Камизестрант (Camizestrant)

Механизм действия. Камизестрант является селективным деструктором рецепторов эстрогена (SERD) нового поколения для приема внутрь и полным антагонистом рецепторов эстрогена (ER).

Фармакодинамические эффекты. Камизестрант связывается с лигандсвязывающим доменом ERα, блокируя активность ERα, кодируемого геном ESR1 как дикого типа, так и мутантным ESR1, и индуцирует протеасома-зависимую деградацию ERα, не проявляя агонистической активности в отношении ERα. Камизестрант демонстрирует мощную противоопухолевую активность в ER-положительных клеточных линиях и доклинических моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов (PDX), включая модели с ESR1 дикого типа или мутантным ESR1. Терапия камизестрантом в комбинации с ингибитором CDK4/6 (палбоциклибом, рибоциклибом или абемациклибом) продемонстрировала более выраженную противоопухолевую активность по сравнению с любым из этих препаратов в монотерапии в ER-положительных клеточных линиях и моделях PDX. Анализ парных биоптатов опухолей в клинических исследованиях показал, что камизестрант приводит к снижению экспрессии ER, PgR и Ki-67 у пациентов с первичным инвазивным или распространенным раком молочной железы. У пациентов с распространенным раком молочной железы, у которых мутация ESR1 выявлена на исходном уровне, камизестрант в комбинации с палбоциклибом, рибоциклибом или абемациклибом продемонстрировал выраженные фармакодинамические эффекты, что оценивалось по снижению уровня циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) с мутацией ESR1.

