Камрелизумаб (Camrelizumab)

• 13 Противоопухолевые средства
• 13.6 Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Механизм действия, фармакодинамические эффекты. Камрелизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Камрелизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4/каппа с молекулярной массой около 143 кДа.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства; моноклональные антитела и их конъюгаты с лекарственными средствами; ингибиторы PD-1/PD-L1 (белок запрограммированной гибели клеток I / его лиганд). Код АТХ: L01FF. PD-1 — это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора. Камрелизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути рецептора, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами камрелизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Камрелизумаб может быть ассоциирован с развитием реактивной пролиферации эндотелия капилляров, однако механизм данного эффекта не установлен. В доклинических исследованиях показано, что камрелизумаб слабо связывается с рецептором фактора роста эндотелия сосудов человека 2 типа (VEGFR2): константа диссоциации (Kd) с рецептором VEGFR2 составляет 714 нМ, тогда как Kd с рецептором PD-1 составляет 3,31 нМ. Клиническая эффективность и безопасность. Местнораспространенный или метастатический плоскоклеточный рак пищевода (монотерапия). Рандомизированное многоцентровое открытое исследование SHR‑1210‑III‑301‑ESC (ESCORT) оценивало эффективность и безопасность монотерапии камрелизумабом (200 мг каждые 2 недели) в сравнении со стандартной химиотерапией (иринотекан или доцетаксел) у 448 пациентов с местнораспространенным или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода после прогрессирования на фоне предшествующей терапии 1 линии. Камрелизумаб продемонстрировал статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ: медиана 8,28 против 6,24 месяца; ОР 0,705; 95% ДИ 0,572–0,869; p=0,0010) и выживаемости без прогрессирования (ВБП: ОР 0,693; 95% ДИ 0,559–0,858; p=0,0006) по сравнению со стандартной химиотерапией; частота объективного ответа составила 20,2% против 6,4%. Неоперабельный местнораспространенный, рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак пищевода (в комбинации с паклитакселом и цисплатином, 1 линия терапии). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Фазы III SHR‑1210‑III‑306 (ESCORT‑1st) с участием 595 пациентов показало статистически значимое улучшение ОВ (медиана 15,3 против 12,0 месяца; ОР 0,703; 95% ДИ 0,561–0,881; p=0,0010) и ВБП (медиана 6,9 против 5,6 месяца; ОР 0,561; 95% ДИ 0,462–0,682; p<0,0001) при добавлении камрелизумаба к паклитакселу и цисплатину по сравнению с плацебо и той же химиотерапией; частота объективного ответа составила 72,1% против 62,1%. Рецидивирующий или метастатический рак носоглотки (в комбинации с цисплатином и гемцитабином, 1 линия терапии). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Фазы III SHR‑1210‑III‑308 (CAPTAIN‑1st) с участием 263 пациентов продемонстрировало значимое улучшение ВБП по оценке независимого комитета (медиана 9,7 против 6,9 месяца; ОР 0,54; 95% ДИ 0,387–0,762; p=0,0002) при добавлении камрелизумаба к цисплатину и гемцитабину по сравнению с плацебо и той же химиотерапией; частота объективного ответа составила 87,3% против 80,6%. Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого без мутаций EGFR/ALK (в комбинации с пеметрекседом и карбоплатином, 1 линия терапии). Рандомизированное открытое исследование Фазы III SHR‑1210‑III‑303‑NSCLC с участием 412 пациентов показало значимое улучшение ВБП (медиана 11,27 против 8,25 месяца; ОР 0,599; 95% ДИ 0,453–0,791; p=0,0001) и ОВ (медиана 27,86 против 20,47 месяца; ОР 0,727; 95% ДИ 0,550–0,958; p=0,0117) при добавлении камрелизумаба к пеметрекседу и карбоплатину по сравнению с той же химиотерапией без камрелизумаба. Местнораспространенный или метастатический плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с паклитакселом и карбоплатином, 1 линия терапии). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Фазы III SHR‑1210‑III‑307 с участием 389 пациентов показало значимое улучшение ВБП (медиана 8,5 против 4,9 месяца; ОР 0,369; 95% ДИ 0,287–0,474; p<0,0001) и ОВ (ОР 0,545; 95% ДИ 0,397–0,748; p<0,0001) при добавлении камрелизумаба к паклитакселу и карбоплатину по сравнению с плацебо и той же химиотерапией; частота объективного ответа составила 64,8% против 36,7%.

