Кофеина цитрат (Caffeine citrate)

• 11.4.4 Стимуляторы дыхания
• 9.13 Психостимуляторы

По структуре кофеин схож с метилксантинами — теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом к аденозиновым рецепторам подтипов A₁ и A₂A, продемонстрированным в испытаниях связывания рецептора и отмеченным в концентрациях, приближающихся к достигаемым терапевтически по данному показанию. Основной эффект кофеина заключается в стимуляции центральной нервной системы. Это лежит в основе активности кофеина при апноэ недоношенных, когда он, предположительно, оказывает следующие эффекты:

• стимуляция дыхательного центра;
• увеличение минутной вентиляции;
• снижение порога чувствительности к гиперкапнии;
• усиление ответа на гиперкапнию;
• повышение тонуса скелетных мышц;
• уменьшение слабости диафрагмы;
• увеличение скорости основного обмена;
• увеличение потребления кислорода.

Кофеин увеличивает частоту сердечных сокращений, ударный и минутный объёмы выброса крови левым желудочком.

Кофеина цитрат легко диссоциирует в водных растворах. Цитрат быстро метаболизируется при инфузии или при приёме внутрь.

Всасывание. Действие кофеина наблюдается в течение нескольких минут после начала инфузии. После приёма внутрь 10 мг кофеина на кг массы тела у недоношенных новорождённых максимальная концентрация кофеина (Cmax) в плазме находилась в диапазоне от 6 до 10 мг/л, среднее время достижения Cmax (tmax) — от 30 мин до 2 ч. Степень всасывания не зависит от состава искусственной смеси, но tmax может увеличиваться.

Распределение. Кофеин быстро достигает головного мозга при назначении кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости у недоношенных новорождённых приблизительно равна его концентрации в плазме. Средний объём распределения (Vd) кофеина у грудных детей (0,8–0,9 л/кг) несколько больше, чем у взрослых (0,6 л/кг). Данные о связывании с белками плазмы у новорождённых или грудных детей отсутствуют; у взрослых среднее связывание с белками плазмы in vitro составляет приблизительно 36 %. Кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода и выделяется с грудным молоком.

Биотрансформация. Метаболизм кофеина у недоношенных новорождённых весьма ограничен из-за незрелости ферментных систем печени, и большая часть активного вещества выводится с мочой. Цитохром Р450 1A2 (CYP1A2) печени участвует в метаболизме кофеина у взрослых. Возможно взаимопревращение кофеина и теофиллина у недоношенных новорождённых; после назначения теофиллина уровень содержания кофеина составляет приблизительно 25 % от уровня содержания теофиллина; можно ожидать, что приблизительно 3–8 % введённого кофеина трансформируется в теофиллин.

Элиминация. У детей первого года жизни выведение кофеина протекает значительно медленнее, чем у взрослых, из-за функциональной незрелости печени и/или почек. У новорождённых клиренс креатинина почти полностью происходит путём почечной экскреции. Средний T1/2 и фракция кофеина, выводящаяся в неизменённом виде с мочой (Ae), у грудных детей имеют обратную корреляцию с возрастом. У новорождённых T1/2 составляет приблизительно 3–4 дня и Ae — приблизительно 86 % (в течение 6 дней). К возрасту 9 месяцев метаболизм кофеина у детей приблизительно равен метаболизму у взрослых (T1/2 — 5 часов и Ae — 1 %).

Особые группы. Исследования фармакокинетики кофеина у новорождённых с печёночной или почечной недостаточностью не проводились. При наличии тяжёлой почечной недостаточности из-за потенциальной возможности кумуляции требуется сниженная суточная поддерживающая доза кофеина, и дозы должны определяться измерением содержания кофеина в крови. У недоношенных новорождённых с холестатическим гепатитом обнаруживается удлинение T1/2 кофеина и повышение его концентрации в плазме выше нормального уровня, что предполагает особое внимание при выборе доз у таких пациентов.

• Гиперчувствительность к кофеину цитрату.

• Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы у плода
• Судорожный синдром
• Печёночная или почечная недостаточность
• Чрезмерное потребление матерью новорождённого кофеинсодержащих продуктов в период непосредственно перед родами
• Гастроэзофагеальный рефлюкс

Беременность. В исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данное влияние не имеет значения при краткосрочном применении препарата у недоношенных новорождённых.

Лактация. Кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорождённых, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорождённых, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом.

