) — Очень редко (Гранулы [2]; сироп 90 мг/мл [9])

Обструкция дыхательных путей (у пациентов с бронхиальной астмой и у пожилых пациентов) — Частота неизвестна (Сироп 25 мг/мл и 50 мг/мл (125 мг/5 мл и 250 мг/5 мл) [7])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Частота неизвестна (Сироп [1,6,7,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; очень редко — гранулы [2], сироп 90 мг/мл [9])

Рвота — Частота неизвестна (Сироп [1,6,7,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; очень редко — гранулы [2], сироп 90 мг/мл [9])

Диарея — Частота неизвестна (Сироп [1,6,7,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; очень редко — гранулы [2], сироп 90 мг/мл [9])

Боль в эпигастрии — Частота неизвестна (Сироп [1,6,7,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; очень редко — гранулы [2], сироп 90 мг/мл [9])

Метеоризм — Очень редко (Гранулы [2])

Желудочно-кишечное кровотечение — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема — Очень редко (Гранулы [2]; сироп 90 мг/мл [9])

Буллезная экзантема/эритема — Очень редко (Гранулы [2]; сироп 90 мг/мл [9])

Дерматит — Очень редко (Гранулы [2]; сироп 90 мг/мл [9])

Отдельные случаи буллезного дерматита, такие как синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6,7,8,9]

Токсические кожные высыпания — Частота неизвестна (Гранулы [2])

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна (Гранулы [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Частота неизвестна (Сироп [1,6,7,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; очень редко — гранулы [2], сироп 90 мг/мл [9])

Недомогание — Частота неизвестна (Сироп [1,6,7,8]; капсулы [3]; раствор для приема внутрь [4,5]; очень редко — гранулы [2], сироп 90 мг/мл [9])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Все перечисленные нарушения носят транзиторный характер и исчезают после прекращения приема препарата или после сокращения дозировки [2].

Симптомы. Гастралгия (боли в желудке), тошнота, диарея [3,4,5,6,7,8]. Кожные реакции, желудочно-кишечные нарушения [1]; кожные реакции, желудочно-кишечные расстройства и расстройства сенсорной системы [9]. Головная боль, тошнота, рвота, диарея, боль в области живота, кожные реакции, расстройства сенсорной системы [2].

Лечение. Симптоматическое [2,3,4,5,6,7,8]. Рекомендуется промывание желудка и специфическая поддерживающая терапия [1,9]. Специфического антидота не существует [1,2,9].

В настоящее время неизвестны случаи взаимодействия карбоцистеина и лекарственных средств, обычно применяемых при лечении заболеваний дыхательных путей [2].

Глюкокортикостероиды

Карбоцистеин повышает эффективность глюкокортикостероидной терапии инфекционно-воспалительных (воспалительных) заболеваний верхних и нижних дыхательных путей [1,3,4,5,6,8,9]; эффект взаимный [2,7].

Антибактериальные препараты

Карбоцистеин повышает эффективность антибактериальной терапии инфекционно-воспалительных (воспалительных) заболеваний верхних и нижних дыхательных путей [1,2,3,4,5,6,7,8,9].

Теофиллин

Карбоцистеин потенцирует (усиливает) бронхолитический эффект теофиллина [1,2,3,4,5,6,7,8,9].

Противокашлевые средства

Действие (активность) карбоцистеина ослабляют противокашлевые средства [1,2,3,4,5,6,7,8,9]. Прием противокашлевых препаратов угнетает кашлевой рефлекс и увеличивает риск обструкции дыхательных путей из-за повышенного скопления слизи в дыхательных путях; одновременный прием не рекомендуется [2,9].

М-холиноблокаторы (атропиноподобные средства) и препараты, подавляющие бронхиальную секрецию

Действие карбоцистеина ослабляют м-холиноблокирующие [1,2,6] (атропиноподобные [3,4,5,7,8,9]) средства. Не рекомендуется одновременный прием карбоцистеина с препаратами, подавляющими бронхиальную секрецию (например, антимускариновыми препаратами) [2,9].

Препараты, повышающие риск развития желудочно-кишечного кровотечения

Карбоцистеин следует применять с осторожностью при одновременном приеме препаратов, повышающих риск развития желудочно-кишечного кровотечения [1,2,3,4,5,6,7,8,9] (например, ацетилсалициловая кислота или нестероидные противовоспалительные препараты [2]). При развитии желудочно-кишечного кровотечения следует прекратить прием препарата.

Желудочно-кишечное кровотечение. Следует соблюдать осторожность при применении карбоцистеина у пациентов пожилого возраста, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, при одновременном приеме препаратов, повышающих риск развития желудочно-кишечных кровотечений. При развитии желудочно-кишечного кровотечения следует прекратить прием препарата [1,2,3,4,5,6,7,8,9]; немедленно прекратить прием [3]. У пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе доза препарата должна быть снижена [3].

Усиление кашля и отхождения мокроты. С первых дней приема препарата вследствие улучшения выведения секрета усиливается отхаркивающий эффект. Прием карбоцистеина снижает вязкость слизи и увеличивает выведение слизи за счет цилиарной активности эпителия и кашлевого рефлекса, поэтому ожидается усиление кашля и мокроты [2].

Противокашлевые средства и препараты, подавляющие бронхиальную секрецию. Не рекомендуется одновременный прием карбоцистеина с препаратами, подавляющими кашель, и/или препаратами, подавляющими бронхиальную секрецию (например, антимускариновыми препаратами): прием противокашлевых препаратов угнетает кашлевой рефлекс и увеличивает риск обструкции дыхательных путей из-за повышенного скопления слизи в дыхательных путях [2,9].

Пациенты с бронхиальной астмой, ослабленные и пожилые пациенты. Следует соблюдать осторожность при применении карбоцистеина у лиц пожилого возраста, пациентов с бронхиальной астмой с серьезными респираторными проблемами в анамнезе [2] (с астмой и бронхоспазмом в анамнезе, с серьезными респираторными заболеваниями [9]), у ослабленных пациентов [2,9].

Привыкание. Прием карбоцистеина не ведет к возникновению привыкания или метаболической зависимости [2,9].

Длительность лечения. Продолжительность лечения не должна превышать 8 дней без консультации с врачом [1,4,5,6,8]; 8–10 дней без консультации с врачом [3]. В случае сохранения симптомов заболевания в течение 4–5 дней от начала приема рекомендуется обратиться к врачу [1]. Гранулы могут использоваться в течение длительного времени (от 4 дней до 6 месяцев) [2]; длительность лечения сиропом 90 мг/мл определяется врачом (от 8 дней до 6 месяцев), при сохранении симптомов после 14 дней лечения у взрослых и 7 дней у детей рекомендуется проконсультироваться с врачом [9].

Физиотерапия. Лечение можно сочетать с физиотерапевтическими процедурами [2,3].

В период лечения карбоцистеином следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности из-за возможности развития головокружения и слабости [1,4,8]. Препарат оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [6]. Карбоцистеин не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [2,9]. Нет данных об отрицательном влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами [5]. Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось [3].