Камрелизумаб (Camrelizumab)

• 13 Противоопухолевые средства
• 13.6 Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Механизм действия. Камрелизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Камрелизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4/каппа с молекулярной массой около 143 кДа. Камрелизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути рецептора, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами камрелизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Камрелизумаб может быть ассоциирован с развитием реактивной пролиферации эндотелия капилляров, однако механизм данного эффекта не установлен. В доклинических исследованиях показано, что камрелизумаб слабо связывается с рецептором фактора роста эндотелия сосудов человека 2 типа (VEGFR2): константа диссоциации (Kd) с рецептором VEGFR2 составляет 714 нМ, тогда как Kd с рецептором PD-1 составляет 3,31 нМ.

Фармакокинетика камрелизумаба изучена у 672 пациентов с различными онкологическими заболеваниями, получавших препарат в дозах 1–10 мг/кг (включая фиксированные дозы 60–600 мг) каждые 2, 3 или 4 недели, в 10 клинических исследованиях Фазы I, II, III.

Абсорбция. В диапазоне доз 1–10 мг/кг или 60–600 мг пиковая концентрация в плазме (Cmax) камрелизумаба увеличивалась прямо пропорционально дозе. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивалась более чем пропорционально при более высоких дозах (≥ 6 мг/кг или ≥ 200 мг). При введении более низких доз (1–3 мг/кг или 60–200 мг) Cmax достигалась медленнее по сравнению с более высокими дозами, что свидетельствует о дозозависимом характере клиренса. После многократного введения равновесная концентрация достигалась к 16 неделе терапии, системное накопление составило 2,3 раза.

Распределение. Равновесный объем распределения составил 6 л (изучался у пациентов с гепатоцеллюлярным раком).

Элиминация. Период полувыведения (t1/2) составляет около 17 дней (коэффициент вариации 27%). Клиренс камрелизумаба после достижения равновесной концентрации примерно на 16% ниже (0,21 л/день, 30%) по сравнению с клиренсом после первой дозы (0,25 л/день, 29%); данное снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику камрелизумаба: возраст (от 17 до 82 лет), пол, раса, исходная активность АЛТ и АСТ, исходная концентрация общего билирубина, масса тела (от 30 до 150 кг), исходная оценка по шкале ECOG, исходный размер опухоли, вирусная этиология и гистологический тип опухоли, почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести, печеночная недостаточность легкой степени тяжести.

Особые группы.

• Влияние почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (рСКФ 30–89 мл/мин) на клиренс камрелизумаба не выявлено; фармакокинетика при почечной недостаточности тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин) не изучалась.
• Влияние печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс камрелизумаба не выявлено; фармакокинетика при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести не изучалась.
• Фармакокинетика камрелизумаба у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

• Гиперчувствительность к камрелизумабу.

• Развитие жизнеугрожающих нежелательных кожных реакций на другие противоопухолевые препараты в анамнезе.

Беременность. Данные о применении камрелизумаба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Человеческий IgG проникает через плацентарный барьер, а так как камрелизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Неизвестно, экскретируется ли камрелизумаб в грудное молоко, оказывает ли воздействие на детей, находящихся на грудном вскармливании, и на продукцию грудного молока у женщины. Человеческий IgG может секретироваться в грудное молоко, в связи с чем препарат может представлять собой потенциальный риск для детей на грудном вскармливании. В период лечения и в течение не менее 2 месяцев после последней инфузии грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины с детородным потенциалом. Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения камрелизумабом и в течение не менее 2 месяцев после последней инфузии камрелизумаба.

Данные о влиянии камрелизумаба на фертильность у человека отсутствуют.

Лечение следует начинать и проводить только под контролем квалифицированного онколога.

Монотерапия (взрослые, рак пищевода): рекомендуемая доза составляет 200 мг каждые 2 недели, вводится внутривенно, до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Комбинированная терапия (взрослые; рак пищевода, рак носоглотки, немелкоклеточный рак легкого — 1 линия терапии): рекомендуемая доза составляет 200 мг каждые 3 недели, вводится внутривенно, до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. При применении в сочетании с химиотерапией сначала вводят камрелизумаб в виде внутривенной капельной инфузии, а затем — химиотерапию с интервалом не менее 30 минут.