Фармакокинетика камрелизумаба изучена у 672 пациентов с различными онкологическими заболеваниями, получавших препарат в дозах 1–10 мг/кг (включая фиксированные дозы 60–600 мг) каждые 2, 3 или 4 недели, в 10 клинических исследованиях Фазы I, II, III.

Абсорбция. В диапазоне доз 1–10 мг/кг или 60–600 мг пиковая концентрация в плазме (Cmax) камрелизумаба увеличивалась прямо пропорционально дозе. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивалась более чем пропорционально при более высоких дозах (≥ 6 мг/кг или ≥ 200 мг). При введении более низких доз (1–3 мг/кг или 60–200 мг) Cmax достигалась медленнее по сравнению с более высокими дозами, что свидетельствует о дозозависимом характере клиренса. После многократного введения равновесная концентрация достигалась к 16 неделе терапии, системное накопление составило 2,3 раза.

Распределение. Равновесный объем распределения составил 6 л (изучался у пациентов с гепатоцеллюлярным раком).

Элиминация. Период полувыведения (t1/2) составляет около 17 дней (коэффициент вариации 27%). Клиренс камрелизумаба после достижения равновесной концентрации примерно на 16% ниже (0,21 л/день, 30%) по сравнению с клиренсом после первой дозы (0,25 л/день, 29%); данное снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику камрелизумаба: возраст (от 17 до 82 лет), пол, раса, исходная активность АЛТ и АСТ, исходная концентрация общего билирубина, масса тела (от 30 до 150 кг), исходная оценка по шкале ECOG, исходный размер опухоли, вирусная этиология и гистологический тип опухоли, почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести, печеночная недостаточность легкой степени тяжести.

Особые группы. Влияние почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (рСКФ 30–89 мл/мин) на клиренс камрелизумаба не выявлено; фармакокинетика при почечной недостаточности тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин) не изучалась. Влияние печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс камрелизумаба не выявлено; фармакокинетика при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести не изучалась. Фармакокинетика камрелизумаба у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

• Монотерапия для лечения местнораспространенного или метастатического плоскоклеточного рака пищевода при прогрессировании заболевания после предшествующей химиотерапии или непереносимости 1 линии терапии (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [1])
• Лечение неоперабельного местнораспространенного, рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака пищевода в комбинации с паклитакселом и цисплатином в качестве 1 линии терапии (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [1])
• Лечение рецидивирующего или метастатического рака носоглотки в комбинации с цисплатином и гемцитабином в качестве 1 линии терапии (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [1])
• Лечение местнораспространенного или метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK в комбинации с пеметрекседом и карбоплатином в качестве 1 линии терапии (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [1])
• Лечение местнораспространенного или метастатического плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в качестве 1 линии терапии (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [1])

• Гиперчувствительность к камрелизумабу.

• Развитие жизнеугрожающих нежелательных кожных реакций на другие противоопухолевые препараты в анамнезе.

Женщины с детородным потенциалом. Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения камрелизумабом и в течение не менее 2 месяцев после последней инфузии камрелизумаба.

Беременность. Данные о применении камрелизумаба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Человеческий IgG проникает через плацентарный барьер, а так как камрелизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Неизвестно, экскретируется ли камрелизумаб в грудное молоко, оказывает ли воздействие на детей, находящихся на грудном вскармливании, и на продукцию грудного молока у женщины. Человеческий IgG может секретироваться в грудное молоко, в связи с чем препарат может представлять собой потенциальный риск для детей на грудном вскармливании. В период лечения и в течение не менее 2 месяцев после последней инфузии грудное вскармливание следует прекратить.

Данные о влиянии камрелизумаба на фертильность у человека отсутствуют.

Лечение следует начинать и проводить только под контролем квалифицированного онколога.

Монотерапия (взрослые, рак пищевода): рекомендуемая доза составляет 200 мг каждые 2 недели, вводится внутривенно, до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Комбинированная терапия (взрослые; рак пищевода, рак носоглотки, немелкоклеточный рак легкого — 1 линия терапии): рекомендуемая доза составляет 200 мг каждые 3 недели, вводится внутривенно, до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. При применении в сочетании с химиотерапией сначала вводят камрелизумаб в виде внутривенной капельной инфузии, а затем — химиотерапию с интервалом не менее 30 минут.

Длительность терапии. Лечение проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли); у клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования лечение может быть продолжено до подтверждения прогрессирования после оценки общей клинической пользы.

Временная или полная отмена терапии. Не рекомендуется увеличение или уменьшение дозы. Терапию временно или полностью прекращают для управления нежелательными реакциями в соответствии с Таблицей 1.

Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста: коррекция дозы не требуется. Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется при почечной недостаточности легкой степени тяжести; безопасность и эффективность при почечной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести не установлены, применение не рекомендуется. Печеночная недостаточность: коррекция дозы не требуется при печеночной недостаточности легкой степени тяжести; безопасность и эффективность при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести не установлены, применение не рекомендуется. Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения. Препарат вводят внутривенно в виде инфузии в течение 30–60 минут; не вводить струйно или болюсно. Подготовка препарата к введению и внутривенная инфузия должны осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом с соблюдением требований асептики. Содержимое флакона с лиофилизатом разводят 5 мл воды для инъекций, полученный концентрат (5 мл) вводят в инфузионный пакет со 100 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида; инфузию проводят через систему со встроенным стерильным апирогенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм, через отдельную инфузионную систему, не смешивая с другими лекарственными препаратами.

Инфекции и инвазии

Пневмония — Часто

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Инфекции кожи и мягких тканей — Нечасто

Инфекции мочевыводящих путей — Нечасто

Местные воспалительные реакции — Нечасто

Инфекции — Нечасто

Септический шок — Нечасто

Сепсис — Нечасто

Бактериальный тонзиллит — Нечасто

Инфекции нижних дыхательных путей — Нечасто

Синдром токсического шока — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Лимфоцитопения — Часто

Фебрильная нейтропения — Нечасто

Лимфаденопатия — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Инфузионная реакция — Часто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Очень часто

Отклонение лабораторных показателей щитовидной железы от нормы — Часто

Гипертиреоз — Часто

Тиреоидит — Часто

Отклонение лабораторных показателей гипофиза от нормы — Нечасто

Гипофизит — Нечасто

Отклонение лабораторных показателей коры надпочечников от нормы — Нечасто

Недостаточность функции коры надпочечников — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гипопротеинемия — Часто

Гипонатриемия — Часто

Гиперлипидемия — Часто

Гипокалиемия — Часто

Гипофосфатемия — Часто

Сахарный диабет — Часто

Диабетический кетоацидоз — Частота неизвестна

Психические нарушения

Нарушения сна — Нечасто

Сонливость — Нечасто

Обморок — Нечасто

Беспокойство — Нечасто

Тревожность — Нечасто

Когнитивные нарушения — Нечасто

Бред — Нечасто

Депрессия — Нечасто

Кома — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Нарушение чувствительности — Часто

Головная боль — Часто

Периферическая нейропатия — Часто

Миастенический синдром — Нечасто

Энцефалит — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Нечасто

Нарушение остроты зрения — Нечасто

Сухость глаз — Нечасто

Боль в глазу — Нечасто

Повышенное слезотечение — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Тиннитус (шум в ушах) — Нечасто

Тугоухость — Нечасто

Отит среднего уха — Редко

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Аритмия — Часто

Отклонение лабораторных показателей кардиоспецифических ферментов от нормы — Часто

Брадикардия — Нечасто

Сердечная недостаточность — Нечасто

Острый коронарный синдром — Нечасто

Перикардиальный выпот — Нечасто

Миокардит — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто

Артериальная гипотензия — Нечасто

Приливы крови к лицу — Нечасто

Сосудистая недостаточность — Нечасто

Ангиопатия — Редко

Синдром Рейно — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Пневмонит — Часто

Дискомфорт в области грудной клетки — Часто

Кашель с мокротой — Часто

Диспноэ (одышка) — Часто

Носовое кровотечение — Часто

Кашель с кровью — Часто

Тахипноэ — Нечасто

Плевральный выпот — Нечасто

Дыхательная недостаточность — Нечасто

Дисфония — Нечасто

Гипоксия — Нечасто

Лучевой пневмонит — Нечасто

Хроническая обструктивная болезнь легких — Нечасто

Астма — Редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Часто

Тошнота — Часто

Боль в животе — Часто

Стоматит — Часто

Рвота — Часто

Запор — Часто

Вздутие живота — Часто

Икота — Часто

Заболевания десен и пародонта — Нечасто

Сухость во рту — Нечасто

Желудочно-кишечное кровотечение — Нечасто

Ректоколит — Нечасто

Кровотечение в полости рта — Нечасто

Непроходимость кишечника — Нечасто

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта — Нечасто

Дискомфорт в ротоглотке — Нечасто

Гастрит — Нечасто

Гематемезис — Нечасто

Дисфагия — Нечасто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Нечасто

Язва желудка и 12-перстной кишки — Нечасто

Панкреатит — Нечасто

Красный плоский лишай ротовой полости — Редко

Заболевание полости рта — Редко

Синдром Мэллори-Вейсса — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АСТ — Очень часто

