Канаглифлозин (Canagliflozin)

Механизм действия. У пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца. Канаглифлозин является ингибитором SGLT2. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению систолического артериального давления; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела. В клинических исследованиях также отмечалось улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы (по данным HOMA-индекса) и секреции инсулина. В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного переносчика SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина. По данным доклинических моделей сахарного диабета и клинических исследований, блокируя SGLT2-зависимую реабсорбцию глюкозы и натрия, канаглифлозин усиливает поступление натрия в дистальные канальцы, тем самым укрепляя тубулогломерулярную обратную связь, что снижает внутриклубочковое давление и подавляет гиперпролиферацию и потенциально может обладать нефропротективным эффектом. Поскольку данный эффект наблюдается на уровне отдельных нефронов и не зависит от степени контроля гипергликемии, предупреждение дальнейшего ухудшения функции почек предположительно будет наблюдаться даже у пациентов с уже имеющимися нарушениями. Фармакодинамические эффекты. После однократного и многократного перорального приема канаглифлозина взрослыми пациентами с СД2 ППГ дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение ППГ составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего ППГ наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в день и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. Наблюдаемое выведение глюкозы почками соответствует потере от 308 до 476 ккал/сутки. Наблюдалось умеренное увеличение суточного объема мочи (< 400–500 мл), которое снижалось через несколько дней применения препарата. Наблюдалось преходящее повышение выведения почками мочевой кислоты, сопровождавшееся сохраняющимся снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови примерно на 20 %. В исследовании интервала QT (60 здоровых добровольцев) не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы). Функция бета-клеток. Исследования применения канаглифлозина у пациентов с СД2 указывают на улучшение функции бета-клеток (по данным HOMA2-%B) и улучшение скорости секреции инсулина. Клиническая эффективность и безопасность. В плацебо-контролируемых и активно-контролируемых клинических исследованиях у взрослых пациентов с СД2 канаглифлозин обеспечивал клинически и статистически значимое улучшение гликемического контроля (снижение HbA1c, глюкозы плазмы натощак, постпрандиальной гликемии), а также снижение массы тела и систолического артериального давления, в виде монотерапии, в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, пиоглитазоном, ситаглиптином и инсулином. В долгосрочных исследованиях сердечно-сосудистых исходов (CANVAS, CANVAS-R) и исследовании нефрологических исходов (CREDENCE) применение канаглифлозина сопровождалось снижением частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и нефрологических исходов (терминальная стадия ХПН, удвоение креатинина, смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализация по поводу сердечной недостаточности) по сравнению с плацебо.

Всасывание. После однократного приема внутрь канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа. Плазменные C­max и AUC канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50 мг до 300 мг. Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65 %. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее, однако рекомендуется принимать его перед первым употреблением пищи с учетом способности замедлять постпрандиальное всасывание глюкозы. Кажущийся конечный период полувыведения (t1/2) составил 10,6 часа и 13,1 часа при применении доз 100 мг и 300 мг, соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4–5 дней. Накопление препарата в плазме достигает 36 % после многократного приема.

Распределение. Средний объем распределения канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной внутривенной инфузии у здоровых людей составил 83,5 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99 %), в основном с альбумином; связь с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме и значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Биотрансформация. O-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных O-глюкуронидных метаболитов. Увеличение AUC канаглифлозина (на 26 % и 18 %) наблюдалось у пациентов-носителей аллелей генов UGT1A93 и UGT2B42, соответственно, без ожидаемой клинической значимости. CYP3A4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7 %).

Элиминация. После приема однократной дозы ¹⁴C-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41,5 %, 7,0 % и 3,2 % введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и O-глюкуронидного метаболита, соответственно; кишечно-печеночная рециркуляция канаглифлозина была незначительна. Приблизительно 33 % введенной дозы обнаруживалось в моче, в основном в виде O-глюкуронидных метаболитов (30,5 %); менее 1 % дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс варьировал от 1,30 до 1,55 мл/мин. Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых людей после внутривенного введения.

