Капматиниб (Capmatinib)

Механизм действия. Капматиниб — высокоизбирательный и мощный ингибитор рецепторной тирозинкиназы MET. Высокая избирательность капматиниба по отношению к MET была продемонстрирована с использованием двух различных скрининговых панелей; при этом коэффициент избирательности при сравнении с более чем 400 другими киназами или мутантными вариантами киназ составил примерно 1000 раз или выше. В переносимых дозах капматиниб вызывал регрессию опухолей в моделях с ксенотрансплантатами опухолей, происходящих из рака легкого с мутацией MET с пропуском 14-го экзона, с амплификацией MET или другими MET-аномалиями. Капматиниб подавляет фосфорилирование MET (как аутофосфорилирование, так и фосфорилирование, запускаемое лигандом MET, фактором роста гепатоцитов [HGF]), опосредованное MET фосфорилирование нисходящих сигнальных белков и выживание MET-зависимых опухолевых клеток. Фармакодинамические эффекты. Капматиниб вызывал регрессию опухоли в нескольких моделях с ксенотрансплантатами опухолей, в том числе в модели с ксенотрансплантатом рака легкого, клетки которого экспрессировали мутированный вариант MET с пропуском 14-го экзона. Взаимосвязь между фармакодинамикой и эффективностью изучали в модели опухоли из мышиных клеток S114, в которой глубокая регрессия сопровождалась подавлением более чем на 90 % фосфорилирования MET в большей части периода применения препарата. Электрофизиология сердца. В случае применения препарата в рекомендованной дозе клинически значимого удлинения интервала QT, вызванного капматинибом, не наблюдалось. В клинических исследованиях, в которых препарат применяли в дозе 400 мг 2 раза в сутки, удлинения интервала QTcF до > 500 мс ни у одного пациента выявлено не было. Анализ зависимости длины интервала QT от концентрации показал, что при среднем стационарном значении Cmax, достигаемом на фоне применения препарата в дозе 400 мг 2 раза в сутки, расчетное среднее удлинение интервала QTcF составило 1,33 мс с верхней границей 90 %-ного доверительного интервала (ДИ) 2,58 мс. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность препарата для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутацией MET с пропуском 14-го экзона была продемонстрирована в ключевом проспективном мультикогортном нерандомизированном открытом исследовании II фазы GEOMETRY mono-1. В когорту пациентов с мутацией MET были включены 97 взрослых пациентов (28 ранее не получавших лечения и 69 ранее получавших 1–2 линии системной терапии по поводу распространенного заболевания), подтвержденной анализом РНК в центральной лаборатории. Первичной конечной точкой являлась частота общего ответа (ЧОО) по оценке независимого комитета экспертов (НЭК) по критериям RECIST 1.1; ключевой вторичной конечной точкой — длительность ответа (ДО). У ранее не получавших лечения пациентов (когорта 5b, N=28) ЧОО составила 67,9 % (95 % ДИ: 47,6–84,1), медиана ДО — 11,14 месяца. У ранее получавших лечение пациентов (когорта 4, N=69) ЧОО составила 40,6 % (95 % ДИ: 28,9–53,1), медиана ДО — 9,72 месяца. Ответы у пациентов обеих когорт были стойкими: у 68,4 % ранее не леченных пациентов и у 64,3 % ранее леченных пациентов ответы сохранялись 6 месяцев и более. Дополнительные когорты (5b+7 — ранее не леченные, N=60; 4+6 — ранее леченные, N=100) подтвердили сопоставимые результаты эффективности при последующем анализе (дата отсечения данных 30 августа 2021 г.) и на момент финального анализа (последний визит пациента 16 мая 2023 г.). Показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания были сопоставимы между когортами. По данным опросников качества жизни (EORTC QLQ-C30, QLQ-LC13, EQ-5D-5L) на фоне терапии капматинибом отмечалось клинически значимое уменьшение кашля и удлинение времени до ухудшения легочных симптомов при сохранении качества жизни.

Системная экспозиция (AUC и Cmax) капматиниба увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне изученных доз (от 200 до 400 мг 2 раза в сутки). Стационарное состояние достигается приблизительно через 3 дня применения капматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки внутрь; среднегеометрическое значение коэффициента кумуляции составило 1,39 (коэффициент вариации 42,9 %).