Электрофизиология сердца. Анализ зависимости потенциального удлинения интервала QTcI от экспозиции при монотерапии камизестрантом в суточной дозе от 75 до 300 мг был проведен у 30 пациентов. Прогнозируемое среднее удлинение интервала QTcI, связанное с применением препарата, составило 2,99 мс (90 % ДИ: -0,11, 6,09) при средней равновесной Cmax с верхней границей 6,09 мс (90 % ДИ) после приема камизестранта в дозе 75 мг в сутки. При применении камизестранта в рекомендуемой дозе 75 мг среднее удлинение интервала QTcI более чем на 10 мс не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность. Исследование SERENA-6 – рандомизированное двойное слепое исследование для оценки эффективности и безопасности перевода пациентов на камизестрант в комбинации с ингибитором CDK4/6 (палбоциклибом, рибоциклибом или абемациклибом) в сравнении с продолжением терапии ингибитором ароматазы (летрозолом или анастрозолом) в комбинации с ингибитором CDK4/6 у взрослых женщин в период пре-, пери-, постменопаузы и мужчин с ER-положительным, HER2-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с обнаруживаемой мутацией в гене ESR1, выявленной с помощью анализа цоДНК, без прогрессирования заболевания во время первой линии терапии ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6. Все пациенты должны были находиться на лечении и ранее получать ингибитор ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 в течение ≥ 6 месяцев в качестве начальной гормональной терапии и не иметь признаков прогрессирования заболевания по оценке исследователя. До начала терапии ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 пациенты могли получить одну предшествующую линию химиотерапии. В исследование были рандомизированы пациенты с ESR1m, выявленной с помощью теста Guardant360 CDx. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения камизестранта (n=157, 75 мг 1 раз в сутки) в комбинации с ингибитором CDK4/6 и плацебо, соответствующем ингибитору ароматазы, или ингибитора ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 и плацебо камизестранта (n=158). Общая доля рандомизированных пациентов, получавших палбоциклиб, составила 75,6 %, рибоциклиб – 14,9 % и абемациклиб – 9,5 %. Выбор ингибитора CDK4/6 и его доза оставались неизменными на момент рандомизации для обеих групп лечения. Рандомизация была стратифицирована по локализации заболевания (с висцеральными метастазами или без них), выявлению ESR1m (при первом тестировании или при последующих тестах по цоДНК), времени от начала терапии ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 до рандомизации (< 18 месяцев или ≥ 18 месяцев) и типу ингибитора CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб). Женщины в пре-, перименопаузе и мужчины, одновременно получавшие агонист ЛГРГ, продолжали его применение после рандомизации. Лечение камизестрантом продолжали до тех пор, пока наблюдалась клиническая польза, или до развития непереносимой токсичности. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST) версии 1.1. Ключевыми вторичными конечными точками были время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП2) и общая выживаемость (ОВ). Дополнительными конечными точками эффективности были время до первой последующей терапии или смерти (ВППТ), время до второй последующей терапии или смерти (ВВПТ) и исходы, сообщаемые пациентами. Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения. Среди 315 пациентов медиана возраста составила 61,0 год (диапазон: 29,0–89,0 лет); женщины (99,0 %); мужчины (1,0 %); представители европеоидной расы (63,2 %), монголоидной расы (23,2 %), негроидной расы (1,9 %) или других рас (1,0 %). Функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0 баллов (65,1 %) или 1 балл (33,0 %); 79,4 % составляли женщины в постменопаузе, 20,6 % – женщины в пре-, перименопаузе или мужчины. В исследовании SERENA-6 было продемонстрировано статистически и клинически значимое увеличение ВБП у пациентов, получавших камизестрант в комбинации с ингибитором CDK4/6, по сравнению с пациентами, получавшими ингибитор ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6. Камизестрант в комбинации с ингибитором CDK4/6 снижал риск прогрессирования заболевания или смерти на 55,0 % (ОР 0,45; 95 % ДИ: 0,34, 0,59; р=0,00001). После смены терапии медиана ВБП составила 16,76 месяцев у пациентов, получавших камизестрант в комбинации с ингибитором CDK4/6, и 9,23 месяцев у пациентов, получавших ингибитор ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6. Схожие результаты наблюдались в подгруппах пациентов, выделенных на основании факторов стратификации в исследовании. Результаты на основании независимой централизованной оценки в заслепленном режиме (BICR) соответствовали результатам ВБП по оценке исследователя (медиана ВБП на основании BICR составила 18,43 месяца при приеме камизестранта в комбинации с ингибитором CDK4/6 и 12,68 месяцев при приеме ингибитора ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 (ОР 0,46; 95 % ДИ: 0,32, 0,65; номинальное значение р=0,00002)). На момент проведения заранее запланированного первичного анализа ВБП2 (дата третьего среза данных, DCO3) камизестрант в комбинации с ингибитором CDK4/6 продемонстрировал статистически значимое снижение риска второго прогрессирования заболевания или смерти после последующей терапии на 37 % по сравнению с ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 (ОР 0,63; 95 % ДИ: 0,46, 0,86; р=0,00373). На момент проведения этого анализа данные по ОВ были незрелыми при наличии 95 событий (зрелость данных 30 %) (ОР 0,87; 95 % ДИ: 0,57, 1,30) (доля информации – 58 %). Отмечено улучшение в отношении дополнительных конечных точек эффективности при лечении камизестрантом в комбинации с ингибитором CDK4/6 по сравнению с терапией ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6. Результаты оценки эффективности в исследовании SERENA-6 (DCO3: 2 января 2026 г.; камизестрант + ингибитор CDK4/6, n=157, в сравнении с ингибитором ароматазы + ингибитор CDK4/6, n=158): ВБП – количество событий 99 (63,1 %) и 124 (78,5 %), медиана 16,76 месяца (95 % ДИ 14,72–19,35) и 9,23 месяца (95 % ДИ 7,23–9,66), ОР 0,45 (95 % ДИ 0,34–0,59), р < 0,00001; частота ВБП через 6 месяцев – 84,1 % (95 % ДИ 77,2–89,0) и 62,0 % (95 % ДИ 53,7–69,2), через 12 месяцев – 62,2 % (95 % ДИ 53,8–69,4) и 35,3 % (95 % ДИ 27,5–43), через 24 месяца – 34,9 % (95 % ДИ 26,8–43,0) и 14,2 % (95 % ДИ 8,4–21,4), через 30 месяцев – 30,4 % (95 % ДИ 22,2–39,1) и 2,7 % (95 % ДИ 0,3–10,6). ВБП2 – количество событий 80 (51,0 %) и 90 (57,0 %), медиана 25,72 месяца (95 % ДИ 20,40–30,32) и 19,06 месяца (95 % ДИ 16,82–21,03), ОР 0,63 (0,46–0,86), р 0,00373. ВППТ – количество событий 101 (64,3 %) и 131 (82,9 %), медиана 17,02 месяца (95 % ДИ 15,77–20,40) и 9,63 месяца (95 % ДИ 7,62–11,50), ОР 0,43 (95 % ДИ 0,33–0,57). ВВПТ – количество событий 81 (51,6 %) и 99 (62,7 %), медиана 21,72 месяца (95 % ДИ 20,40–31,54) и 18,66 месяца (95 % ДИ 15,90–19,98), ОР 0,59 (95 % ДИ 0,43–0,80). ОВ – количество событий 46 (29,3 %) и 49 (31,0 %), медиана 41,20 месяца (95 % ДИ 35,48 – н/р) и 40,21 месяца (95 % ДИ 36,50–43,27), ОР 0,87 (95 % ДИ 0,57–1,30). Отношение рисков < 1 свидетельствует в пользу терапии камизестрантом в комбинации с ингибитором CDK4/6.

