Капивасертиб (Capivasertib)

Механизм действия. Капивасертиб является мощным селективным ингибитором киназной активности всех 3 изоформ AKT (протеинкиназы B), серин/треонин-специфичной протеинкиназы (AKT1, AKT2 и AKT3). AKT является ключевым элементом в сигнальном каскаде фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), регулирующем множество клеточных процессов, включая выживание клеток, пролиферацию, клеточный цикл, метаболизм, транскрипцию генов и миграцию клеток. Активация AKT в опухолях является результатом восходящей активации других сигнальных путей, мутаций AKT, потери функции фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) и мутаций в каталитической субъединице PI3K (PIK3CA).

Капивасертиб ингибирует фосфорилирование нижележащих субстратов AKT, таких как киназа гликогенсинтазы 3-β (GSK3β) и богатый пролином субстрат AKT с молекулярной массой 40 килодальтон (PRAS40). Капивасертиб снижает рост ряда клеточных линий, полученных из солидных опухолей и биологического материала пациентов с гематологическими заболеваниями. Множественные клеточные линии рака молочной железы были чувствительны к монотерапии капивасертибом. В клеточных линиях, демонстрирующих большую чувствительность к капивасертибу, наблюдалось накопление мутаций PIK3CA или AKT1 или потеря функции PTEN. Некоторые клеточные линии, в которых отсутствовали такие мутации, также были чувствительны к капивасертибу. Монотерапия капивасертибом in vivo ингибирует рост моделей ксенотрансплантатов различных опухолей человека, включая модели эстроген-рецептор-положительного (ЭР+) и трижды негативного рака молочной железы с мутациями PIK3CA, AKT1, потерей функции PTEN и амплификацией HER2. При комбинированной терапии капивасертибом и фулвестрантом был продемонстрирован более выраженный противоопухолевый ответ на ряде PDX-моделей рака молочной железы человека, являющихся репрезентативными для различных подтипов рака молочной железы, включая модели без обнаруживаемых мутаций или альтераций PIK3CA, PTEN или AKT, а также модели с такими мутациями или альтерациями. Фармакодинамические эффекты. Согласно анализу зависимости ответа от экспозиции, проведенному с использованием данных, полученных у 180 пациентов с распространенными солидными злокачественными новообразованиями, которые получали капивасертиб в дозах от 80 до 800 мг, прогнозируемое удлинение интервала QT, скорректированного по методу Фредерика (QTcF), составило 3,87 мс при среднем значении максимальной концентрации капивасертиба в плазме крови (Cmax) в равновесном состоянии после приема препарата в дозе 400 мг два раза в сутки. При применении капивасертиба в рекомендуемой дозе 400 мг два раза в сутки не наблюдалось клинически значимого влияния на удлинение интервала QT, связанное с проаритмическим эффектом. Клиническая эффективность. Исследование CAPItello-291 — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, разработанное для подтверждения эффективности и безопасности капивасертиба в комбинации с фулвестрантом у взрослых женщин в пре- или постменопаузе и у взрослых мужчин с местно-распространенным (неоперабельным) или метастатическим гормон-рецептор-положительным и HER2-отрицательным раком молочной железы после рецидива или прогрессирования на фоне терапии ингибиторами ароматазы или после ее завершения. В исследование не включали пациентов, получивших более 2 линий гормональной терапии или более 1 линии химиотерапии по поводу местно-распространенного (неоперабельного) или метастатического заболевания, ранее получавших терапию ингибиторами AKT, PI3K, mTOR, фулвестрантом и/или другими селективными деструкторами эстрогеновых рецепторов (SERD), при наличии клинически значимых нарушений метаболизма глюкозы (сахарный диабет 1 или 2 типа, нуждающийся в инсулинотерапии, и/или HbA1c ≥ 8,0 %), клинически значимого заболевания сердца или иных состояний, исключающих гормональную терапию. Всего 708 пациентов было рандомизировано в соотношении 1:1 в группу терапии капивасертибом в дозе 400 мг (N = 355) либо в группу плацебо (N = 353) два раза в сутки в течение 4 дней с последующим 3-дневным перерывом в терапии каждую неделю 28-дневного цикла. Фулвестрант в дозе 500 мг вводили в 1 и 15 дни 1 цикла и затем в 1 день последующих 28-дневных циклов. Женщины в пре-/перименопаузе получали агонист ЛГРГ. Рандомизация проводилась со стратификацией по наличию метастазов в печень, предшествующей терапии ингибиторами CDK4/6 и географическому региону. Демографические характеристики: медиана возраста — 58 лет (диапазон 26–90 лет); женщины — 99 %; пациенты в пре-/перименопаузе — 21,8 %; все пациенты ранее получали гормональную терапию (100 % — ингибиторы ароматазы, 44,1 % — тамоксифен); терапию ингибитором CDK4/6 ранее получали 70,1 % пациентов; химиотерапию по поводу распространенного заболевания получали 18,2 % пациентов. Двойная первичная конечная точка включала выживаемость без прогрессирования (ВБП) в общей популяции и ВБП в подгруппе с альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN по оценке исследователя (RECIST v1.1). Ключевые вторичные конечные точки — общая выживаемость (ОВ) и частота объективного ответа (ЧОО). На дату среза данных 15 августа 2022 г. терапия капивасертибом с фулвестрантом продемонстрировала статистически и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с плацебо с фулвестрантом как в общей популяции, так и в подгруппе с альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN: медиана ВБП в общей популяции — 7,2 мес. против 3,6 мес. (отношение рисков (ОР) 0,60; 95 % ДИ 0,51–0,71; p < 0,001); в подгруппе с альтерациями — 7,3 мес. против 3,1 мес. (ОР 0,50; 95 % ДИ 0,38–0,65; p < 0,001). Результаты были подтверждены независимым слепым комитетом (BIRC). ЧОО составила 22,9 % против 12,2 % в общей популяции и 28,8 % против 9,7 % в популяции с альтерациями. Улучшение ВБП отмечалось во всех заранее определенных подгруппах. При запланированном итоговом анализе ОВ (дата среза данных 16 июня 2025 г.) в подгруппе с альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN медиана ОВ составила 28,5 мес. против 30,4 мес. (ОР 0,83; 95 % ДИ 0,63–1,10; p = 0,201) — статистическая значимость не достигнута.