Всасывание. У человека капматиниб быстро всасывается после приема внутрь. У онкологических пациентов максимальная концентрация капматиниба в плазме (Cmax) достигалась приблизительно через 1–2 часа (Tmax) после приема таблеток капматиниба в дозе 400 мг внутрь. По оценкам, степень всасывания капматиниба, принимаемого внутрь в виде таблеток, составляет более 70 %. Пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность капматиниба: у здоровых испытуемых при однократном приеме капматиниба в дозе 600 мг одновременно с пищей с высоким содержанием жира AUCinf увеличивалась на 46 % по сравнению с приемом натощак, при этом изменения Cmax выявлено не было; пища с низким содержанием жира клинически значимого влияния на экспозицию капматиниба у здоровых испытуемых не оказывала. У онкологических пациентов, принимавших капматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, экспозиция (AUC0-12h) в случае приема капматиниба вместе с пищей и натощак была примерно одинаковой.

Распределение. Степень связывания капматиниба с белками человеческой плазмы составляет 96 % и не зависит от концентрации. Кажущийся средний объем распределения в стационарном состоянии (Vss/F) у онкологических пациентов составляет 164 литра. Отношение «кровь/плазма» составляло 1,5 (в диапазоне концентраций 10–1000 нг/мл), однако при более высоких концентрациях снижалось до 0,9 (при концентрации 10000 нг/мл), что говорит о насыщении распределения препарата по эритроцитам.

Биотрансформация. Исследования in vitro и in vivo показали, что капматиниб выводится главным образом за счет метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A4 и альдегидоксидазой. Биотрансформация капматиниба происходит главным образом за счет реакций метаболизма I фазы, включая C-гидроксилирование, образование лактама, N-окисление, N-деалкилирование, образование карбоновой кислоты и их комбинации. Реакции II фазы включают глюкуронирование окисленных метаболитов. Компонентом, присутствующим в плазме в наибольшей концентрации, является капматиниб в неизмененном виде (42,9 % AUC0-12h для радиоактивности). Главный циркулирующий метаболит, M16 (CMN288), фармакологически неактивен и составляет 21,5 % от AUC0-12h для радиоактивности в плазме.

Элиминация. Эффективный период полувыведения капматиниба составляет 6,54 ч. Среднегеометрическое значение кажущегося клиренса после приема внутрь в стационарном состоянии (CLss/F) составило 19,8 л/ч. Капматиниб выводится главным образом за счет метаболизма и последующей экскреции с калом: после однократного приема внутрь [14C]-капматиниба 78 % от введенной радиоактивной метки обнаруживалось в кале, а 22 % — в моче; экскреция капматиниба в неизмененном виде с мочой пренебрежимо мала.

Особые группы. У пациентов в возрасте 65 лет или старше (61 % пациентов исследования GEOMETRY mono-1), а также в отношении пола, расы и массы тела клинически значимого влияния на системную экспозицию капматиниба не выявлено. Легкие и умеренные нарушения функции почек (CLcr от 30 до 89 мл/мин) клинически значимого влияния на экспозицию капматиниба не оказывают; у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CLcr от 15 до 29 мл/мин) препарат не изучали. Легкие, умеренные и тяжелые нарушения функции печени (классификация Чайлд-Пью) клинически значимого влияния на экспозицию капматиниба не оказывали.

Оценка способности к лекарственным взаимодействиям in vitro показала, что капматиниб является ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и обладает слабой способностью индуцировать изоферменты CYP2B6 и CYP2C9; клинически значимое взаимодействие с этими изоферментами при дозе 400 мг 2 раза в сутки маловероятно. Капматиниб обратимо подавляет активность транспортных белков печеночного захвата OATP1B1, OATP1B3 и OCT1 (клинически значимое подавление не ожидается), не является ингибитором почечных транспортных белков OAT1 и OAT3, но капматиниб и его метаболит CMN288 являются обратимыми ингибиторами почечных транспортных белков MATE1 и MATE2K при клинически значимых концентрациях. Капматиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и не является субстратом BCRP или MRP2.

• Монотерапия для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с «пропуском» 14 экзона в гене MET (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к капматинибу.

• Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (препарат в данной популяции не изучен).