Исходы, сообщаемые пациентами. Общее состояние здоровья/качество жизни и боль, сообщаемые пациентами, оценивали с помощью Опросника по оценке качества жизни при онкологической патологии, разработанного Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30). Оценку проводили в 1-й день 1-го цикла (перед приемом препарата), каждые 4 недели в течение первых 24 недель и затем каждые 8 недель до второго прогрессирования, а также при прекращении терапии. Терапия камизестрантом в комбинации с ингибитором CDK4/6 приводила к клинически значимому снижению риска ухудшения общего состояния здоровья/качества жизни и боли по сравнению с терапией ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6. У пациентов, получавших камизестрант в комбинации с ингибитором CDK4/6, наблюдалось замедление ухудшения оценки общего состояния здоровья/качества жизни (ОР 0,48; 95 % ДИ: 0,31, 0,76; медиана: 35,91 месяца и 8,31 месяцев) и боли (ОР 0,54; 95 % ДИ: 0,36, 0,81; медиана: 17,45 месяцев и 6,54 месяцев) по сравнению с терапией ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6.

Опросник для оценки зрительных симптомов. Зрительные нарушения, сообщаемые пациентами, оценивали с помощью опросника для оценки зрительных симптомов (VSAQ). Оценку проводили в 1-й день 1-го цикла (перед приемом препарата), через 2 недели, 6 недель, 24 недели и затем каждые 12 недель до прекращения терапии, при прекращении терапии и через 4 недели после прекращения терапии. На исходном уровне 16 % пациентов в обеих группах лечения сообщили о зрительных нарушениях. В случае развития, зрительные нарушения, связанные с лечением, возникали рано: увеличение числа пациентов с данными нарушениями наблюдалось через 2 недели в обеих группах (с большим количеством в группе камизестранта в комбинации с ингибитором CDK4/6 по сравнению с группой ингибитора ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6), после чего показатели оставались стабильными. Как правило, пациенты отмечали возникновение зрительных нарушений не чаще 3 раз в неделю, при этом эпизоды были кратковременными (< 1 минуты) и не вызывали дискомфорт или вызывали незначительный дискомфорт. Медиана влияния на повседневную активность была «минимальной», признаков ухудшения с течением времени не отмечалось. Наблюдалось разрешение зрительных нарушений, менее 7 % пациентов в обеих группах отмечали наличие зрительных нарушений через 4 недели после окончания терапии.

Фармакокинетические параметры камизестранта оценивали у здоровых добровольцев и пациентов с раком молочной железы. По данным популяционного фармакокинетического анализа при приеме камизестранта в дозе 75 мг кажущийся плазменный клиренс составляет 69,1 л/ч, кажущийся объем распределения (Vss/F) в равновесном состоянии составляет 1888 л, а конечный период полувыведения составляет приблизительно 23 ч. Биодоступность камизестранта после приема внутрь в дозе 75 мг составляет 43 %, а равновесное состояние достигается к 5 дню после приема 1 раз в сутки. AUC и Cmax камизестранта увеличивались более чем пропорционально дозе в диапазоне доз от 25 до 450 мг.

Всасывание. После приема внутрь камизестрант абсорбируется, медиана максимальной концентрации в плазме крови достигается примерно через 2–4 ч после приема. При применении камизестранта после приема пищи с высоким содержанием жиров и утром натощак отмечались схожие уровни экспозиции, что позволяет принимать препарат независимо от приема пищи. После приема пищи с высоким содержанием жиров соотношение геометрических средних значений Cmax и AUC после приема пищи и натощак (90 % ДИ) составило соответственно 106,2 % (90 % ДИ: 94,3 %, 119,7 %) и 109,8 % (90 % ДИ: 104,4 %, 115,5 %).