Фармакокинетика капивасертиба была оценена у здоровых добровольцев и пациентов с солидными опухолями. При применении у пациентов системная экспозиция (AUC и Cmax) повышалась примерно пропорционально дозе в диапазоне доз от 80 до 800 мг. При интермиттирующем дозировании в режиме 400 мг два раза в сутки в течение 4 дней с последующим 3-дневным перерывом равновесные концентрации ожидаются к 3–4 дню приема на каждой неделе, начиная со 2 недели. В дни без применения препарата концентрация в плазме крови низкая (примерно 0,5–15 % от Cmax в равновесном состоянии).

При применении после высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров (примерно 1000 ккал) соотношения AUC и Cmax после приема пищи и натощак составляли 1,32 и 1,23 соответственно. При применении после низкокалорийной пищи с низким содержанием жиров (примерно 400 ккал) соотношения составляли 1,14 и 1,21. Прием препарата с пищей не приводил к клинически значимым изменениям экспозиции.

Всасывание. Капивасертиб быстро всасывается, Cmax у пациентов отмечается примерно через 1–2 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 29 %.

Распределение. Средний объем распределения (Vss) после внутривенного введения здоровым добровольцам составил 205 л. Капивасертиб в значительной степени связывается с белками плазмы крови (доля несвязанного вещества — 22 %), соотношение концентраций в плазме и крови — 0,71.

Биотрансформация. Капивасертиб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT2B7 (уридин-дифосфат-глюкуронилтрансфераза 2B7). Основной метаболит в плазме крови человека — эфир глюкуронида (83 % от всего циркулирующего препарата); доля второстепенного окисленного метаболита — 2 %; на капивасертиб приходилось 15 %. Активных метаболитов не обнаружено.

Элиминация. Эффективный период полувыведения после многократного применения у пациентов составлял 8,3 часа. Средний общий плазменный клиренс после однократного внутривенного введения здоровым добровольцам — 38 л/ч; после однократного приема внутрь — 60 л/ч, снижался на 8 % после повторного применения в дозе 400 мг два раза в сутки. После однократного приема внутрь в дозе 400 мг с мочой выводилось в среднем 45 % общей радиоактивности, с калом — 50 %. Почечный клиренс составлял 21 % от общего клиренса. Капивасертиб выводится преимущественно метаболическим путем.