Контрацепция. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущие половую жизнь, должны применять эффективные методы контрацепции (методы, обеспечивающие частоту наступления беременности менее 1 %) как во время терапии, так и в течение по крайней мере 7 дней после последнего применения препарата. Мужчины, половые партнерши которых являются беременными, либо у них имеется подозрение на беременность или возможно наступление беременности, должны использовать презервативы как во время терапии, так и в течение по крайней мере 7 дней после последнего применения препарата. До начала терапии у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует определить статус беременности.

Беременность. Согласно результатам исследований на животных и исходя из механизма действия препарата, капматиниб в случае его применения у беременных женщин может оказывать вредное воздействие на плод. Надежных и хорошо контролируемых исследований у беременных, которые бы позволяли сделать вывод о связанном с препаратом риске, не проводилось. Пероральное введение капматиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза вызывало эмбрио-фетальную токсичность и оказывало тератогенное действие. Беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует предупреждать о возможном риске для плода в случае применения препарата во время беременности или в случае наступления беременности на фоне терапии.

Лактация. Неизвестно, проникает ли капматиниб в грудное молоко после приема препарата у человека. Данные по влиянию капматиниба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствуют. Поскольку у детей, находящихся на грудном вскармливании, могут возникать нежелательные лекарственные реакции, во время терапии препаратом и в течение по крайней мере 7 дней после его последнего применения не рекомендуется кормить грудью.

Данные по влиянию капматиниба на фертильность человека отсутствуют. Исследования по изучению влияния капматиниба на фертильность у животных не проводили.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): рекомендуемая доза составляет 400 мг внутрь 2 раза в сутки вне зависимости от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком (перед проглатыванием таблетки нельзя разламывать, разжевывать или измельчать). Препарат следует продолжать применять, основываясь на индивидуальной безопасности и переносимости, и до тех пор, пока пациент получает от лечения клиническую пользу.

Пропуск дозы. В случае пропуска дозы или рвоты, возникшей после приема препарата, пациент не должен компенсировать эту дозу, а следующую дозу принять в запланированное время.

Коррекция дозы. Алгоритм уменьшения дозы для купирования нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на основе индивидуальной безопасности и переносимости:

Пациентам, не способным переносить дозу 200 мг внутрь 2 раза в сутки, препарат следует окончательно отменить. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от степени тяжести НЛР (интерстициальное заболевание легких/пневмонит, изолированное повышение АЛТ/АСТ, повышение АЛТ/АСТ совместно с билирубином, изолированное повышение билирубина, прочие НЛР) приведены в источнике; степень тяжести оценивается по критериям CTCAE ред. 4.03.

Особые группы пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше корректировать дозу не требуется. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек корректировать дозу не требуется; у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность (препарат не изучен). У пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени корректировать дозу не требуется. Безопасность и эффективность у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Флегмона — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Пониженный аппетит — Очень часто

Пониженный уровень натрия — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Очень часто

Кашель — Очень часто

Интерстициальное заболевание легких / пневмонит — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Диарея — Очень часто

Острый панкреатит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышенная активность аланинаминотрансферазы — Очень часто

Повышенная активность аспартатаминотрансферазы — Очень часто

Повышенный билирубин — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Часто

Сыпь — Часто

Крапивница — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острое повреждение почек — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферический отек — Очень часто

Утомляемость — Очень часто

Боль в спине — Очень часто

Некардиогенная боль в груди — Очень часто

Пирексия — Очень часто

Снижение массы тела — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Пониженный уровень альбумина — Очень часто

Повышенный уровень креатинина — Очень часто

Повышенная активность амилазы — Очень часто

Повышенная активность липазы — Очень часто

Пониженный уровень фосфата — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Приведены категории частоты для нежелательных лекарственных реакций всех степеней тяжести по данным исследования GEOMETRY mono-1 (N=373).

Симптомы. В клинических исследованиях были получены лишь ограниченные данные по передозировке препарата.

Лечение. За пациентами следует пристально наблюдать на предмет признаков или симптомов нежелательных лекарственных реакций, а в случае подозрения на передозировку следует начинать поддерживающие мероприятия и симптоматическое лечение.