Влияние на репродуктивную систему, наблюдаемое у животных, не применимо для недоношенных новорождённых.

Способ применения: кофеина цитрат можно назначать в виде внутривенной инфузии (при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии, без разбавления либо в разведении глюкозой 50 мг/мл (5 %), натрия хлоридом 9 мг/мл (0,9 %) или кальция глюконатом 100 мг/мл (10 %)) и внутрь (при помощи назогастрального зонда). Препарат нельзя назначать внутримышечно, подкожно, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции.

Режим дозирования

Препарат следует применять только в неонатологическом отделении интенсивной терапии, оснащённом соответствующим оборудованием для тактики ведения больных и мониторинга, под наблюдением врача, имеющего опыт работы в таком отделении.

Режим дозирования у грудных детей, ранее не получавших лечение:

• Нагрузочная доза 1 мл/кг массы тела, доза кофеина цитрата 20 мг/кг массы тела, внутривенная инфузия (30 минут), однократно
• Поддерживающая доза 0,25 мл/кг массы тела, доза кофеина цитрата 5 мг/кг массы тела, внутривенная инфузия (10 минут) или прием внутрь, каждые 24 часа после введения нагрузочной дозы.

Доза в пересчёте на кофеин-основание составляет половину дозы кофеина цитрата (20 мг кофеина цитрата эквивалентны 10 мг кофеина основания).

Недоношенным новорождённым с недостаточным терапевтическим ответом на рекомендованную нагрузочную дозу после истечения 24 часов может быть назначена повторная нагрузочная доза максимально 10–20 мг/кг. Более высокие поддерживающие дозы 10 мг/кг массы тела могут рассматриваться в случае недостаточного терапевтического ответа с учётом возможности кумуляции кофеина из-за длительного T1/2 у недоношенных новорождённых. По клиническим показаниям следует мониторировать концентрацию кофеина в плазме. Диагноз апноэ у недоношенных новорождённых необходимо пересмотреть, если пациенты недостаточно отвечают на вторую нагрузочную дозу или на поддерживающие дозы 10 мг/кг/сутки.

Оптимальная длительность лечения не установлена, в среднем период лечения составляет 37 дней. В клинической практике лечение продолжают до достижения ребёнком постменструального возраста 37 недель, с возможностью пересмотра срока в зависимости от клинической ситуации. Рекомендуется прекратить применение кофеина цитрата, если в течение 5–7 дней у пациента не наблюдается значимых приступов апноэ. При рецидиве апноэ лечение возобновляют либо в поддерживающей дозе, либо в половине нагрузочной дозы (в зависимости от интервала с момента отмены до рецидива); снижение дозы при прекращении лечения не требуется. Ввиду риска рецидива апноэ после отмены следует продолжить наблюдение за пациентом ещё около недели.

Коррекция дозы и мониторинг: целесообразно периодически контролировать концентрацию кофеина в плазме в ходе лечения при отсутствии улучшения или появлении признаков токсичности. Коррекция дозы после мониторинга может потребоваться в ситуациях повышенного риска:

• у глубоко недоношенных грудных детей (менее 28 недель гестации и/или с массой тела менее 1 кг), особенно получающих парентеральное питание;
• у детей с печёночной и почечной недостаточностью;
• с судорожными расстройствами; с доказанной и клинически значимой патологией сердца;
• у детей, одновременно получающих лекарственные препараты, влияющие на метаболизм кофеина;
• у детей, матери которых употребляют кофеин в период грудного вскармливания.

Исходные концентрации кофеина следует определять у грудных детей, чьи матери могли употреблять кофеин в больших количествах до момента их рождения, и у ранее получавших теофиллин.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек и печени: опыт применения ограничен. Частота побочных эффектов у небольшого числа глубоко недоношенных новорождённых с печёночной/почечной недостаточностью была выше по сравнению с детьми без поражения органов. При почечной недостаточности риск кумуляции кофеина возрастает — необходимо снизить суточную поддерживающую дозу, назначая её только после определения концентрации кофеина в плазме крови. У глубоко недоношенных грудных детей клиренс кофеина не зависит от функции печени; метаболизм кофеина в печени формируется постепенно в течение нескольких недель после рождения. У грудных детей более старшего возраста при наличии заболеваний печени может потребоваться определение концентрации кофеина в плазме и коррекция дозы.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Передозировка кофеина у недоношенных новорождённых наблюдалась при его концентрации в плазме от 50 до 350 мг/л. Признаки и симптомы передозировки, по данным литературы, включают гипергликемию, гипокалиемию, мелкое дрожание конечностей, возбуждённое состояние, гипертонию, опистотонус, тонико-клонические судороги, судороги, тахипноэ, тахикардию, рвоту, раздражение желудка, желудочно-кишечное кровотечение, лихорадку, дрожание, повышение уровня мочевины в крови, лейкоцитоз, непроизвольные движения челюстей и губ. Сообщалось об одном случае передозировки кофеином, осложнившемся внутрижелудочковым кровоизлиянием с отдалёнными неврологическими осложнениями. Случаев гибели недоношенных новорождённых, связанной с передозировкой кофеина, не описано.

