Кальция фолинат (Calcii folinas)

Кальция фолинат представляет собой 5-формилтетрагидрофолат кальция. Является активным метаболитом фолиевой кислоты и коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот при проведении цитотоксической терапии. Кальция фолинат применяют для снижения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Кальция фолинат и антагонисты фолатов переносятся одними и теми же транспортными агентами (белок, связывающий фолаты, переносчик восстановленных фолатов и др.) и конкурируют за них друг с другом для переноса в клетку, что вызывает отток антагонистов фолатов и защищает клетки от действия последних за счёт снижения пула фолатов. Кальция фолинат служит источником Н4-фолата; поэтому в отличие от фолиевой кислоты не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Он предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта, но не влияет существенно на нефротоксический эффект метотрексата. Кальция фолинат применяют для биохимической модуляции фторурацила для усиления его цитотоксического действия. Фторурацил подавляет активность тимидилатсинтетазы, ключевого фермента, участвующего в биосинтезе пиримидина. Препарат усиливает ингибирование тимидилатсинтетазы, увеличивая внутриклеточный пул фолатов, таким образом стабилизируя комплекс фторурацил-тимидилатсинтетаза и повышая его активность. Внутривенно кальция фолинат назначают для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда данное состояние не может быть скорректировано пероральным применением препарата, например, при полном парентеральном питании и выраженном синдроме мальабсорбции. Также кальция фолинат применяют для лечения мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, при невозможности перорального применения препарата.

Всасывание. После внутримышечного введения водного раствора системная биодоступность сравнима с таковой после внутривенного введения. Однако максимальные концентрации в плазме крови ниже при внутримышечном введении.

Распределение. Объём распределения фолиновой кислоты неизвестен. Максимальные концентрации в плазме крови исходного соединения (формилтетрагидрофолиевая кислота, фолиновая кислота) достигаются через 10 минут после внутривенного введения. Средняя концентрация для L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты и правовращающего изомера D-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты составили 28,4 ± 3,5 мг·мин/л и 129 ± 11 мг·мин/л после введения дозы 25 мг. Концентрация неактивного правовращающего изомера больше, чем L-5-формилтетрагидрофолата.

Биотрансформация. Кальция фолинат является рацематом, активным энантиомером является левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат). Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, которая преимущественно образуется в печени и интерстициальной ткани.

Элиминация. Период полувыведения составляет 32–35 минут для активной L-формы и 352–485 минут — для неактивной D-формы. Весь период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (после внутривенного и внутримышечного введения). 80–90 % выводится почками (5- и 10-формилтетрагидрофолаты как неактивные метаболиты), 5–8 % — через кишечник.

• Профилактика токсического действия метотрексата при применении его в высоких дозах (Лиофилизат [1]; раствор [2])
• Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином) (Лиофилизат [1]; раствор [2])
• Колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом) (Лиофилизат [1]; раствор [2] (у взрослых от 18 лет))
• Мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врождённой недостаточности дигидрофолатредуктазы) (Лиофилизат [1]; раствор [2])

• Гиперчувствительность к кальция фолинату.
• Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина B₁₂).

• Алкоголизм.
• Эпилепсия.
• Хроническая почечная недостаточность.
• Детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность не установлены).
• Применение комбинаций кальция фолината с фторурацилом у детей в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Беременность. Поскольку контролируемых исследований кальция фолината у беременных женщин не проводилось, его применение во время беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли кальция фолинат в грудное молоко, поэтому при необходимости применения кальция фолината в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Данные о влиянии кальция фолината на фертильность в источниках отсутствуют.

Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах. Схемы лечения зависят от схем терапии средними и высокими дозами метотрексата. Профилактика осуществляется путём парентерального введения у пациентов с синдромом мальабсорбции или другой патологией пищеварительного тракта. Дозы 25–50 мг следует вводить парентерально из-за насыщаемой абсорбции кальция фолината в кишечнике. Как правило, первая доза составляет 15 мг (6–12 мг/м²), вводимая через 12–24 часа (не позднее 24 часов) после начала инфузии метотрексата; эту же дозу назначают каждые 6 часов на протяжении 72 часов. После парентерального введения нескольких доз можно перейти на приём пероральных форм. Если остаточная концентрация метотрексата через 48 часов составляет ≥ 0,5 мкмоль/л — 15 мг/м²; ≥ 1,0 мкмоль/л — 100 мг/м²; ≥ 2,0 мкмоль/л — 200 мг/м² каждые 6 часов в течение 48 часов или до снижения концентрации метотрексата ниже 0,05 мкмоль/л.

Цитотоксическая терапия колоректального рака (в комбинации с фторурацилом). Дозы свыше 50 мг следует вводить парентерально. Двухмесячный режим: внутривенная инфузия кальция фолината в дозе 200 мг/м² в течение 2 часов, с последующим болюсным введением 400 мг/м² фторурацила и 22-часовой инфузией фторурацила 600 мг/м² в течение 2 последовательных дней каждые 2 недели. Месячный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² внутривенно болюсно или 200–500 мг/м² инфузионно в течение 2 часов сразу после внутривенного болюсного введения 425 мг/м² или 370 мг/м² фторурацила на протяжении 5 последовательных дней. Недельный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² внутривенно болюсно или 200–500 мг/м² инфузионно в течение 2 часов, затем болюсное введение фторурацила 500 мг/м². Терапию следует прекратить при количестве лейкоцитов и тромбоцитов крови менее 3,5 тыс. и 100,0 тыс. соответственно, а также при кровотечении из ЖКТ, тяжёлой диарее (> 7 раз в день), эксфолиативном дерматите.

Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты. Передозировка метотрексатом: кальция фолинат вводится в дозе, равной или превышающей дозу введённого метотрексата, не позднее 1 часа после введённой дозы, далее по 10 мг/м² каждые 3 часа до исчезновения признаков токсичности. Токсичность триметоприма: после прекращения введения триметоприма — 3–10 мг/сутки до восстановления показателей клинического анализа крови. Токсичность пириметамина: 5–50 мг/сутки в зависимости от показателей клинического анализа крови.

Мегалобластная анемия. При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 5 мг (максимум 15 мг) в сутки.

Способ применения. Раствор вводится внутримышечно или внутривенно, запрещается вводить препарат интратекально. При внутривенном введении в 1 минуту следует вводить не более 160 мг кальция фолината из-за содержащегося в растворе кальция. Лиофилизат не предназначен для инфузионного применения [1].

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактоидные/анафилактические реакции (включая шок), аллергические реакции, крапивница — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелопения (при комбинации с фторурацилом) — Очень часто [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Гипераммониемия (при комбинации с фторурацилом) — Частота неизвестна [1,2]

Психические нарушения

Бессонница, тревожность, депрессия (при применении высоких доз) — Редко [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Повышение частоты возникновения эпилептических приступов — Редко [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея высокой степени тяжести, обезвоживание, требующее стационарного лечения, выраженная дегидратация, требующая госпитализации (может привести к летальному исходу) — Очень часто [1,2]

Тошнота, рвота (при комбинации с фторурацилом) — Очень часто [1,2]

Тошнота, рвота, диспепсия (при применении высоких доз) — Редко [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) (при комбинации с фторурацилом) — Часто [1,2]

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (иногда фатальные) — Частота неизвестна [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Нечасто [1,2]

Мукозиты, включая стоматит, хейлит, фарингит, эзофагит, проктит (при комбинации с фторурацилом) — Очень часто [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Симптомы. О последствиях применения дозы кальция фолината значительно большей, чем рекомендуемая, не сообщалось. Однако высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.

Лечение. Если произошла передозировка при применении комбинации фторурацила с кальция фолинатом, необходимо следовать инструкции для фторурацила по проведению необходимых мероприятий.

Антагонисты фолиевой кислоты (ко-тримоксазол, пириметамин, метотрексат, триметоприм)

При одновременном применении кальция фолината с антагонистами фолиевой кислоты эффективность антагонистов фолиевой кислоты может снижаться или полностью утрачиваться.

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, примидон, фенитоин, сукцинимиды)

Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов и повышать частоту эпилептических приступов (вследствие снижения концентрации ферментных индукторов противоэпилептических препаратов в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени, так как фолаты являются одним из ко-факторов).

Фторурацил

При комбинированном применении кальция фолината и фторурацила эффективность действия и токсичность последнего повышаются. В связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

Путь введения. Кальция фолинат следует вводить внутримышечно или внутривенно, но нельзя вводить интратекально. При интратекальном введении фолиновой кислоты после интратекальной передозировки метотрексатом возможен летальный исход.

Контроль терапии. Лечение метотрексатом и кальция фолинатом, а также фторурацилом и кальция фолинатом должен проводить квалифицированный врач-онколог при наличии необходимых средств контроля.

Маскирование анемии. Применение кальция фолината может маскировать клиническую картину пернициозной или другой разновидности анемии, вызванной дефицитом витамина B₁₂.

Макроцитоз. Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не требует лечения фолиновой кислотой.

Эпилепсия. У пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал, примидон, фенитоин или сукцинимиды, имеется риск повышения частоты эпилептических приступов; рекомендуется клинический мониторинг, контроль концентрации препаратов в плазме крови и при необходимости коррекция дозы противоэпилептических средств.

Кальция фолинат/фторурацил. При комбинированном применении токсическое действие фторурацила усиливается, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Не следует начинать или продолжать комбинированную терапию при признаках токсического поражения пищеварительного тракта. Следует контролировать концентрацию ионов кальция в плазме. Кальция фолинат нельзя смешивать с фторурацилом при одновременном внутривенном введении.

Кальция фолинат/метотрексат. Кальция фолинат не защищает от негематологической токсичности метотрексата (нефротоксичность). Следует избегать высоких доз кальция фолината, поскольку это может снижать противоопухолевую активность метотрексата, особенно при опухолях ЦНС. При развитии резистентности к метотрексату развивается резистентность и к кальция фолинату. При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты неотложную помощь следует оказывать незамедлительно.

При применении кальция фолината не наблюдалось влияния на способность управлять транспортными средствами и на занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.