Канакинумаб (Canakinumab)

Механизм действия. Канакинумаб — человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к интерлейкину-1β (ИЛ-1β). Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β, нейтрализуя его биологическое действие и блокируя взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и циклооксигеназа-2. Таким образом, канакинумаб подходит для коррекции заболеваний и состояний, характеризующихся гиперпродукцией ИЛ-1β на местном или системном уровне.

Фармакодинамические эффекты. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD и FMF. В клинических исследованиях у пациентов с CAPS, TRAPS, HIDS/MKD и FMF, с избыточной неконтролируемой продукцией ИЛ-1β, отмечен быстрый и устойчивый ответ на терапию канакинумабом. На фоне терапии препаратом такие явления как высокий уровень C-реактивного белка (СРБ), сывороточного амилоида А (САА), повышенное количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также лейкоцитоз быстро возвращались к нормальному уровню. Болезнь Стилла (сЮИА и БСВ). БСВ и сЮИА — тяжёлые аутовоспалительные заболевания, которые обусловлены врождённым иммунитетом посредством провоспалительных цитокинов, ключевым среди которых является ИЛ-1β. Общие проявления включают лихорадку, кожную сыпь, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию, полисерозит и артрит. Лечение канакинумабом у большинства пациентов приводило к быстрому и устойчивому улучшению со стороны суставных и системных проявлений сЮИА со значительным уменьшением количества воспалённых суставов, быстрому разрешению лихорадки и уменьшению концентрации реактантов острой фазы. Подагрический артрит. Обострение подагрического артрита обусловлено отложением кристаллов солей мочевой кислоты (мононатрия урат моногидрата) в суставах и окружающих тканях, что активирует макрофаги для гиперпродукции ИЛ-1β посредством активации комплекса «NALР3-инфламмасома». Активация макрофагов и одновременная гиперпродукция ИЛ-1β приводят к острому воспалительному ответу с выраженным болевым синдромом. После терапии канакинумабом в течение короткого времени отмечается снижение концентрации лабораторных маркеров воспаления (СРБ, САА) и исчезают признаки воспаления поражённого сустава (боль, отёк, покраснение).

Всасывание. У взрослых пациентов с различными фенотипами CAPS после однократного подкожного введения 150 мг канакинумаба время достижения максимальной концентрации (Cmax) составляет около 7 дней. Средний конечный период полувыведения составляет 26 дней. Абсолютная биодоступность при подкожном введении составляет 66%. Параметры фармакокинетики (AUC и Cmax) повышаются пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,30 до 10,0 мг/кг при внутривенной инфузии или при подкожном введении (в дозе от 150 до 600 мг).

Распределение. Канакинумаб связывается с сывороточным ИЛ-1β. Объём распределения (Vss) изменяется в зависимости от массы тела: у пациентов с CAPS Vss составляет 6,2 л при массе тела 70 кг, 5,0 л — у пациентов с синдромом периодической лихорадки (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) с массой тела 55 кг, у пациентов с сЮИА — 3,2 л при массе тела 33 кг и у пациентов с подагрическим артритом — 7,9 л при массе тела 93 кг. При подкожном введении в течение 6 месяцев в дозе 150 мг каждые 8 недель, 4 мг/кг каждые 4 недели, 150 мг каждые 12 недель коэффициент кумуляции составляет 1,3, 1,6 и 1,1 соответственно.

Элиминация. Клиренс (Cl) изменяется в зависимости от массы тела: для пациентов с CAPS — 0,17 л/сут при массе тела 70 кг, 0,14 л/сут — у пациентов с синдромом периодической лихорадки (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) при массе тела 55 кг, у пациентов с сЮИА — 0,11 л/сут при массе тела 33 кг, у пациентов с подагрическим артритом — 0,23 л/сут при массе тела 93 кг. После учёта весовых различий существенной разницы в фармакокинетических свойствах между группами выявлено не было. При повторном применении не наблюдается увеличения Cl или изменений других зависимых от времени фармакокинетических параметров. После коррекции дозы по массе тела не отмечено изменения фармакокинетических показателей в зависимости от возраста и пола.