Распределение. По данным популяционного фармакокинетического анализа камизестрант распределяется в тканях с кажущимся периферическим объемом распределения равным 608 л. Кажущийся объем распределения камизестранта в равновесном состоянии составляет 1888 л. Связывание камизестранта с белками плазмы крови составляет 75,3 % (24,7 % в свободном виде). Данные о возможной зависимости связывания с белками плазмы от концентрации камизестранта отсутствуют. Соотношение концентраций камизестранта в крови и плазме составило 0,99.

Биотрансформация. Результаты исследований метаболизма in vitro на гепатоцитах показали, что камизестрант подвергается множественным реакциям окисления в дополнение к прямой N-глюкуронизации и метаболизируется главным образом при участии изоферментов CYP3A4/5 и UGT1A4. Метаболиты камизестранта у человека были обнаружены и количественно определены в образцах для фармакокинетического анализа, собранных у здоровых добровольцев женского пола, получивших однократную пероральную дозу [14С]-камизестранта 75 мг (0,67 МБк). Основными циркулирующими веществами, связанными с препаратом, являются N-глюкуронидный конъюгат камизестранта, N-глюкуронид кислотного метаболита и камизестрант, на долю которых приходилось 20,1 %, 11,2 % и 13,6 % циркулирующей радиоактивности в плазме крови. Остальные 8 второстепенных метаболитов в плазме крови, относительное содержание каждого из которых составляло < 10 % от общего количества веществ, связанных с препаратом, были либо окислительными метаболитами, либо глюкуронидами окислительных метаболитов. Активных метаболитов не выявлено.

Элиминация. После однократного приема внутрь 75 мг [14С]-камизестранта в среднем 82 % введенной радиоактивности было обнаружено в моче и кале. Средняя общая радиоактивность (65,1 %) была обнаружена в кале, свидетельствуя, что основным путем выведения препарата после приема внутрь является экскреция с калом; при этом 16,8 % общей радиоактивности было обнаружено в моче.

Особые группы.

• Влияние возраста, пола, расы и массы тела: по данным популяционного фармакокинетического анализа (n=756) не было выявлено клинически значимой взаимосвязи между прогнозируемой моделью равновесной экспозицией, площадью под кривой в равновесном состоянии (AUCss) и следующими ковариатами: исходный возраст и раса. Исходная масса тела оказывала влияние на кажущийся объем распределения (V2/F), но оно не было клинически значимым; существенного влияния на кажущийся общий клиренс (CL/F) или AUCss отмечено не было. Коррекция дозы камизестранта в зависимости от возраста, пола, расы или массы тела не требуется.
• Почечная недостаточность: в популяционном фармакокинетическом анализе использовали постоянный клиренс креатинина (КК), рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта; медиана КК составила 86,2 мл/мин (диапазон: 22,8–303 мл/мин). Анализ не выявил клинически значимого влияния исходного нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести на фармакокинетику камизестранта, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести. Количество пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени было небольшим, и в клинические исследования камизестранта не включались пациенты, находящиеся на диализе, или с КК < 15 мл/мин. Таким образом, соответствующая доза камизестранта для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и пациентов, находящихся на диализе, не была установлена.
• Печеночная недостаточность: на основании данных фармакокинетического исследования, проведенного у пациентов после однократного приема камизестранта в дозе 75 мг, геометрические средние значения показателей экспозиции Cmax и AUC0-INF камизестранта у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) были соответственно в 2,4 и 2,7 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Геометрические средние значения показателей экспозиции Cmax и AUC0-INF камизестранта у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) были соответственно в 3,1 и 3,8 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. На основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования для камизестранта в дозе 75 мг в качестве монотерапии, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) ожидается повышение геометрических средних значений Cmax,ss и AUCss в 1,37 и 1,33 раза, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) ожидается увеличение Cmax,ss и AUCss в 2,05 и 2,00 раза, соответственно. При нарушении функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) ожидается увеличение Cmax,ss в 2,70 раза и AUCss в 3,22 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. На основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования для камизестранта в дозе 75 мг, у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) при применении в комбинации с рибоциклибом 400 мг ожидается повышение геометрических средних значений Cmax,ss и AUCss в 3,40 и 4,01 раза, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

• Гиперчувствительность к камизестранту.

• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью): применение требует тщательного контроля; при применении в комбинации с рибоциклибом – с осторожностью и под тщательным наблюдением.
• Нарушение функции почек тяжелой степени (применение не рекомендуется; соответствующая доза не установлена).
• Одновременное применение с другими препаратами, способными удлинять интервал QT и/или повышать риск развития тахисистолической аритмии типа «пируэт» (в особенности при применении в комбинации с рибоциклибом).
• Одновременное применение с умеренными индукторами изоферментов CYP3A4/5, с чувствительными субстратами изоферментов CYP3A4/5, а также с умеренно чувствительными субстратами изоферментов CYP2C9 и/или CYP2C19.

Беременность. Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности во время терапии камизестрантом. До начала терапии женщинам с детородным потенциалом следует провести тест на беременность и убедиться в том, что его результат отрицательный; также следует рассмотреть необходимость проведения повторного тестирования во время терапии. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 4 недель для женщин и 1 недели для мужчин после завершения терапии. Данные по применению камизестранта у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. На основании механизма действия и доклинических данных камизестрант может причинить вред плоду при применении во время беременности. В исследовании на крысах, получавших препарат с момента имплантации на протяжении всей беременности, родов и лактации при экспозиции ниже значения AUC у человека при применении в рекомендуемой дозе, была отмечена дистоция. Применение камизестранта не рекомендуется во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли камизестрант и его метаболиты с грудным молоком человека. Применение камизестранта с момента наступления беременности до родов и в период лактации у крыс приводило к снижению выживаемости и замедлению роста потомства при более низкой экспозиции камизестранта в плазме крови материнской особи (AUC), чем у человека при применении препарата в дозе 75 мг. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. До начала терапии камизестрантом грудное вскармливание следует прекратить.

Данные о влиянии камизестранта на фертильность у человека отсутствуют. Результаты исследований на животных показали, что камизестрант оказывает воздействие на репродуктивные органы самцов и самок мышей, крыс и собак и отрицательно влияет на фертильность самок и самцов крыс.

У самок крыс камизестрант оказывал неблагоприятное воздействие на эстральный цикл, поведение при спаривании, фертильность и раннюю выживаемость эмбрионов; эти эффекты были полностью обратимы через 1 месяц после отмены препарата и отмечались при более низкой экспозиции камизестранта в плазме крови (AUC), чем у человека при применении в дозе 75 мг. У самцов крыс после 9 недель введения отмечалось снижение количества сперматид/сперматозоидов, увеличение процента аномалий сперматозоидов, снижение подвижности сперматозоидов, а также снижение числа спариваний и беременностей, что свидетельствует о влиянии на фертильность у самцов; эффекты наблюдались при общей экспозиции в плазме крови (AUC), в два и более раз превышающей таковую у человека при применении в дозе 75 мг, однако уровень без эффекта установлен не был.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг (взрослые): Лечение камизестрантом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Отбор пациентов с ГР+, HER2-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, получающих гормональную терапию первой линии, для проведения терапии камизестрантом должен проводиться на основании наличия в образцах плазмы крови мутации в гене ESR1, выявленной с помощью валидированного теста, который проводят каждые 3 месяца до выявления мутации ESR1 (ESR1m).

Рекомендуемая доза камизестранта в комбинации с ингибитором CDK4/6 составляет 75 мг 1 раз в сутки. При начале терапии камизестрантом, как и на момент выявления ESR1m, применение ингибитора CDK4/6 следует продолжать без изменения дозы. Для получения информации о рекомендуемой дозе ингибитора CDK4/6 необходимо обратиться к соответствующей общей характеристике лекарственного препарата.

Применение агониста ЛГРГ. У женщин в пре- или перименопаузе и у мужчин камизестрант в комбинации с ингибитором CDK4/6 следует назначать с агонистом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) в соответствии с современными стандартами клинической практики.

Продолжительность терапии. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Пропуск дозы. При пропуске приема камизестранта пациент может принять дозу сразу, как только вспомнит об этом, если от обычного времени приема прошло не более 6 часов. Если прошло более 6 часов, дозу в этот день следует пропустить. Следующую дозу следует принять в обычное время.