Особые группы. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 17 %, 63 % и 50 %, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной ХПН; выведение посредством диализа было минимальным. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) отличия показателей Cmax и AUC от нормы не расценивались как клинически значимые; клинический опыт применения у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) отсутствует. Возраст, пол, раса/этническая принадлежность и индекс массы тела клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина не оказывали. У детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет наблюдались экспозиции и ответ, соответствующие таковым у взрослых пациентов; эффективность и безопасность в педиатрической популяции не установлены.

• Сахарный диабет 2 типа у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин (E11) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 300 мг)
• Сахарный диабет 2 типа с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в комбинации со стандартной терапией ССЗ с целью снижения риска серьезных неблагоприятных событий со стороны сердечно-сосудистой системы (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта) (E11, I25) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 300 мг)
• Снижение риска терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), двукратного повышения концентрации креатинина в плазме крови, смерти вследствие ССЗ и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией (ДН) (E11.2, N18) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 300 мг)

• Гиперчувствительность к канаглифлозину.
• Сахарный диабет 1 типа (СД1).
• Диабетический кетоацидоз (ДКА).
• Пациенты, находящиеся на диализе.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени.
• Хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса (по классификации NYHA).
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Диабетический кетоацидоз в анамнезе.
• Высокий риск ампутации нижних конечностей (СД2 с диагностированным ССЗ или наличием не менее 2 факторов риска развития ССЗ).
• Пожилой возраст (65 лет и старше).
• Прием гипотензивных препаратов или петлевых диуретиков.
• Артериальная гипотензия в анамнезе.
• Почечная недостаточность (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина < 60 мл/мин).
• Признаки гиповолемии.
• Грибковые инфекции половых органов в анамнезе.
• Наличие в анамнезе кожной язвы нижней конечности, инфекции, остеомиелита, гангрены.

Беременность. Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность канаглифлозина; побочные эффекты в отношении почек наблюдались у молодых крыс при применении канаглифлозина в период развития почек, соответствующий концу второго и третьему триместрам беременности человека. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.

Лактация. В исследованиях на животных показано, что канаглифлозин и его метаболиты проникают в молоко лактирующих крыс. Так как неизвестно, проникает ли канаглифлозин или его метаболиты в грудное молоко человека, нельзя исключить риск для ребенка, в связи с чем прием канаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказан.

Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. В исследованиях на животных влияния на фертильность не наблюдалось.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 300 мг (взрослые): для приема внутрь, раз в сутки, предпочтительно до первого приема пищи за соответствующий день; таблетки следует глотать целиком. Рекомендованная начальная доза составляет 100 мг раз в сутки. У пациентов, успешно переносящих дозу 100 мг раз в сутки и с рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м² либо клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин, нуждающихся в более строгом гликемическом контроле, доза может быть увеличена до 300 мг раз в сутки.

Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от рСКФ: рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м² — начать с 100 мг, при необходимости повысить до 300 мг; рСКФ от 30 до < 60 мл/мин/1,73 м² — применять дозу 100 мг; рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² или отношение альбумина к креатинину в моче > 300 мг/г — у пациентов, уже получающих препарат, продолжить прием в дозе 100 мг (вплоть до диализа или трансплантации почки); прием препарата начинать не следует.

В случае пропуска дозы ее следует принять как можно быстрее после того, как пациент об этом вспомнит; не следует принимать в тот же день двойную дозу.

При применении канаглифлозина в дополнение к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз указанных препаратов.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста: следует учитывать риск гиповолемии и нарушения функции почек. Пациенты с почечной недостаточностью: в лечении ДН при рСКФ от 30 до < 60 мл/мин/1,73 м², в дополнение к стандартной терапии (иАПФ или БАР), следует использовать дозу 100 мг раз в сутки. Пациенты с печеночной недостаточностью: у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется; применение не изучено у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и не рекомендовано в этой популяции. Дети: применение препарата у детей не показано.