Особые группы. У пациентов в возрасте старше 65 лет разницы в фармакокинетических параметрах (Cl и Vss) по сравнению с пациентами моложе 65 лет не выявлено. У детей в возрасте от 4 лет и старше после однократного подкожного введения 150 мг или 2 мг/кг время достижения Cmax составляет 2–7 дней; конечный период полувыведения сходен с таковым у взрослых и составляет от 22,9 до 25,7 дней. Фармакокинетические параметры у детей с CAPS в возрасте от 2 до 4 лет и младше 2 лет сходны с таковыми у пациентов 4 лет и старше. Фармакокинетические характеристики у пациентов с CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF и сЮИА схожи.

• Криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS), включая синдром Макла-Уэльса (MWS), младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA), тяжёлые формы семейного холодового аутовоспалительного синдрома (FCAS)/семейной холодовой крапивницы (FCU) с признаками и симптомами, помимо холодовой крапивницы на коже, у взрослых пациентов и детей от 2 лет и старше (Раствор для подкожного введения)
• Периодический синдром, ассоциированный с рецепторами к фактору некроза опухоли (TRAPS), у взрослых пациентов и детей от 2 лет и старше (Раствор для подкожного введения)
• Синдром гипериммуноглобулинемии D/синдром дефицита мевалонаткиназы (HIDS/MKD) у взрослых пациентов и детей от 2 лет и старше (Раствор для подкожного введения)
• Семейная средиземноморская лихорадка (FMF); при необходимости в комбинации с колхицином, у взрослых пациентов и детей от 2 лет и старше (Раствор для подкожного введения)
• Активная фаза болезни Стилла, в том числе болезни Стилла взрослых (БСВ) (Раствор для подкожного введения)
• Активная фаза системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у пациентов от 2 лет и старше при неадекватном ответе на терапию НПВП с системными ГКС (Раствор для подкожного введения)
• Частые острые приступы подагрического артрита (минимум 3 приступа в течение последних 12 месяцев) и предупреждение развития новых приступов у взрослых при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к НПВП и/или колхицину (Раствор для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к канакинумабу.
• Острые тяжёлые инфекционные заболевания.
• Подагрический артрит у детей и подростков младше 18 лет.
• Дети младше 2 лет по показаниям: CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF и сЮИА (эффективность и безопасность не подтверждены).

• Пациенты с инфекциями, рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе или сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций.
• Пациенты с латентной туберкулёзной инфекцией или в группе высокого риска её реактивации.
• Пациенты с нейтропенией или лейкопенией (не начинать лечение до нормализации показателей).
• Пациенты с нарушением функции печени (эффективность и безопасность не изучались, рекомендации по дозированию отсутствуют).
• Пациенты с нарушением функции почек (опыт клинического применения ограничен).
• Пациенты с риском развития синдрома активации макрофагов (болезнь Стилла, сЮИА).

Беременность. Данные по применению канакинумаба у беременных пациенток ограничены. В исследованиях у животных не выявлено признаков репродуктивной токсичности. Риск для плода/матери неизвестен. Применение препарата у беременных пациенток или у пациенток, планирующих беременность, возможно только после тщательной оценки отношения польза-риск. В исследованиях у животных показано, что канакинумаб проникает через плаценту и обнаруживается у плода; поскольку канакинумаб является иммуноглобулином класса G (IgG), ожидается трансплацентарная передача у человека. Не рекомендовано применение живых вакцин у новорождённого, подвергшегося действию канакинумаба in utero, в течение 16 недель после получения матерью последней дозы канакинумаба до родов.

Лактация. Неизвестно, проникает ли канакинумаб в грудное молоко. Решение о грудном вскармливании на фоне терапии следует принимать только после тщательной оценки отношения польза-риск. В исследованиях у животных антимышиные ИЛ-1β-антитела передавались с молоком потомству и не оказывали неблагоприятного воздействия на его развитие.