Рвота. При возникновении рвоты не следует принимать дополнительную дозу. Следующую дозу необходимо принять в обычное время.

Коррекция дозы. Для купирования нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение или отмена терапии (токсичность оценивается по CTCAE версии 5.0):

• Брадикардия (симптоматическое течение, ≥ 2 степени тяжести по CTCAE): рассмотреть возможность временного прекращения приема на время оценки сопутствующих препаратов, способных вызывать брадикардию. Если не выявлен сопутствующий препарат, вызвавший брадикардию, временно прекратить прием до исчезновения симптомов брадикардии. Если выявлен сопутствующий препарат, вызвавший брадикардию, рассмотреть возможность его отмены или коррекции дозы до исчезновения симптомов брадикардии, после чего возобновить прием камизестранта. Рассмотреть необходимость повторной оценки частоты сердечных сокращений после возобновления приема. Отменить терапию в случае стойкой брадикардии.
• Зрительные нарушения (≥ 2 степени тяжести по CTCAE / умеренное снижение остроты зрения; ограничение выполнения инструментальных повседневных действий): рассмотреть необходимость консультации офтальмолога, если зрительные симптомы прогрессируют, сохраняются или ограничивают выполнение инструментальных повседневных действий. Решение о временном прекращении терапии следует принимать на основании клинической оценки.
• Другие нежелательные явления ≥ 3 степени тяжести (тяжелые нежелательные явления, которые, согласно оценке, связаны с применением камизестранта после рассмотрения возможных альтернативных сопутствующих факторов и препаратов): временно прекратить прием, пока тяжесть нежелательного явления не уменьшится до ≤ 2 степени тяжести по CTCAE, затем возобновить прием. Рассмотреть необходимость отмены терапии камизестрантом при повторном возникновении нежелательного явления ≥ 3 степени тяжести.

При применении камизестранта в комбинации с ингибитором CDK4/6 и с агонистом ЛГРГ необходимо обратиться к соответствующим общим характеристикам лекарственных препаратов для получения рекомендаций по коррекции дозы в случае развития токсичности и для получения другой информации по безопасности.

Особые группы пациентов.

• Лица пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.
• Пациенты с почечной недостаточностью: при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется; применение при нарушении функции почек тяжелой степени не рекомендуется.
• Пациенты с печеночной недостаточностью: при нарушении функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; применение при нарушении функции печени тяжелой степени следует тщательно контролировать.
• Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Способ применения. Препарат предназначен для приема внутрь. Можно принимать независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Препарат следует принимать примерно в одно и то же время каждый день. Не следует принимать препарат, если таблетки раскрошились, потрескались или имеют иные повреждения. Таблетку не следует разжевывать, измельчать, растворять или делить.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях ограниченное количество пациентов получали монотерапию препаратом в суточной дозе до 450 мг. Максимально переносимая доза не установлена. Профиль безопасности у пациентов, получавших камизестрант в дозе 150 мг один раз в сутки, соответствовал установленному профилю безопасности камизестранта при применении в рекомендуемой дозе 75 мг 1 раз в сутки. Специфические симптомы передозировки в источнике не описаны.

Лечение. В случае подозрения на передозировку следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами и, при необходимости, проводить симптоматическое лечение. Специфическое лечение при передозировке отсутствует.