Особые группы пациентов. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 60–89 мл/мин) AUC и Cmax были на 1 % выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; при нарушении функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–59 мл/мин) — на 16 % выше. Данные о применении у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) отсутствуют.

При нарушении функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина ≤ ВГН и АСТ > ВГН, либо билирубин > 1–1,5 ВГН) AUC и Cmax были на 5 % выше по сравнению с нормальной функцией печени; коррекции дозы не требуется. При нарушении функции печени средней степени тяжести (билирубин > 1,5–3 ВГН), по ограниченным данным, AUC и Cmax были на 17 % и 13 % выше соответственно. Данные о применении при тяжелом нарушении функции печени отсутствуют.

Отсутствуют клинически значимые различия в фармакокинетике капивасертиба в зависимости от расовой/этнической принадлежности, пола или возраста. Выявлена статистически значимая корреляция между кажущимся пероральным клиренсом и массой тела: у пациента с массой тела 47 кг AUC прогнозируется на 12 % выше, чем у пациента с массой тела 66 кг; оснований для коррекции дозы по массе тела нет ввиду небольшого влияния на экспозицию.

Лекарственные взаимодействия (фармакокинетические данные). В исследованиях in vitro капивасертиб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT2B7. При одновременном применении итраконазола (мощного ингибитора CYP3A4, 200 мг многократно) и капивасертиба (однократно 80 мг) AUC и Cmax капивасертиба повышались на 95 % и 70 % соответственно; при терапевтической дозе прогнозируемое повышение AUC и Cmax составляет 52–56 % и 30–35 % соответственно. Энзалутамид (мощный индуктор CYP3A4) снижал AUC капивасертиба примерно на 40–50 %; прогнозируемое снижение AUC при одновременном применении с рифампицином — примерно 70 %. Одновременное применение с рабепразолом (снижающим кислотность желудочного сока) не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции капивасертиба (AUC и Cmax снижались на 6 % и 27 % соответственно); капивасертиб можно применять с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока. По данным физиологически обоснованного моделирования, одновременное применение с умеренными ингибиторами (верапамил, эритромицин) повышает AUC капивасертиба примерно на 40 %; с пробенецидом (ингибитором UGT2B7) — на 23–37 %.

При одновременном применении капивасертиба в рекомендуемой дозе с мидазоламом (субстратом CYP3A) AUC мидазолама повышалось на 15 % на 3-й день (без применения капивасертиба) и на 77 % на 4-й день применения капивасертиба, что указывает на то, что капивасертиб является слабым ингибитором CYP3A. В исследованиях in vitro капивасертиб ингибировал изоферменты CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 и UGT1A1, а также переносчики BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 и MATE2K. На основании данных in vitro и/или моделирования капивасертиб не оказывает влияния на AUC субстратов CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1 или UGT1A4, аторвастатина или розувастатина; значимое взаимодействие с метформином не предполагается (повышение AUC на 2–40 % в зависимости от дня дозирования капивасертиба).

• В комбинации с фулвестрантом — лечение взрослых пациентов с гормон-рецептор-положительным (ГР+), HER2-отрицательным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы с одной или несколькими альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN после рецидива или прогрессирования на фоне гормональной терапии или после ее завершения (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к капивасертибу.

• Пациенты с факторами риска развития диабетического кетоацидоза (сахарный диабет, предиабет, регулярная терапия пероральными стероидами до начала лечения).
• Пациенты с сахарным диабетом 1 или 2 типа, нуждающиеся в инсулинотерапии (безопасность применения не изучена — такие пациенты были исключены из клинического исследования).
• Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести (применение возможно только в случае, если польза превышает риск, при тщательном наблюдении для выявления признаков токсичности).
• Пациенты с персистирующей сыпью или ранее отмечавшейся сыпью 3 степени тяжести в анамнезе (повышенный риск рецидива кожных лекарственных реакций).

Контрацепция. Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности во время терапии капивасертибом. До начала терапии необходимо провести тест на беременность с отрицательным результатом; следует рассмотреть необходимость повторного теста во время терапии. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и после ее завершения: не менее 4 недель для женщин и 16 недель для мужчин.