Лечение. Лечение передозировки кофеином первоначально симптоматическое и поддерживающее. Необходимо наблюдать за уровнем содержания калия и глюкозы и корректировать их при появлении гипокалиемии и гипергликемии. Концентрация кофеина в плазме снижается при обменном переливании. Судороги можно устранить путём внутривенного введения диазепама или фенобарбитала.

Теофиллин

Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорождённых. Поэтому данные препараты не следует назначать одновременно.

Субстраты, ингибиторы и индукторы CYP1A2

Цитохром P450 1A2 (CYP1A2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых. Таким образом, кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее метаболизм кофеина у недоношенных новорождённых ограничен ввиду незрелости печёночных ферментных систем. Недоношенным новорождённым назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают элиминацию кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, усиливают его элиминацию (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы

Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике может привести к развитию некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы), может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита.

Доксапрам

Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующее влияние на сердце и ЦНС. Если необходимо одновременное применение этих препаратов, следует тщательно контролировать ЧСС и артериальное давление.

Апноэ. Диагноз первичного апноэ у недоношенных новорождённых ставится методом исключения. Другие причины апноэ (повреждение ЦНС, врождённые поражения лёгких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо исключить/предварительно устранить до начала назначения кофеина цитрата. Отсутствие реакции на лечение (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может свидетельствовать о том, что апноэ вызвано другой причиной.

Судороги. Поскольку кофеин является стимулятором ЦНС, при передозировке кофеином возможно развитие судорог. Особую осторожность необходимо проявлять при назначении препарата новорождённым с исходным наличием судорожных расстройств.

Сердечно-сосудистые реакции. Кофеин увеличивает частоту сердечных сокращений, ударный и минутный объёмы выброса крови левым желудочком. Существует вероятность возникновения тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов; у новорождённых это обычно проявляется синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, кофеина цитрат назначают с особой осторожностью.

Почечная и печёночная недостаточность. Частота побочных реакций у сильно недоношенных новорождённых с почечной/печёночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорождёнными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме.

Потребление кофеина. Ввиду того что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода, у новорождённых, чьи матери до родов употребляли большое количество кофеина, до начала лечения необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме. Ввиду того что кофеин выделяется с грудным молоком, кормящие матери, грудные дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять продукты, напитки или препараты, содержащие кофеин.

Теофиллин. У новорождённых, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорождённых теофиллин метаболизируется с образованием кофеина.

Некротизирующий энтероколит. Некротизирующий энтероколит является частой причиной осложнений и смертности у недоношенных новорождённых. Существуют данные о возможной взаимосвязи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В связи с этим всех недоношенных новорождённых следует тщательно контролировать на отсутствие признаков развития некротизирующего энтероколита.

Мониторинг концентрации кофеина. У недоношенных новорождённых T1/2 кофеина удлинён, существует возможность кумуляции препарата, что может потребовать мониторинга новорождённых, длительно получающих этот препарат. Образцы крови для мониторинга должны быть взяты непосредственно перед введением следующей дозы в случаях отсутствия терапевтического эффекта и через 2 или 4 часа после предыдущей дозы при подозрении на токсичность. Диапазон терапевтических концентраций кофеина в плазме крови не обозначен, однако в исследованиях, показавших клинический эффект кофеина, концентрация составляла от 8 до 30 мг/л; при концентрации кофеина в плазме менее 50 мг/л проблем с безопасностью обычно не возникало.

Гастроэзофагеальный рефлюкс. Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может ухудшить данное состояние.

Метаболические потребности. Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения.

Диурез и потери электролитов. Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса.

Не применимо.