Индукторы изоферментов CYP3A4/5. Индукторы изоферментов CYP3A4/5 могут снижать экспозицию камизестранта. На основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования прогнозируется снижение геометрических средних значений максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) камизестранта в 0,23 и 0,38 раза, соответственно, при применении с рифампицином, сильным индуктором изоферментов CYP3A4/5. Аналогичным образом, прогнозируемое снижение геометрических средних значений Cmax и AUC камизестранта при применении с фенобарбиталом, умеренным индуктором изоферментов CYP3A4/5, составило 0,43 и 0,58 раз, соответственно. Следует избегать одновременного применения камизестранта и сильных индукторов изоферментов CYP3A4/5 (например, карбамазепин и препараты зверобоя продырявленного). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного препарата, не обладающего или обладающего слабым потенциалом индукции изоферментов CYP3A4/5. При одновременном применении камизестранта и умеренного индуктора изоферментов CYP3A4/5 (например, фенобарбитал) следует соблюдать осторожность. При одновременном применении камизестранта с рибоциклибом и умеренным индуктором изоферментов CYP3A4/5 коррекция дозы камизестранта не требуется. При назначении камизестранта в комбинации с абемациклибом или палбоциклибом рекомендуется избегать применения умеренных индукторов изоферментов CYP3A4/5, по возможности заменив их альтернативными сопутствующими препаратами. При одновременном применении со слабым индуктором изоферментов CYP3A4/5 коррекция дозы камизестранта не требуется.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5. Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 могут увеличивать экспозицию камизестранта. При одновременном применении итраконазола, сильного ингибитора изоферментов CYP3A4/5, геометрические средние значения Cmax и AUCinf камизестранта увеличивались в 1,37 и 1,90 раз, соответственно. При одновременном применении с ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 коррекция дозы камизестранта не требуется.

Субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Изофермент CYP2C9: на основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования прогнозируется увеличение геометрических средних значений Cmax и AUC S-варфарина, чувствительного субстрата изофермента CYP2C9, в 1,09 и 9,69 раз, соответственно, при одновременном применении с камизестрантом. Аналогичным образом, на основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования прогнозируется увеличение Cmax и AUC сипонимода, умеренно чувствительного субстрата изофермента CYP2C9, в 1,10 и 4,74 раза, соответственно, при одновременном применении с камизестрантом. Изофермент CYP2C19: на основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования прогнозируется увеличение геометрических средних значений Cmax и AUC омепразола, чувствительного субстрата изофермента CYP2C19, в 2,75 раза и 6,54 раза, соответственно, при одновременном применении с камизестрантом. Аналогичным образом, прогнозируется увеличение Cmax и AUC лансопразола, умеренно чувствительного субстрата изофермента CYP2C19, в 1,48 и 4,28 раз, соответственно. Таким образом, одновременный прием камизестранта может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые являются субстратами изоферментов CYP2C9 и/или CYP2C19. Лекарственные препараты, которые являются чувствительными субстратами изоферментов CYP2C9 и/или CYP2C19 (например, омепразол) или субстратами изоферментов CYP2C9 и/или CYP2C19 с узким терапевтическим индексом (например, варфарин и фенитоин), следует отменить не менее чем за 2 недели до приема первой дозы камизестранта и не принимать в течение не менее 2 недель после последней дозы камизестранта. Одновременный прием камизестранта с умеренно чувствительными субстратами изофермента CYP2C9 и/или изофермента CYP2C19 (например, лансопразол) допускается с осторожностью, однако следует рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов.

Субстраты изоферментов CYP3A4/5. При одновременном применении с камизестрантом геометрические средние значения Cmax мидазолама, чувствительного субстрата изоферментов CYP3A4/5, увеличивались в 1,50 раза, а AUC – в 1,99 раз. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении камизестранта с чувствительными субстратами изоферментов CYP3A4/5 (например, мидазолам и симвастатин). Субстраты изоферментов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом (например, алфентанил и фентанил) должны применяться под тщательным наблюдением, может потребоваться коррекция их дозы.

Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT. Применение камизестранта в комбинации с рибоциклибом было изучено в клинических исследованиях. Рекомендуется проводить клинический мониторинг и коррекцию дозы в соответствии с одобренной общей характеристикой лекарственного препарата рибоциклиба. Следует избегать одновременного применения других препаратов, способных удлинять интервал QT и/или повышать риск развития тахисистолической аритмии типа «пируэт» (Torsades de Pointes) (например, ципрофлоксацин и ондансетрон). Если избежать одновременного применения невозможно, следует контролировать ЭКГ по клиническим показаниям.

Исследования in vitro. Изоферменты CYP: камизестрант является обратимым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4/5, но не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1. На основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования не ожидается клинически значимых взаимодействий с изоферментами CYP2B6 и CYP2D6. Камизестрант не является зависимым от времени ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4/5. Камизестрант является зависимым от времени ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Камизестрант обладает низким потенциалом вызывать индукцию изоферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5. Изоферменты UGT: камизестрант является слабым (IC50 > 100 мкМ) ингибитором UGT1A1 и UGT2B7. Транспортеры: камизестрант является потенциальным ингибитором P-гликопротеина (P-gp), BCRP и OATP1B1. На основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования не ожидается клинически значимых взаимодействий в виде ингибирования чувствительных субстратов P-gp, OATP1B1 и BCRP. Камизестрант не является ингибитором OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2K. Камизестрант является субстратом P-gp, но не является субстратом BCRP, OATP1B1 или OATP1B3.