Длительность терапии. Лечение проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли); у клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования лечение может быть продолжено до подтверждения прогрессирования после оценки общей клинической пользы.

Временная или полная отмена терапии. Не рекомендуется увеличение или уменьшение дозы. Терапию временно или полностью прекращают для управления нежелательными реакциями.

Рекомендуемые изменения дозы

Особые группы пациентов.

• Лица пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется при почечной недостаточности легкой степени тяжести; безопасность и эффективность при почечной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести не установлены, применение не рекомендуется.
• Печеночная недостаточность: коррекция дозы не требуется при печеночной недостаточности легкой степени тяжести; безопасность и эффективность при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести не установлены, применение не рекомендуется.
• Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения. Препарат вводят внутривенно в виде инфузии в течение 30–60 минут; не вводить струйно или болюсно. Подготовка препарата к введению и внутривенная инфузия должны осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом с соблюдением требований асептики. Содержимое флакона с лиофилизатом разводят 5 мл воды для инъекций, полученный концентрат (5 мл) вводят в инфузионный пакет со 100 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида; инфузию проводят через систему со встроенным стерильным апирогенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм, через отдельную инфузионную систему, не смешивая с другими лекарственными препаратами.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Иммуногенность. В клинических исследованиях у части пациентов, получавших камрелизумаб, выявлялись антитела к камрелизумабу (в отдельных исследованиях — у 8,3–37,7% пациентов), в том числе нейтрализующие антитела. Значимого влияния образования антител на эффективность, безопасность или клиренс камрелизумаба в проведенных исследованиях не выявлено.

Безопасность камрелизумаба в качестве монотерапии изучалась в 10 клинических исследованиях у 1181 пациента, безопасность в комбинации с химиотерапией — в 4 клинических исследованиях у 830 пациентов. Частота развития НР всех степеней тяжести составила 94,2% как при монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией. Ниже приведена частота НР, отмечавшихся в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении; при различии частоты между режимом монотерапии и комбинированной терапии указана более высокая (более частая) категория.

Симптомы. В клинических исследованиях у пациентов, получавших камрелизумаб в дозе 10 мг/кг, признаков передозировки не наблюдалось.

Лечение. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций. Специфического антидота не существует; проводится симптоматическое лечение.

Камрелизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело; исследования фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились. Поскольку моноклональные антитела не метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450 или других ферментов, одновременное применение с другими препаратами, являющимися ингибиторами или индукторами этих ферментов, не оказывает влияния на фармакокинетику камрелизумаба.

Системные глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты. Следует избегать применения системных глюкокортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии камрелизумабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность камрелизумаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения камрелизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно фиксировать наименование и номер серии применяемого препарата.

Реактивная пролиферация эндотелия капилляров. Развивается преимущественно на поверхности кожи, реже — на слизистой оболочке полости рта, носа или на конъюнктиве. Первыми признаками, возникающими на коже, являются ярко-красные пятна диаметром ≤ 2 мм, в дальнейшем диаметр поражения может увеличиваться с образованием узелковых, реже — очаговых поражений ярко-красного или темно-красного цвета. Необходимо проводить мониторинг признаков ангиодисплазии и в зависимости от тяжести состояния назначать лечение (компрессионные повязки, местная гормональная терапия, лазерная коагуляция или хирургическое иссечение, антибактериальная терапия при присоединении инфекции); при 3 степени тяжести терапию временно прекращают, при 4 степени — оказывают неотложную медицинскую помощь и прекращают терапию. При необходимости дополнительно проводят анализ кала на скрытую кровь, эндоскопическое и визуализирующее обследование.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции. У пациентов, получавших камрелизумаб, отмечались иммуноопосредованные НР, включая тяжелые и случаи с летальным исходом; они могут возникать во время лечения и после отмены терапии и затрагивать любой орган. При подозрении на иммуноопосредованную НР требуется тщательная оценка для подтверждения этиологии или исключения других причин. Большинство иммуноопосредованных НР обратимы и контролируются посредством временной отмены терапии, применения глюкокортикостероидов (ГКС) и/или симптоматической терапии; дозу ГКС снижают постепенно в течение не менее 1 месяца во избежание рецидива НР. При отсутствии эффекта от ГКС может быть рассмотрено назначение других системных иммунодепрессантов.