Повышение активности АЛТ — Очень часто

Повышение общего билирубина — Часто

Повышение активности щелочной фосфатазы — Часто

Иммуноопосредованный гепатит — Нечасто

Лекарственная острая печеночная недостаточность — Нечасто

Гемангиома печени — Нечасто

Острая печеночная недостаточность — Редко

Повышение активности лактатдегидрогеназы в крови — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Реактивная пролиферация эндотелия капилляров — Очень часто

Кожная сыпь — Очень часто

Кожный зуд — Очень часто

Алопеция — Часто

Дерматит — Нечасто

Витилиго — Нечасто

Подкожное кровоизлияние — Нечасто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Нечасто

Эритема — Нечасто

Псориаз — Нечасто

Сухость кожи — Нечасто

Приобретенный буллезный эпидермолиз — Нечасто

Кожная гиперплазия — Нечасто

Пурпура Геноха-Шенлейна — Редко

Телеангиоэктазия — Редко

Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром Стивенса-Джонсона (ССД), буллезный дерматит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль — Часто

Артрит — Нечасто

Миозит — Редко

Рабдомиолиз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — Очень часто

Повышение сывороточного креатинина — Часто

Нефрит — Нечасто

Олигурия — Нечасто

Иммуноопосредованный цистит, гематурия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия — Нечасто

Половая дисфункция — Нечасто

Перитонеальный выпот — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Очень часто

Лихорадка — Очень часто

Отеки — Часто

Снижение массы тела — Часто

Повышение массы тела — Часто

Боль (в лимфатических узлах, горле, ротоглотке, груди и спине) — Нечасто

Озноб — Нечасто

Гриппоподобные симптомы — Нечасто

Холодовая непереносимость — Нечасто

Повышенная потливость — Нечасто

Полиорганная недостаточность — Нечасто

Реакции в месте введения — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Гиперурикемия — Часто

Повышение концентрации глюкозы в крови — Часто

Повышение активности липазы — Часто

Повышение активности амилазы — Часто

Появление эритроцитов в моче — Часто

Положительный результат анализа кала на скрытую кровь — Часто

Положительный результат определения ДНК вируса гепатита B — Часто

Отклонение стандартных показателей анализа мочи от нормы — Часто

Другие электролитные нарушения — Часто

Другие отклонения лабораторных параметров — Часто

Отклонение показателей свертывания крови от нормы — Нечасто

Отклонение от нормы на ЭКГ — Нечасто

Снижение концентрации свободного кортизола в моче — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях у пациентов, получавших камрелизумаб в дозе 10 мг/кг, признаков передозировки не наблюдалось.

Лечение. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций. Специфического антидота не существует; проводится симптоматическое лечение.

Камрелизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело; исследования фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились. Поскольку моноклональные антитела не метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450 или других ферментов, одновременное применение с другими препаратами, являющимися ингибиторами или индукторами этих ферментов, не оказывает влияния на фармакокинетику камрелизумаба.

Системные глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты

Следует избегать применения системных глюкокортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии камрелизумабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность камрелизумаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения камрелизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно фиксировать наименование и номер серии применяемого препарата.

Реактивная пролиферация эндотелия капилляров. Развивается преимущественно на поверхности кожи, реже — на слизистой оболочке полости рта, носа или на конъюнктиве. Первыми признаками, возникающими на коже, являются ярко-красные пятна диаметром ≤ 2 мм, в дальнейшем диаметр поражения может увеличиваться с образованием узелковых, реже — очаговых поражений ярко-красного или темно-красного цвета. Необходимо проводить мониторинг признаков ангиодисплазии и в зависимости от тяжести состояния назначать лечение (компрессионные повязки, местная гормональная терапия, лазерная коагуляция или хирургическое иссечение, антибактериальная терапия при присоединении инфекции); при 3 степени тяжести терапию временно прекращают, при 4 степени — оказывают неотложную медицинскую помощь и прекращают терапию (см. раздел 18). При необходимости дополнительно проводят анализ кала на скрытую кровь, эндоскопическое и визуализирующее обследование.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции. У пациентов, получавших камрелизумаб, отмечались иммуноопосредованные НР, включая тяжелые и случаи с летальным исходом; они могут возникать во время лечения и после отмены терапии и затрагивать любой орган. При подозрении на иммуноопосредованную НР требуется тщательная оценка для подтверждения этиологии или исключения других причин. Большинство иммуноопосредованных НР обратимы и контролируются посредством временной отмены терапии, применения глюкокортикостероидов (ГКС) и/или симптоматической терапии; дозу ГКС снижают постепенно в течение не менее 1 месяца во избежание рецидива НР. При отсутствии эффекта от ГКС может быть рассмотрено назначение других системных иммунодепрессантов.