Нарушение функции печени. Камизестрант подвергается метаболизму в печени. У пациентов с нарушением функции печени может отмечаться повышение экспозиции камизестранта. Следует тщательно контролировать применение камизестранта у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени камизестрант в комбинации с рибоциклибом следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением.

Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT. При применении камизестранта в комбинации с рибоциклибом рекомендуется проводить клинический мониторинг и коррекцию дозы в соответствии с одобренной общей характеристикой лекарственного препарата рибоциклиба. Следует избегать одновременного применения других препаратов, способных удлинять интервал QT и/или повышать риск развития тахисистолической аритмии типа «пируэт» (Torsades de Pointes) (например, ципрофлоксацин и ондансетрон). Если избежать одновременного применения невозможно, следует контролировать электрокардиограмму (ЭКГ) по клиническим показаниям.

Брадикардия. Среди 12 пациентов с брадикардией у 6 пациентов отмечалась бессимптомная брадикардия 1 степени тяжести по CTCAE, а у остальных 6 пациентов – брадикардия 2 степени тяжести. Случаи развития реакций 3 или 4 степени тяжести не отмечены. Коррекция дозы из-за развития брадикардии потребовалась 9 пациентам. Ни один пациент не прекратил терапию из-за развития брадикардии. Медиана времени до возникновения брадикардии составила 17 дней. Все зарегистрированные случаи брадикардии отмечались при синусовом ритме. Брадикардия имела зависимый от времени характер: постепенное снижение частоты сердечных сокращений могло достигать стабильного минимума примерно через 14 дней и, как правило, разрешалась после прекращения лечения в течение аналогичного периода времени. При симптоматической брадикардии ≥ 2 степени тяжести следует оценить сопутствующие препараты, способные вызывать брадикардию, и временно прекратить прием камизестранта (см. разд. 18).

Зрительные нарушения. Среди 49 пациентов со зрительными нарушениями у большинства (44 (89,8 %) пациентов) отмечались нежелательные реакции 1 степени тяжести по CTCAE, а у 4 (8,2 %) пациентов – 2 степени тяжести. Был зарегистрирован один случай развития фотопсии 3 степени тяжести. Коррекция дозы из-за развития зрительных нарушений потребовалась 4 пациентам. Ни один пациент не прекратил терапию из-за развития зрительных нарушений. Наиболее частым зрительным нарушением была фотопсия (31 (63,3 %) пациент). Медиана времени до развития первого эпизода зрительных нарушений составила 8 дней. У большинства пациентов реакции разрешились или были в процессе разрешения на фоне продолжения терапии. Офтальмологическое обследование пациентов не выявило признаков структурных изменений глаза или клинически значимых изменений остроты зрения, связанных с применением камизестранта. Зрительные нарушения, как правило, были преходящими, кратковременными и не сохранялись на протяжении всего дня; усугубления со временем не отмечалось. Если зрительные симптомы прогрессируют, сохраняются или ограничивают выполнение инструментальных повседневных действий, следует рассмотреть необходимость консультации офтальмолога.

Выбор пациентов. Терапия показана пациентам с выявленной в образцах плазмы крови мутацией в гене ESR1; тест проводят каждые 3 месяца до выявления мутации.

Применение с агонистом ЛГРГ. У женщин в пре- или перименопаузе и у мужчин камизестрант в комбинации с ингибитором CDK4/6 следует назначать с агонистом ЛГРГ.

Репродуктивный потенциал. До начала терапии женщинам с детородным потенциалом следует провести тест на беременность; во время лечения и в течение не менее 4 недель (женщины) и 1 недели (мужчины) после его завершения необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Нарушение функции почек. Применение камизестранта не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени; соответствующая доза для таких пациентов и пациентов, находящихся на диализе, не установлена.

Камизестрант не оказывает влияния или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако во время терапии сообщалось о зрительных нарушениях, поэтому пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.