Инфекции и инвазии

Вульвовагинальный кандидоз — очень часто

Баланит или баланопостит, инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит и уросепсис отмечены в ходе пострегистрационного применения) — часто

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье) — частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция — редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия — при применении в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины — очень часто

Обезвоживание — нечасто

Диабетический кетоацидоз — редко

Нарушения со стороны нервной системы

Постуральное головокружение, обморок — нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия, ортостатическая гипотензия — нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор, жажда (включая сухость во рту и полидипсию), тошнота — часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Фоточувствительность, сыпь, крапивница — нечасто

Ангионевротический отек — редко

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Перелом костей — нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Полиурия или поллакиурия — часто

Почечная недостаточность (в основном на фоне снижения объема циркулирующей жидкости) — нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Дислипидемия, повышение гематокрита — часто

Повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации калия в крови, повышение концентрации фосфата в крови — нечасто

Хирургические и медицинские процедуры

Ампутации нижних конечностей (главным образом пальцев и средней части стопы), особенно у пациентов с высоким риском заболеваний сердца — нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг два раза в день в течение 12 недель у пациентов с СД2, как правило, хорошо переносились.

Лечение. В случае передозировки необходимо проводить обычные поддерживающие мероприятия, например, удалить не всосавшееся вещество из желудочно-кишечного тракта, проводить клиническое наблюдение и поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа; не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.

Диуретики

Канаглифлозин может усиливать эффект диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии.

Инсулин и препараты, повышающие секрецию инсулина

Инсулин и препараты, повышающие секрецию инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут вызывать гипогликемию. В случае использования в комбинации с канаглифлозином могут потребоваться более низкие дозы инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина, для снижения риска гипогликемии.

Индукторы ферментов (зверобой продырявленный, рифампицин, барбитураты, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, эфавиренз)

Могут приводить к снижению экспозиции канаглифлозина. После одновременного применения канаглифлозина и рифампицина наблюдалось снижение AUC канаглифлозина на 51 % и Cmax на 28 %. Такое снижение системной экспозиции может снизить эффективность. При необходимости совместного применения индуктора ферментов UGT рекомендуется мониторинг концентрации глюкозы в крови и рассмотрение вопроса о повышении дозы канаглифлозина до 300 мг раз в сутки при соответствующих показателях функции почек.

Колестирамин

Потенциально может снижать системную экспозицию канаглифлозина. Принимать канаглифлозин следует не менее чем за 1 ч до или через 4–6 ч после приема секвестранта желчных кислот.

Сердечные гликозиды (дигоксин и другие, например дигитоксин)

Комбинация канаглифлозина в дозе 300 мг раз в сутки с дигоксином приводила к повышению на 20 % AUC и на 36 % Cmax дигоксина, вероятно вследствие ингибирования P-гликопротеина. За пациентами, принимающими сердечные гликозиды, следует осуществлять соответствующее наблюдение.

Литий

Одновременное применение ингибиторов SGLT2 с литием может снижать концентрацию лития в сыворотке крови. Необходим частый мониторинг концентрации лития в начале терапии канаглифлозином и при изменении дозы.

Дабигатран

Влияние одновременного применения канаглифлозина (слабый ингибитор P-gp) на дабигатрана этексилат (субстрат P-gp) не изучали. Поскольку концентрации дабигатрана могут возрастать в присутствии канаглифлозина, требуется мониторинг пациентов на предмет признаков кровотечения или анемии.

Симвастатин

Комбинация канаглифлозина с симвастатином (субстратом CYP3A4) приводила к возрастанию AUC и Cmax симвастатина и его активного метаболита; это возрастание экспозиции не считается клинически значимым.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Ингибирование BCRP канаглифлозином на уровне кишечника нельзя исключить, поэтому может иметь место повышение экспозиции лекарственных препаратов, транспортируемых BCRP, например некоторых статинов (розувастатин) и некоторых противораковых препаратов.

Лекарственные средства без клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

Исследования взаимодействий показали, что метформин, гидрохлоротиазид, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и левоноргестрел), циклоспорин и/или пробенецид не влияют на фармакокинетику канаглифлозина; канаглифлозин в равновесном состоянии не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику метформина, оральных контрацептивов, глибенкламида, парацетамола, гидрохлоротиазида или варфарина.

Петлевые диуретики

Канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов, получающих петлевые диуретики, в связи с повышенным риском развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением объема циркулирующей жидкости.