Беременность. Данные по применению капивасертиба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, поэтому капивасертиб не рекомендуется применять во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих средства контрацепции.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли капивасертиб или его метаболиты в грудное молоко человека. Воздействие капивасертиба было подтверждено у детенышей крыс, получавших грудное вскармливание, что может указывать на выделение капивасертиба в молоко. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Во время лечения капивасертибом грудное вскармливание следует прекратить.

Клинические данные о влиянии капивасертиба на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных капивасертиб вызывал дегенерацию канальцев мужских репродуктивных органов у мышей, крыс и собак, но не оказывал влияния на фертильность самцов крыс. Влияние на фертильность самок крыс не изучалось.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 160 мг и 200 мг (взрослые): рекомендуемая доза капивасертиба в комбинации с фулвестрантом — 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 раза в сутки (с интервалом примерно 12 часов) в течение 4 дней с последующим 3-дневным перерывом в терапии, еженедельно. Рекомендуемая доза фулвестранта — 500 мг с введением в 1, 15 и 29 день, затем один раз в месяц. У женщин в пре-/перименопаузе капивасертиб с фулвестрантом следует применять в комбинации с агонистом ЛГРГ; у мужчин следует рассмотреть возможность применения агониста ЛГРГ.

Препарат принимается внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой; не разжевывать, не измельчать, не растворять и не делить. Препарат не следует принимать, если таблетки раскрошились, потрескались или имеют иные повреждения.

Пропуск дозы. При пропуске дозы ее можно принять в течение 4 часов от обычного времени приема; если прошло более 4 часов, дозу следует пропустить, а следующую принять в обычное время. Интервал между приемом доз должен составлять не менее 8 часов. При возникновении рвоты дополнительную дозу принимать не следует.

Продолжительность терапии. До прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях. Дозу можно снижать не более двух раз:

Гипергликемия: при выборе противодиабетического препарата — консультация эндокринолога. 1 степень (ГН > ВГН–160 мг/дл или > 8,9 ммоль/л) — коррекции дозы не требуется, начать/интенсифицировать пероральную противодиабетическую терапию. 2 степень (160–250 мг/дл или 8,9–13,9 ммоль/л) — начать/интенсифицировать терапию без коррекции дозы; при отсутствии снижения ГН ≤ 160 мг/дл в течение 28 дней — приостановить терапию (до 28 дней), затем возобновить в той же дозе (если достигнуто за 28 дней) либо со снижением дозы на один уровень (если позже). 3 степень (250–500 мг/дл или 13,9–27,8 ммоль/л) — приостановить терапию, консультация эндокринолога, интенсификация терапии (включая инсулин при показаниях), рассмотреть в/в гидратацию; при снижении ГН до целевого уровня в течение 28 дней — возобновить со снижением дозы на один уровень; при отсутствии эффекта — прекратить терапию полностью. 4 степень (> 500 мг/дл или > 27,8 ммоль/л) — приостановить терапию, консультация эндокринолога, интенсивная противодиабетическая терапия (инсулин, в/в гидратация); при подтверждении ГН > 500 мг/дл через 24 часа — прекратить терапию полностью.

Диарея: следует рассмотреть вторичную профилактику при рецидивирующей диарее. 1 степень — коррекции дозы не требуется, начать противодиарейную терапию. 2 степень — начать/интенсифицировать противодиарейную терапию; приостановить терапию на срок до 28 дней до уменьшения степени тяжести до ≤ 1, затем возобновить в той же дозе или со снижением на один уровень; при персистирующей/рецидивирующей диарее 2 степени — возобновить со снижением дозы на один уровень. 3 степень — приостановить терапию, интенсифицировать лечение; при уменьшении до ≤ 1 степени в течение 28 дней — возобновить со снижением дозы на один уровень, иначе — прекратить терапию полностью. 4 степень — прекратить терапию полностью.