Иммуноопосредованный пневмонит. Необходимо активное наблюдение за признаками и симптомами пневмонита; при подозрении — рентгенологическое исследование для исключения других причин.

Иммуноопосредованные диарея и колит. Необходимо наблюдение за признаками и симптомами колита (боль в животе, диарея, в том числе с примесью крови и слизи в стуле), исключение инфекционных причин; при подозрении на перфорацию кишечника — эндоскопическое и визуализирующее обследования.

Иммуноопосредованный гепатит. Необходим мониторинг показателей функции печени и симптомов гепатита (ежемесячно, чаще при развитии гепатита) с исключением других причин.

Иммуноопосредованный нефрит. Необходим мониторинг функции почек (ежемесячно) с исключением других причин; у большинства пациентов повышение сывороточного креатинина протекает бессимптомно.

Иммуноопосредованные эндокринопатии. Гипотиреоз и гипертиреоз: требуется наблюдение за функцией щитовидной железы и клиническими симптомами, при необходимости — заместительная гормональная терапия или симптоматическое лечение; при подозрении на острый тиреоидит — соответствующее лечение. Гипофизит: активное наблюдение за признаками гипопитуитаризма и вторичной недостаточности надпочечников, заместительная гормональная терапия, при подозрении на острый гипофизит — ГКС. Недостаточность функции надпочечников: наблюдение за признаками и симптомами, заместительная гормональная терапия. Гипергликемия и сахарный диабет: наблюдение за гликемией, при необходимости — инсулинотерапия.

Иммуноопосредованные кожные реакции. Наблюдение за кожными реакциями тяжелой степени; при 1–2 степени — продолжение терапии с симптоматическим лечением или местными ГКС; при 3 степени или признаках ССД/ТЭН — временная отмена и системные/местные ГКС; при развитии ССД или ТЭН пациента направляют за специализированной помощью. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, у которых развивались жизнеугрожающие кожные реакции на другие противоопухолевые препараты.

Иммуноопосредованный панкреатит. Мониторинг активности амилазы и липазы в начале и в процессе лечения, а также клинических признаков панкреатита.

Иммуноопосредованная тромбоцитопения. Наблюдение за признаками кровоточивости, исключение других причин тромбоцитопении.

Иммуноопосредованный миокардит. При подозрении — расширенное обследование, включая определение кардиоспецифических ферментов, для подтверждения диагноза и исключения других причин; терапия ГКС и тщательное наблюдение за функцией сердца.

Другие иммуноопосредованные НР. В клинических исследованиях отмечались также миастения gravis, миозит, абсцесс селезенки, мукозит слизистой оболочки полости рта, фотокератоз, аутоиммунный энцефалит и другие реакции; при применении других ингибиторов PD-1/PD-L1 сообщалось о васкулите, перикардите, синдроме Фогта-Коянаги-Харада, увеите, кератите, ирите, реакции отторжения трансплантата, саркоидозе, реакции «трансплантат против хозяина», полимиозите, рабдомиолизе, менингите, миелите, синдроме Гийена-Барре, гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуре, апластической анемии и других иммуноопосредованных состояниях, не выявленных в клинических исследованиях камрелизумаба. При развитии увеита одновременно с другими иммуноопосредованными НР следует провести диагностику синдрома Фогта-Коянаги-Харада.

Инфузионная реакция. Сообщалось о тяжелых инфузионных реакциях, включая реакцию гиперчувствительности и анафилактический шок. После введения препарата необходимо активное наблюдение за признаками озноба, лихорадки, стеснения в груди, кожного зуда, кожной сыпи, снижения артериального давления, гипоксемии и прочими. Премедикация жаропонижающими и антигистаминными препаратами способствует предотвращению инфузионных реакций легкой степени тяжести.

Кровотечение. У некоторых пациентов при лечении рака носоглотки сообщалось о носовых кровотечениях в ходе терапии или после ее окончания, включая случаи с летальным исходом. При эмболии сосудов носоглотки и развитии сильного носового кровотечения следует прекратить введение препарата, немедленно применить местную компрессию и обратиться за медицинской помощью.

При применении препарата могут развиваться такие нежелательные реакции, как усталость и слабость, которые могут оказывать слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При развитии указанных нежелательных реакций следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.