Почечная недостаточность. Эффективность канаглифлозина в отношении гликемического контроля зависит от функции почек; у пациентов с умеренным нарушением функции почек эффективность снижена, а у пациентов с тяжелым нарушением, скорее всего, отсутствует. У пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина < 60 мл/мин отмечалась более высокая частота НР, связанных с уменьшением объема циркулирующей жидкости, в особенности при дозе 300 мг, а также более высокая частота повышения калия, креатинина и азота мочевины крови. Доза канаглифлозина у таких пациентов не должна превышать 100 мг раз в сутки. Рекомендован мониторинг функции почек до начала терапии и не реже раза в год, а также до начала и периодически после начала сопутствующей терапии, которая может снижать функцию почек.

Применение у пациентов с высоким риском НР, связанных с уменьшением объема циркулирующей жидкости. В связи с механизмом действия (осмотический диурез) канаглифлозин может приводить к уменьшению объема внутрисосудистой жидкости и падению артериального давления. Следует соблюдать осторожность у пациентов с известными ССЗ, рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м², получающих антигипертензивную терапию с гипотензией в анамнезе, диуретики, у пожилых пациентов (65 лет и старше). Пациентам следует рекомендовать сообщать о жалобах, связанных с уменьшением объема циркулирующей жидкости; канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов, получающих петлевые диуретики, или со сниженным объемом циркулирующей жидкости.

Диабетический кетоацидоз (ДКА). У пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, включая канаглифлозин, в редких случаях отмечались случаи ДКА, включая угрожающие жизни и приведшие к смертельным исходам, в ряде случаев с атипичным началом (умеренное повышение глюкозы крови ниже 14 ммоль/л). Риск ДКА необходимо учитывать при появлении неспецифических жалоб (тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, избыточная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, необычная утомляемость или сонливость) вне зависимости от уровня глюкозы крови. При подозрении на ДКА либо установленном диагнозе терапию канаглифлозином следует немедленно прекратить; терапию следует приостановить у госпитализированных по поводу острых тяжелых состояний и прекратить как минимум за 3 дня до серьезного хирургического вмешательства. Терапию можно возобновить при нормализации кетоновых тел и стабилизации состояния.

Ампутации нижних конечностей. В долгосрочных исследованиях у пациентов с СД2 и известным ССЗ или ≥ 2 факторами риска ССЗ применение препарата сопровождалось повышением риска ампутаций нижних конечностей по сравнению с плацебо (в основном пальцы и плюсна); в исследовании CREDENCE у пациентов с ДН такого различия не выявлено. Перед началом терапии следует оценить факторы риска ампутации, обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с высоким риском, рекомендовать рутинный профилактический уход за стопами и рассмотреть отмену препарата при явлениях, предшествующих ампутации (кожная язва, инфекция, остеомиелит, гангрена).

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье). В ходе пострегистрационного применения отмечены случаи некротического фасциита промежности у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2. Это редкое, но серьезное, потенциально жизнеугрожающее явление, требующее безотлагательного хирургического вмешательства и антибиотикотерапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью при сочетании боли, эритемы или отека в области половых органов/промежности с лихорадкой или недомоганием.

Повышение гематокрита. Требуется тщательный мониторинг у пациентов с исходно повышенным гематокритом.

Лица пожилого возраста (65 лет и старше). Повышен риск уменьшения объема циркулирующей жидкости, выше вероятность терапии диуретиками и снижения функции почек; у пациентов 75 лет и старше отмечалась более высокая частота соответствующих НР и более выраженное снижение рСКФ.

Грибковые инфекции половых органов. Вероятность развития вульвовагинального кандидоза у женщин и баланита/баланопостита у мужчин выше при наличии соответствующих инфекций в анамнезе; риск выше у мужчин без циркумцизии.

Инфекции мочевыводящих путей. В ходе пострегистрационного применения документированы случаи осложненных инфекций, включая пиелонефрит и уросепсис, часто приводившие к приостановке лечения.

Сердечная недостаточность. Опыт применения при III функциональном классе по NYHA ограничен, опыт при IV функциональном классе отсутствует.

Лабораторные анализы мочи. В связи с механизмом действия у пациентов, получающих канаглифлозин, отмечаются положительные результаты анализа на глюкозурию. Повышение концентрации глюкозы в моче при приеме канаглифлозина может приводить к занижению уровней 1,5-ангидроглюцитола (1,5-AG) и делает этот анализ ненадежным методом оценки гликемического контроля у пациентов, получающих канаглифлозин.

Канаглифлозин не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития НР, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение), и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии этих НР.