Сильные ингибиторы изоферментов CYP3A4

У здоровых добровольцев, однократно принимавших капматиниб в дозе 200 мг одновременно с сильным ингибитором изоферментов CYP3A интраконазолом (в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней), AUCinf капматиниба была на 42 % выше, чем у добровольцев, принимавших только капматиниб; при этом Cmax капматиниба не менялась. Применение препарата одновременно с сильным ингибитором изоферментов CYP3A может увеличивать частоту и тяжесть нежелательных лекарственных реакций. Пациенты должны пристально следить за нежелательными лекарственными реакциями на фоне применения препарата одновременно с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A, включая кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол, но не ограничиваясь только ими.

Сильные индукторы изоферментов CYP3A4

У здоровых добровольцев, однократно принимавших капматиниб в дозе 400 мг одновременно с сильным индуктором изоферментов CYP3A рифампицином (в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 9 дней), AUCinf капматиниба была на 67 % ниже, а Cmax на 56 % ниже, чем у добровольцев, принимавших только капматиниб. Уменьшение экспозиции капматиниба может приводить к снижению противоопухолевой активности препарата. Следует избегать применения препарата одновременно с сильными индукторами изоферментов CYP3A, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), но не ограничиваясь только ими. Следует рассмотреть вопрос о применении других лекарственных препаратов, у которых способность к индукции CYP3A отсутствует или минимальна.

Умеренные индукторы изоферментов CYP3A4

Результаты моделирования с использованием физиологически обоснованных фармакокинетических моделей предсказало, что в случае применения капматиниба в дозе 400 мг одновременно с умеренным индуктором изоферментов CYP3A эфавирензом (в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 20 дней) AUC0-12h капматиниба была бы на 44 % ниже, а Cmax в стационарном состоянии на 34 % ниже, чем в случае применения капматиниба в отдельности. Уменьшение экспозиции капматиниба может приводить к снижению противоопухолевой активности препарата. В случае применения препарата одновременно с умеренными индукторами изоферментов CYP3A следует соблюдать осторожность.

Препараты, снижающие кислотность желудка

Растворимость капматиниба зависит от pH, и по мере увеличения pH он становится плохо растворимым. Лекарственные препараты, снижающие кислотность желудка (например, ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, антацидные средства), могут влиять на растворимость капматиниба и уменьшать его биодоступность. У здоровых добровольцев, однократно принимавших капматиниб в дозе 600 мг одновременно с ингибитором протонной помпы рабепразолом (в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней), AUCinf капматиниба была на 25 % ниже, а Cmax на 38 % ниже, чем у добровольцев, принимавших только капматиниб. Клинически значимые межлекарственные взаимодействия между капматинибом и лекарственными препаратами, снижающими кислотность желудка, маловероятны, поскольку одновременный прием рабепразола не оказал клинически значимого влияния на экспозицию капматиниба.

Субстраты изофермента CYP1A2

У онкологических пациентов, принимавших кофеин (маркерный субстрат изофермента CYP1A2) одновременно с капматинибом (400 мг 2 раза в сутки в течение нескольких дней), AUCinf кофеина была на 134 % выше, чем у пациентов, принимавших кофеин в отдельности; при этом значение Cmax кофеина никак не менялось. Применение препарата одновременно с субстратами изофермента CYP1A2 может увеличивать частоту и тяжесть нежелательных лекарственных реакций, вызываемых этими субстратами. Если невозможно избежать применения препарата одновременно с субстратами изофермента CYP1A2, минимальное изменение концентрации которых может привести к серьезным нежелательным реакциям (в частности, теофиллином и тизанидином, но не ограничиваясь только ими), дозу субстрата изофермента CYP1A2 следует уменьшить, как указано в утвержденной инструкции по его применению.

Субстраты изоферментов CYP3A4

У онкологических пациентов, принимавших мидазолам (субстрат изоферментов CYP3A) одновременно с капматинибом (400 мг 2 раза в сутки в течение нескольких дней), клинически значимого увеличения экспозиции мидазолама по сравнению с приемом мидазолама в отдельности не наблюдалось (AUCinf увеличивалась на 9 %, а Cmax — на 22 %). Возникновение клинически значимых лекарственных взаимодействий между капматинибом и субстратами изоферментов CYP3A представляется маловероятным.