Официальные исследования для оценки возможного влияния канакинумаба на фертильность у человека не проводились. По данным исследований у самцов обезьян (Callithrix jacchus) канакинумаб не оказывает влияния на мужскую фертильность. Антимышиные ИЛ-1β-антитела не оказывают нежелательного влияния на фертильность самок и самцов мышей. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы препарата.

Терапия канакинумабом при CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, болезни Стилла и сЮИА может быть инициирована и проводиться только под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения соответствующих заболеваний. Лечение пациентов с подагрическим артритом должно осуществляться врачом, имеющим опыт применения биологических препаратов; введение препарата осуществляется только медицинским работником. Препарат вводят подкожно.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS), взрослые и дети от 2 лет: Рекомендованные начальные дозы: дети от 2 до 4 лет с массой тела ≥7,5 кг — 4 мг/кг; взрослые и дети старше 4 лет с массой тела >40 кг — 150 мг; ≥15 кг и ≤40 кг — 2 мг/кг; ≥7,5 кг и <15 кг — 4 мг/кг. Препарат вводят 1 инъекцией с интервалом 8 недель. При недостаточном клиническом ответе в течение 7 дней возможны дополнительные инъекции с последующим переходом на поддерживающие дозы (до 600 мг или 8 мг/кг каждые 8 недель). Клинический опыт применения с интервалом менее 4 недель или в дозе более 600 мг (8 мг/кг) ограничен.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF, взрослые и дети от 2 лет: Начальная доза: 150 мг при массе тела >40 кг; 2 мг/кг при массе тела ≥7,5 кг и ≤40 кг. Препарат вводят каждые 4 недели. При недостаточном ответе в течение 7 дней возможна дополнительная инъекция с переходом на поддерживающую терапию 300 мг или 4 мг/кг каждые 4 недели.

Болезнь Стилла (БСВ и сЮИА), пациенты от 2 лет с массой тела ≥7,5 кг: 4 мг/кг (максимально до 300 мг) каждые 4 недели в виде подкожной инъекции.

Подагрический артрит (взрослые): 150 мг однократно подкожно во время приступа, как можно раньше после его начала. При отсутствии ответа на первую инъекцию повторное введение не проводится. У пациентов с положительным ответом повторное введение возможно не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции. Гиперурикемию контролируют соответствующими противоподагрическими препаратами.

Особые группы пациентов: Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени рекомендации по дозированию отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекции дыхательных путей (пневмония, бронхит, грипп, вирусные инфекции, синусит, ринит, фарингит, тонзиллит, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей) — Очень часто

Инфекции уха — Очень часто

Флегмона — Очень часто

Гастроэнтерит — Очень часто

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто

Вульвовагинальный кандидоз — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение/вертиго — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в верхней части живота — Очень часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторное повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) — Частота неизвестна

Бессимптомное повышение концентрации билирубина в сыворотке крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Реакция в месте введения — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Костно-мышечная боль — Часто

Боль в спине — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Общая слабость/астения — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение почечного клиренса креатинина — Очень часто

Протеинурия — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Нейтропения — Часто

Уменьшение количества тромбоцитов — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Данные о передозировке препарата ограничены. В клинических исследованиях на ранних этапах пациенты и здоровые добровольцы получали препарат внутривенно или подкожно в дозе до 10 мг/кг, что не сопровождалось явлениями острой токсичности.

Лечение. При передозировке следует обеспечить наблюдение пациента с целью выявления возможных нежелательных явлений, а также при необходимости немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Специальных исследований по взаимодействию канакинумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО)

При применении одного из ингибиторов ИЛ-1 с ингибиторами ФНО отмечалось увеличение частоты развития серьёзных инфекций. Одновременное применение канакинумаба с ингибиторами ФНО не рекомендовано.

