Кальция фолинат (Calcii folinas)

Восстановленная форма фолиевой кислоты, легко метаболизирующаяся в другие восстановленные производные последней (например, тетрагидрофолаты). Является активным метаболитом фолиевой кислоты и необходимым коферментом для синтеза нуклеиновых кислот в цитотоксической терапии. Поскольку этот процесс не требует участия дигидрофолатредуктазы, он не нарушается при блокаде этого фермента антагонистами фолиевой кислоты (ингибиторами дигидрофолатредуктазы), тем самым поддерживая синтез тимидина и пурина и соответственно ДНК, РНК и белка. Может ограничивать воздействие метотрексата на нормальные клетки, конкурируя за транспортные процессы внутри них. При введении в соответствующее время предохраняет костный мозг и клетки ЖКТ от токсического влияния метотрексата, что позволяет использовать метотрексат в более высоких дозах. На нефротоксичность метотрексата влияния не оказывает.

Кальция фолинат часто применяют для биохимической модуляции фторурацила с целью усиления его цитотоксического действия. Фторурацил подавляет тимидилатсинтетазу, ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. Кальция фолинат усиливает ингибирование тимидинсинтетазы, увеличивая внутриклеточный пул фолатов, таким образом стабилизируя комплекс фторурацил-тимидинсинтетаза и повышая его активность. Внутривенное введение кальция фолината назначают для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда данное состояние не может быть скорректировано пероральным применением препарата, например, при полном парентеральном питании и выраженном синдроме мальабсорбции. Также кальция фолинат показан для лечения мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, при невозможности перорального применения препарата.

После внутримышечного введения водного раствора системная биодоступность сравнима с таковой после внутривенного введения. Однако C_max в плазме крови ниже при внутримышечном введении. Быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (насыщение абсорбции достигается при назначении в дозах более 25 мг). Абсорбция - 97 % при дозе 25 мг, 75 % при дозе 50 мг и 37 % при дозе 100 мг.

C_max в плазме крови исходного соединения (формилтетрагидрофолиевая кислота, фолиновая кислота) достигается через 10 минут после внутривенного введения. В умеренных количествах проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается в печени.

Кальция фолинат является рацематом, где активным энантиомером является левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат).

Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, которая преимущественно образуется в печени и интерстициальной ткани.

При парентеральном введении период полувыведения составляет 32-35 минут для активной L-формы и 352-485 минут - для неактивной D-формы. Весь период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (после внутривенного и внутримышечного введения). 80-90 % выводится почками (5- и 10-формилтетрагидрофолаты как неактивные метаболиты), 5-8 % - через кишечник.

Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм, пириметамин); мегалобластная анемия на фоне дефицита фолиевой кислоты при неэффективности пероральной терапии препаратами фолиевой кислоты (в том числе при синдроме мальабсорбции, недостаточности питания, врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы); рак толстой кишки, включая прямую кишку (в качестве вспомогательной терапии).

Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина B₁₂); повышенная чувствительность к кальция фолинату.

Алкоголизм, эпилепсия, хроническая почечная недостаточность, детский возраст до 2-х лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Контролируемые исследования у человека не проводились. Рекомендован для лечения мегалобластной анемии при беременности. Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Особенности применения у детей не описаны.

Рекомендации FDA категории С.

Схемы лечения кальция фолинатом зависят от схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за необходимой информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом.

Доза и длительность применения кальция фолината прежде всего зависят от доз и типа терапии метотрексатом, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата. Как правило, первая доза кальция фолината составляет 15 мг (6-12 мг/м²), вводимые через 12-24 ч (не позднее 24 ч) после начала инфузии метотрексата. Эту же дозу назначают каждые 6 ч на протяжении 72 ч. После парентерального введения нескольких доз препарата можно заменить применением пероральных форм.

Рекомендуется измерить концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 ч после начала инфузии и скорректировать режим дозирования в зависимости от его остаточной концентрации.

Цитотоксическая терапия в комбинации с фторурацилом

Применяют различные дозы и схемы применения препарата.

Двухмесячный режим: внутривенная инфузия кальция фолината в дозе 200 мг/м² в течение 2 ч, с последующим болюсным введением 400 мг/м² фторурацила и 22-часовой инфузией фторурацила (600 мг/м²) в течение 2-х последовательных дней каждые 2 недели.

Месячный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² вводят внутривенно болюсно или 200-500 мг/м² инфузионно в течение 2 ч сразу же после внутривенного болюсного введения 425 мг/м² или 370 мг/м² фторурацила, на протяжении 5 последовательных дней.

Недельный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² вводят внутривенно болюсно или 200-500 мг/м² инфузионно в течение 2 ч и болюсное введение в середине или в конце инфузии кальция фолината 500 мг/м² фторурацила. При применении комбинации с фторурацилом может потребоваться модификация схемы лечения путем чередования периодов терапии с интервалами без лечения. Это зависит от состояния пациента, клинического ответа и дозы, ограничивающей проявление токсичности, как заявлено в информации по препарату фторурацил. Уменьшение дозы кальция фолината не требуется. Число повторных проведений циклов определяется лечащим врачом. Данных по применению этих комбинаций у детей не имеется.

Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексата, триметоприма, пириметамина)

Передозировка метотрексатом: кальция фолинат вводится в дозе равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее 1 ч после введенной дозы метотрексата, далее препарат вводится по 10 мг/м² каждые 3 ч до исчезновения признаков токсичности.

Токсичность триметоприма: после прекращения введения триметоприма, кальция фолинат в дозе 3-10 мг в сутки до восстановления показателей клинического анализа крови.

Токсичность пириметамина: в случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном периоде лечения низкими дозами, одновременно следует вводить кальция фолинат в дозе 5-50 мг в сутки, в зависимости от показателей клинического анализа крови.

Терапия должна быть прекращена при количестве лейкоцитов и тромбоцитов крови менее 3,5 тысяч и 100 тысяч соответственно. Также терапию необходимо прекратить при возникновении кровотечения из ЖКТ, тяжелой диареи (более 7 раз в день), эксфолиативного дерматита.

При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 5 мг в сутки (максимум 15 мг в сутки).

Аллергические реакции (анафилактический шок, крапивница) - редко.

Бессонница, тревожность, депрессия при применении высоких доз, повышение частоты возникновения эпилептических приступов - редко.

Тошнота, диспепсия (при применении высоких доз). Лихорадка.

В комбинации с фторурацилом: часто - тошнота, рвота, диарея, дегидратация, требующая немедленной медикаментозной коррекции; токсическое поражение слизистых оболочек.

О последствиях применения значительно большей, чем рекомендуемая, дозы кальция фолината не сообщалось. Однако высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.

Если произошла передозировка при использовании комбинации фторурацила с кальция фолинатом, необходимо следовать инструкции для фторурацила по проведению необходимых мероприятий.

Снижает эффект антагонистов фолиевой кислоты.

Противосудорожные средства, производные гидантоина, барбитураты, примидон - кальция фолинат в высоких дозах может уменьшить противосудорожный эффект этих средств.

Сульфаметоксазол, триметоприм - возможно повышение частоты развития резистентности при лечении пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Фармацевтически несовместим с раствором фторурацила (возможна преципитация).

Фторурацил - усиление терапевтических и токсических эффектов при параллельном применении; несмотря на широкое распространение комбинированных режимов, следует использовать с осторожностью.

Имеются сообщения о несовместимости инъекционных форм кальция фолината с инъекционными формами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата при их одновременном применении вследствие образования преципитата или помутнения вводимых растворов.

Раствор кальция фолината для инъекций или инфузий предназначен для однократного применения. Любые неиспользованные порции раствора следует уничтожать. Нельзя вводить интратекально. При интратекальном введении фолиновой кислоты после интратекальной передозировки метотрексатом возможен летальный исход.

Лечение метотрексатом и кальция фолинатом, а также фторурацилом и кальция фолинатом должен проводить квалифицированный врач-онколог при наличии необходимых средств контроля.

Применение кальция фолината может маскировать клиническую картину пернициозной или другой разновидности анемии, вызванной дефицитом витамина B₁₂.

У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, примидоном, фенитоином или сукцинимидами, имеется риск увеличения частоты эпилептических приступов из-за снижения в плазме крови концентраций противоэпилептических средств. В данном случае рекомендуется клинический мониторинг, контроль концентрации препаратов в плазме крови и, если необходимо, коррекция дозы противоэпилептических средств во время применения кальция фолината и после окончания курса терапии.

Кальция фолинат/фторурацил

При комбинированном применении фторурацила и кальция фолината токсическое действие фторурацила усиливается и риск развития токсических эффектов возрастает. Они могут быть дозолимитирующими. Особенно это касается пациентов пожилого возраста и ослабленных больных.

Кальция фолинат нельзя смешивать с фторурацилом при одновременном внутривенном введении (инъекция или инфузия).

У пациентов, получающих комбинированную терапию фторурацила с кальция фолинатом, следует контролировать концентрацию ионов кальция в плазме. При определении низких концентраций необходимо проводить сопутствующую терапию соответствующими препаратами кальция.

Кальция фолинат/метотрексат

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом. Следует избегать применения высоких доз кальция фолината, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях ЦНС, когда наблюдается накопление кальция фолината после нескольких курсов лечения. В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения функционирования мембранного транспорта также развивается резистентность к фолинату кальция, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений показателей в лабораторных анализах всегда должна учитываться вероятность применения пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, препараты, которые могут влиять на элиминацию метотрексата или связываться с белками плазмы крови).

При работе с кальция фолинатом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу следует немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут. Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инъекции и инфузии, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При применении кальция фолината не наблюдалось влияния на способность управлять транспортными средствами и на занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.