Сыпь и другие кожные лекарственные реакции: рассмотреть консультацию дерматолога при любой степени тяжести; вторичная профилактика антигистаминными препаратами и/или наружными стероидами у пациентов с персистирующей сыпью или сыпью 3 степени в анамнезе. 1 степень — коррекции дозы не требуется, смягчающие средства ± неседативные антигистаминные препараты внутрь. 2 степень — начать/интенсифицировать наружные стероиды ± неседативные антигистаминные препараты внутрь; при отсутствии улучшения — приостановить терапию, возобновить в той же дозе, когда сыпь станет клинически переносимой. 3 степень — приостановить терапию, лечение стероидами умеренной/высокой дозы наружно, неседативными антигистаминными препаратами и/или системными стероидами; при уменьшении до ≤ 1 степени в течение 28 дней — возобновить со снижением дозы на один уровень, иначе — прекратить терапию; при повторном возникновении непереносимой сыпи ≥ 3 степени — рассмотреть полное прекращение терапии. 4 степень — прекратить терапию полностью.

Другие виды токсичности (кроме гипергликемии, диареи и кожных реакций): 1 степень — коррекции дозы не требуется, адекватная терапия. 2 степень — приостановить терапию до уменьшения до ≤ 1 степени. 3 степень — приостановить терапию до уменьшения до ≤ 1 степени, затем возобновить в той же дозе или со снижением на один уровень. 4 степень — прекратить терапию полностью.

Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4: дозу следует снизить до 320 мг два раза в сутки (общая суточная доза 640 мг).

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста — коррекции дозы не требуется (данные о применении у пациентов 75 лет и старше ограничены). Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести — коррекции дозы не требуется; тяжелая степень — применение не рекомендуется (данные отсутствуют). Нарушение функции печени легкой степени — коррекции дозы не требуется; средней степени — применение возможно только если польза превышает риск, при тщательном наблюдении; тяжелой степени — применение не рекомендуется (данные отсутствуют). Дети (0–18 лет) — безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Очень часто

Снижение аппетита — Очень часто

Гипокалиемия — Часто

Диабетический кетоацидоз — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Диспепсия — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Зуд — Очень часто

Сухость кожи — Часто

Мультиформная эритема — Часто

Лекарственная сыпь — Часто

Дерматит — Нечасто

Генерализованный эксфолиативный дерматит — Нечасто

Токсикодермия — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Очень часто

Лихорадка — Очень часто

Воспаление слизистой оболочки — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации креатинина в крови — Часто

Снижение массы тела — Часто

Повышение концентрации гликированного гемоглобина — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Специфическое лечение в случае передозировки в настоящее время отсутствует, возможные симптомы передозировки не установлены.

Лечение. Врачи должны проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 концентрация капивасертиба повышается, что может привести к увеличению риска развития токсичности. Примеры: боцепревир, церитиниб, кларитромицин, кобицистат, кониваптан, энзитрелвир, иделалисиб, индинавир, итраконазол, джозамицин, кетоконазол, лонафарниб, мибефрадил, мифепристон, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, рибоциклиб, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, тролеандомицин, тукатиниб, вориконазол. Следует избегать употребления грейпфрута в больших количествах. Рекомендация: снижение дозы капивасертиба до 320 мг два раза в сутки.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с мощным индуктором изофермента CYP3A4 концентрация капивасертиба снижается, что может привести к снижению эффективности терапии. Примеры: карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного. Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется.

Умеренные индукторы изофермента CYP3A4

Существует вероятность снижения концентрации капивасертиба при одновременном применении с умеренными индукторами изофермента CYP3A4, что может привести к снижению эффективности терапии. Примеры: бозентан, ценобамат, дабрафениб, элаголикс, этравирин, лерсивирин, лезинурад, лопинавир, лорлатиниб, метамизол натрия, митапиват, модафинил, нафциллин, пексидартиниб, фенобарбитал, рифабутин, соторасиб, телотристата этил, тиоридазин. Рекомендация: использовать с осторожностью.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

По данным физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики, одновременное применение с умеренными ингибиторами верапамилом и эритромицином повышает AUC капивасертиба примерно на 40 % (влияние на Cmax менее выражено). Рекомендация: применять с осторожностью, специальной коррекции дозы не установлено.