Субстраты изоферментов цитохрома Р450 с узким терапевтическим индексом

Поскольку экспрессия изоферментов системы цитохрома Р450 в печени может быть подавлена цитокинами, стимулирующими хроническое воспаление (такими как ИЛ-1β), при применении мощных ингибиторов цитокинов экспрессия изоферментов цитохрома Р450 может нормализоваться. Это клинически значимо для препаратов, метаболизирующихся изоферментами Р450 и имеющих узкий терапевтический индекс, когда доза подбирается индивидуально. При применении канакинумаба у пациентов, принимающих такие препараты, их дозу следует при необходимости корректировать.

Живые (ослабленные) вакцины

Данные о риске вторичной инфекции при введении живых (ослабленных) вакцин у пациентов, получающих канакинумаб, отсутствуют. Живые вакцины следует применять только в случае, когда польза от вакцинации однозначно перевешивает риск; вакцинацию живыми вакцинами проводят не ранее чем через 3 месяца после последней инъекции препарата и за 3 месяца до следующей.

Противоподагрические средства

В клинических исследованиях отмечено безопасное применение канакинумаба с противоподагрическими средствами.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.

Инфекционные заболевания. Применение препарата может сопровождаться увеличением частоты развития серьёзных инфекций; следует тщательно наблюдать пациента с целью выявления симптомов инфекции во время и после терапии. При CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF и болезни Стилла лечение не следует начинать или продолжать у пациентов с активной инфекцией, требующей медицинского вмешательства. Не следует применять препарат одновременно с ингибиторами ФНО. Отмечались единичные случаи оппортунистических инфекций (аспергиллёз, атипичные микобактериальные инфекции, опоясывающий лишай).

Влияние на серологические тесты и туберкулёз. Приблизительно у 12% пациентов с CAPS наблюдались положительные результаты туберкулиновой пробы без признаков туберкулёзной инфекции. Перед применением необходимо обследовать всех пациентов с целью выявления активной или латентной туберкулёзной инфекции (сбор анамнеза, туберкулиновая проба, тесты IGRA, рентгенография органов грудной клетки). При выявлении туберкулёзной инфекции лечение не следует начинать или продолжать.

Нейтропения и лейкопения. На фоне терапии отмечено развитие нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ниже 1,5×10⁹/л) и лейкопении. Не следует начинать лечение у пациентов с нейтропенией или лейкопенией. Перед началом терапии следует определить количество лейкоцитов, включая нейтрофилы, и повторно оценить показатели через 1–2 месяца, а при длительной или повторной терапии — периодически контролировать.

Злокачественные новообразования. Имеются сообщения о случаях развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих терапию канакинумабом; риск неизвестен.

Реакции гиперчувствительности. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в большинстве случаев лёгкой степени. Нельзя исключить риск развития тяжёлых реакций гиперчувствительности, характерных для инъекционного введения препаратов белкового происхождения.

Нарушение функции печени. В клинических исследованиях отмечены транзиторное повышение активности печёночных трансаминаз или концентрации билирубина.

Вакцинация. Все рекомендованные местным календарём прививок вакцинации (включая пневмококковую вакцину и инактивированную вакцину против гриппа) следует провести до начала терапии.

Мутация в гене NLRP3 у пациентов с CAPS. Опыт применения у пациентов с CAPS без подтверждённой мутации в гене NLRP3 ограничен.

Синдром активации макрофагов. Известное жизнеугрожающее состояние, которое может развиваться у пациентов с болезнью Стилла и требовать интенсивной терапии. Врачу следует внимательно относиться к симптомам инфекции или ухудшению течения заболевания.

DRESS-синдром. Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами редко наблюдалась, преимущественно у пациентов с сЮИА. При наличии признаков DRESS-синдрома канакинумаб не следует назначать повторно.

Канакинумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Лечение может вызвать головокружение/вертиго или астению. Пациентам, у которых на фоне применения препарата возникает головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данного нежелательного явления.