Субстраты P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

У онкологических пациентов, принимавших дигоксин (субстрат P-gp) одновременно с капматинибом (400 мг 2 раза в сутки в течение нескольких дней), AUCinf дигоксина была на 47 % выше, а Cmax на 74 % выше, чем у пациентов, принимавших дигоксин в отдельности. У онкологических пациентов, принимавших розувастатин (субстрат BCRP) одновременно с капматинибом, AUCinf розувастатина была на 108 % выше, а Cmax на 204 % выше, чем у пациентов, принимавших розувастатин в отдельности. Применение препарата одновременно с субстратами P-gp или BCRP может увеличивать частоту и тяжесть нежелательных лекарственных реакций, вызываемых этими субстратами. В случае применения препарата одновременно с субстратами P-gp или BCRP следует соблюдать осторожность. Если невозможно избежать применения препарата одновременно с субстратами P-gp или BCRP, минимальное изменение концентрации которых может привести к серьезным нежелательным реакциям, дозу субстрата P-gp или BCRP следует уменьшить, как указано в утвержденной инструкции по его применению.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) / пневмонит. У пациентов, получавших препарат, отмечались случаи ИЗЛ/пневмонита (некоторые с летальным исходом). У любого пациента, у которого впервые возникли или усугубились легочные симптомы, указывающие на ИЗЛ/пневмонит (например, одышка, кашель, лихорадка), следует незамедлительно определить причину таких симптомов. У пациентов с подозрением на ИЗЛ/пневмонит следует незамедлительно приостановить терапию и окончательно отменить препарат, если не будут установлены другие причины, которые могли вызвать ИЗЛ/пневмонит.

Гепатотоксичность. У пациентов, получавших препарат, отмечались случаи повышения активности аминотрансфераз. Лабораторные показатели функции печени (в том числе активность АЛТ и АСТ и уровень общего билирубина) следует определять до начала терапии, каждые 2 недели в первые 3 месяца терапии, а затем 1 раз в месяц по клиническим показаниям; у пациентов, у которых выявлено повышение активности аминотрансфераз или уровня билирубина, эти показатели следует определять чаще. В зависимости от степени тяжести нежелательной лекарственной реакции следует временно отменить препарат, уменьшить его дозу либо окончательно отменить его.

Гиперчувствительность. В ходе клинического исследования GEOMETRY mono-1 у пациентов, получавших препарат, не было зарегистрировано случаев выраженной гиперчувствительности. В других клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат, сообщалось о случаях выраженной гиперчувствительности. Клинические симптомы включали пирексию, озноб, зуд, сыпь, снижение артериального давления, тошноту и рвоту. В зависимости от степени тяжести нежелательной лекарственной реакции следует временно приостановить прием или полностью прекратить прием препарата.

Повышение активности ферментов поджелудочной железы. У пациентов, получавших препарат, наблюдалось повышение уровней амилазы и липазы. У пациентов следует проводить мониторинг уровня липазы и амилазы перед началом лечения, а затем на регулярной основе. В зависимости от тяжести нежелательных реакций следует временно приостановить прием, снизить дозу или полностью прекратить прием препарата.

Эмбрио-фетальная токсичность. Согласно результатам исследований на животных и исходя из механизма действия препарата, данный препарат в случае его применения у беременных женщин может оказывать вредное воздействие на плод. Пероральное введение капматиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза вызывало эмбрио-фетальную токсичность и оказывало тератогенное действие. Беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует предупреждать о возможном риске для плода. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущие половую жизнь, должны применять эффективные методы контрацепции как во время терапии, так и в течение по крайней мере 7 дней после последнего применения. Мужчины, половые партнерши которых являются беременными, либо у них имеется подозрение на беременность или возможно наступление беременности, должны использовать презервативы как во время терапии, так и в течение по крайней мере 7 дней после последнего применения.

Риск фотосенсибилизации. По данным исследований на животных, при применении препарата имеется потенциальный риск возникновения реакций фотосенсибилизации. В исследовании GEOMETRY mono-1 пациентам во время терапии было рекомендовано соблюдать меры предосторожности и избегать воздействия ультрафиолетового света, в частности пользоваться солнцезащитными средствами или защитной одеждой. Пациентов следует предупреждать о необходимости ограничивать время пребывания в зоне прямого ультрафиолетового излучения во время терапии.

Препарат не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.