Субстраты изофермента CYP3A

Концентрация препаратов, выводящихся преимущественно в процессе метаболизма с участием CYP3A, может повышаться при одновременном применении с капивасертибом, что может привести к повышению их токсичности в зависимости от терапевтического окна. Примеры: карбамазепин, циклоспорин, фентанил, пимозид, симвастатин, такролимус. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы препаратов с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся преимущественно CYP3A; конкретные рекомендации — см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Субстраты OATP1B1/OATP1B3, метаболизируемые CYP3A4

Концентрация препаратов, являющихся субстратами OATP1B1 и/или OATP1B3, если они метаболизируются изоферментом CYP3A4, может повышаться при одновременном применении с капивасертибом, что может привести к повышению токсичности. Пример: симвастатин. Рекомендация: в зависимости от терапевтического окна может потребоваться коррекция дозы; конкретные рекомендации — см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Субстраты MATE1, MATE2K, OCT2 (почечные транспортеры)

Концентрация препаратов, являющихся субстратами MATE1, MATE2K и/или OCT2, может повышаться при одновременном применении с капивасертибом. Может отмечаться транзиторное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови в связи с ингибированием капивасертибом OCT2, MATE1 и MATE2K. Примеры: дофетилид, прокаинамид. Рекомендация: в зависимости от терапевтического окна может потребоваться коррекция дозы; конкретные рекомендации — см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Одновременное применение с рабепразолом не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции капивасертиба (снижение AUC и Cmax на 6 % и 27 % соответственно); в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлено значимого влияния препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, на фармакокинетику капивасертиба у пациентов. Рекомендация: капивасертиб можно применять с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока.

Гипергликемия. У пациентов, получавших капивасертиб, отмечались случаи тяжелой гипергликемии, сопровождающиеся диабетическим кетоацидозом (ДКА) и кетоацидозом, в том числе с летальным исходом. ДКА может возникнуть в любой момент терапии; в ряде случаев ДКА развивался менее чем за 10 дней. Пациентов следует информировать о риске гипергликемии и необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении симптомов (чрезмерная жажда, учащенное мочеиспускание или увеличение объема мочи, повышенный аппетит в сочетании со снижением массы тела). При наличии сопутствующих факторов (обезвоживание, недостаточное питание, сопутствующая химиотерапия/терапия стероидами, сепсис) риск прогрессирования гипергликемии до ДКА может быть выше; ДКА следует рассматривать как дифференциальный диагноз при появлении неспецифических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе, затрудненное дыхание, фруктовый запах изо рта, спутанность сознания, необычная утомляемость или сонливость). При подозрении на ДКА терапию следует немедленно приостановить; при подтверждении — прекратить полностью.

Концентрацию глюкозы натощак (ГН) и HbA1c необходимо определять до начала терапии и во время нее: концентрацию ГН — на 1, 2, 4, 6 и 8 неделе после начала терапии и далее 1 раз в месяц (перед приемом дозы в дни 3 или 4 недели приема), HbA1c — 1 раз в 3 месяца. Более частый мониторинг рекомендуется пациентам с факторами риска ДКА (сахарный диабет, предиабет, регулярная терапия пероральными стероидами) и при развитии гипергликемии на фоне лечения (в т.ч. контроль кетоновых тел, предпочтительно в крови). Безопасность применения у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, нуждающихся в инсулинотерапии, не изучена — такие пациенты были исключены из клинического исследования; пациентам с сахарным диабетом в анамнезе может потребоваться интенсификация противодиабетической терапии под пристальным наблюдением.

Диарея. Диарея часто отмечалась у пациентов, получавших капивасертиб. В зависимости от тяжести можно снизить дозу, приостановить или полностью прекратить терапию. Пациентам следует рекомендовать начинать лечение диареи при первых признаках, увеличить потребление жидкости, поддерживать нормоволемию и электролитный баланс во избежание осложнений, связанных с гиповолемией и низким уровнем электролитов.

Сыпь и другие кожные лекарственные реакции. У пациентов отмечались кожные лекарственные реакции, включая мультиформную эритему и генерализованный эксфолиативный дерматит. Следует наблюдать за пациентами для выявления признаков и симптомов сыпи или дерматита; в зависимости от тяжести можно снизить дозу, приостановить или полностью прекратить терапию. Рекомендуется ранняя консультация дерматолога для повышения точности диагностики и своевременного назначения лечения.

Капивасертиб не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако во время терапии отмечалась усталость, поэтому пациентам с таким симптомом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.