• Иммуноопосредованный пневмонит. Необходимо активное наблюдение за признаками и симптомами пневмонита; при подозрении — рентгенологическое исследование для исключения других причин.
• Иммуноопосредованные диарея и колит. Необходимо наблюдение за признаками и симптомами колита (боль в животе, диарея, в том числе с примесью крови и слизи в стуле), исключение инфекционных причин; при подозрении на перфорацию кишечника — эндоскопическое и визуализирующее обследования.
• Иммуноопосредованный гепатит. Необходим мониторинг показателей функции печени и симптомов гепатита (ежемесячно, чаще при развитии гепатита) с исключением других причин.
• Иммуноопосредованный нефрит. Необходим мониторинг функции почек (ежемесячно) с исключением других причин; у большинства пациентов повышение сывороточного креатинина протекает бессимптомно.
• Иммуноопосредованные эндокринопатии. Гипотиреоз и гипертиреоз: требуется наблюдение за функцией щитовидной железы и клиническими симптомами, при необходимости — заместительная гормональная терапия или симптоматическое лечение; при подозрении на острый тиреоидит — соответствующее лечение. Гипофизит: активное наблюдение за признаками гипопитуитаризма и вторичной недостаточности надпочечников, заместительная гормональная терапия, при подозрении на острый гипофизит — ГКС. Недостаточность функции надпочечников: наблюдение за признаками и симптомами, заместительная гормональная терапия. Гипергликемия и сахарный диабет: наблюдение за гликемией, при необходимости — инсулинотерапия.
• Иммуноопосредованные кожные реакции. Наблюдение за кожными реакциями тяжелой степени; при 1–2 степени — продолжение терапии с симптоматическим лечением или местными ГКС; при 3 степени или признаках ССД/ТЭН — временная отмена и системные/местные ГКС; при развитии ССД или ТЭН пациента направляют за специализированной помощью. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, у которых развивались жизнеугрожающие кожные реакции на другие противоопухолевые препараты.
• Иммуноопосредованный панкреатит. Мониторинг активности амилазы и липазы в начале и в процессе лечения, а также клинических признаков панкреатита.
• Иммуноопосредованная тромбоцитопения. Наблюдение за признаками кровоточивости, исключение других причин тромбоцитопении.
• Иммуноопосредованный миокардит. При подозрении — расширенное обследование, включая определение кардиоспецифических ферментов, для подтверждения диагноза и исключения других причин; терапия ГКС и тщательное наблюдение за функцией сердца.
• Другие иммуноопосредованные НР. В клинических исследованиях отмечались также миастения gravis, миозит, абсцесс селезенки, мукозит слизистой оболочки полости рта, фотокератоз, аутоиммунный энцефалит и другие реакции; при применении других ингибиторов PD-1/PD-L1 сообщалось о васкулите, перикардите, синдроме Фогта-Коянаги-Харада, увеите, кератите, ирите, реакции отторжения трансплантата, саркоидозе, реакции «трансплантат против хозяина», полимиозите, рабдомиолизе, менингите, миелите, синдроме Гийена-Барре, гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуре, апластической анемии и других иммуноопосредованных состояниях, не выявленных в клинических исследованиях камрелизумаба. При развитии увеита одновременно с другими иммуноопосредованными НР следует провести диагностику синдрома Фогта-Коянаги-Харада.

Инфузионная реакция. Сообщалось о тяжелых инфузионных реакциях, включая реакцию гиперчувствительности и анафилактический шок. После введения препарата необходимо активное наблюдение за признаками озноба, лихорадки, стеснения в груди, кожного зуда, кожной сыпи, снижения артериального давления, гипоксемии и прочими. Премедикация жаропонижающими и антигистаминными препаратами способствует предотвращению инфузионных реакций легкой степени тяжести.

Кровотечение. У некоторых пациентов при лечении рака носоглотки сообщалось о носовых кровотечениях в ходе терапии или после ее окончания, включая случаи с летальным исходом. При эмболии сосудов носоглотки и развитии сильного носового кровотечения следует прекратить введение препарата, немедленно применить местную компрессию и обратиться за медицинской помощью.

При применении препарата могут развиваться такие нежелательные реакции, как усталость и слабость, которые могут оказывать слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При развитии указанных нежелательных реакций следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.