Кабозантиниб (Cabozantinib)

Механизм действия. Кабозантиниб — это небольшая молекула, ингибитор рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, нарушении ремоделирования костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась в отношении целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (гликопротеиновый рецептор фактора роста гепатоцитов) и рецептора VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2 [1,2].

Фармакодинамические эффекты. В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей [1,2]. Влияние на сердечный ритм. Увеличение интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) на 10–15 мс на 29-й день (но не в день 1) после начала терапии кабозантинибом (в дозе 140 мг один раз в день) по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы. Этот эффект не был связан с изменением морфологических элементов на ЭКГ или появлением новых. Ни у одного из пациентов, получавших терапию кабозантинибом в данном исследовании, а также у пациентов с почечно-клеточным и гепатоцеллюлярным раком, получавших кабозантиниб в дозе 60 мг, не наблюдалось подтверждённых значений QTcF >500 мс [1,2].

Всасывание. После перорального приёма кабозантиниба максимальные концентрации (Cmax) в плазме крови достигаются через 3–4 часа. Второй пик максимальных концентраций препарата в плазме крови отмечается через 24 часа после приёма кабозантиниба, что может указывать на энтерогепатическую рециркуляцию препарата. При повторном ежедневном приёме кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней отмечено приблизительно 4–5-кратное увеличение экспозиции кабозантиниба (AUC) по сравнению с однократным приёмом дозы. Равновесные концентрации кабозантиниба достигаются примерно на 15-й день. У здоровых добровольцев однократный приём кабозантиниба в дозе 140 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира приводит к увеличению значений Cmax и AUC на 41% и 57% соответственно по сравнению с приёмом натощак. Информация о влиянии пищи на абсорбцию кабозантиниба через 1 час после приёма препарата отсутствует [1,2].

Распределение. Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (≥99,7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели объём распределения в центральном компартменте (Vc/F) составил 212 л [1,2].

Биотрансформация. Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита препарата с экспозицией (AUC) на 10% выше неизменённого вещества: XL184-N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция двух неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксид и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от ингибирующей тирозинкиназы активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции препарата в плазме крови. Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к изоферменту CYP3A4 ингибируют образование метаболита XL184-N-оксида более чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к изоферментам CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к изоферменту CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее чем на 20%) [1,2].

Элиминация. В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 1883 пациентов и 140 здоровых добровольцев после перорального приёма кабозантиниба в дозах от 20 мг до 140 мг, период полувыведения кабозантиниба из плазмы крови составляет около 110 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2,48 л/час. После однократного приёма радиоактивно меченного [14C]-кабозантиниба здоровыми добровольцами доля выведенного меченного препарата в течение 48 часов составила около 81% от общей введённой дозы, при этом 54% выделилось с калом и 27% с мочой [1,2].

Особые группы. Почечная недостаточность. Результаты исследования у пациентов с почечной недостаточностью при однократном приёме кабозантиниба в дозе 60 мг свидетельствуют о том, что среднее геометрическое значений Cmax и AUC0-inf кабозантиниба было на 19% и 30% выше у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести и на 2% и 6–7% выше — у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Применение кабозантиниба у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести не изучалось. Печёночная недостаточность. На основании анализа популяционной фармакокинетики кабозантиниба у здоровых добровольцев и пациентов с раком (включая гепатоцеллюлярный рак), клинически значимого различия в среднем значении экспозиции кабозантиниба в плазме крови не наблюдалось среди пациентов с нормальной функцией печени (n = 1425) и печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (n = 558). Имеются ограниченные данные у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (n = 15). Фармакокинетика кабозантиниба не оценивалась у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести. Раса. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантиниба в зависимости от расы [1,2].

• Монотерапия распространённого почечно-клеточного рака у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом в качестве первой линии терапии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1,2])
• Монотерапия распространённого почечно-клеточного рака у взрослых пациентов после предшествующей терапии таргетными ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-таргетная терапия) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1,2])
• В комбинации с ниволумабом — первая линия терапии распространённого почечно-клеточного рака у взрослых пациентов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1,2])
• Монотерапия гепатоцеллюлярного рака у взрослых пациентов после предшествующей терапии сорафенибом (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1,2])
• Монотерапия местнораспространённого или метастатического дифференцированного рака щитовидной железы у взрослых пациентов, резистентного или не подходящего для радиойодтерапии (РЙТ), при прогрессировании заболевания во время или после предшествующей системной терапии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1,2])

• Гиперчувствительность к кабозантинибу [1,2].
• Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести [2].
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести [2].
• Беременность [2].
• Период грудного вскармливания [2].
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) [2].

• Воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит).
• Инфильтрация опухоли в желудочно-кишечный тракт.
• Осложнение после предшествующего хирургического вмешательства в области желудочно-кишечного тракта (особенно связанное с медленным или неполным заживлением раны).
• Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния.
• Венозная тромбоэмболия (включая лёгочную эмболию) в анамнезе или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния.
• Артериальная гипертензия.
• Аневризма или диссекция артерий в анамнезе.
• Тяжёлое кровотечение в анамнезе или у пациентов, находящихся в группе риска его возникновения (применение не рекомендуется).
• Одновременный приём препаратов, являющихся мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4.
• Одновременный приём препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина.
• Одновременное применение ингибиторов MRP2.
• Удлинение интервала QT в анамнезе; приём антиаритмических препаратов; имеющееся заболевание сердца, брадикардия или нарушения водно-электролитного баланса.
• Почечная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести.
• Печёночная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести [1,2].

Контрацепция. Женщинам с детородным потенциалом следует избегать беременности во время лечения кабозантинибом. Женщины-партнёры мужчин, получающих кабозантиниб, также должны избегать беременности. Эффективные методы контрацепции должны использоваться всеми пациентами и их партнёрами во время терапии и в течение не менее 4 месяцев после завершения терапии. Пероральные контрацептивы не могут считаться «эффективными методами контрацепции» в данном случае — их следует использовать вместе с другим методом, таким как барьерный метод [1,2].

Беременность. Исследования кабозантиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Согласно ОХЛП, препарат не следует применять во время беременности за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения кабозантинибом [1]; согласно ИМП, применение кабозантиниба во время беременности противопоказано [2].

Лактация. Неизвестно, экскретируется ли кабозантиниб и/или его метаболиты в грудное молоко. Из-за потенциального вреда для ребёнка следует прекратить грудное вскармливание во время лечения кабозантинибом и в течение не менее 4 месяцев после завершения терапии [1,2].

Данные о влиянии кабозантиниба на фертильность человека отсутствуют. Основываясь на доклинических данных по безопасности, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена на фоне лечения кабозантинибом. И мужчинам, и женщинам следует проконсультироваться у специалиста и обсудить вопрос о сохранении репродуктивной функции до начала лечения кабозантинибом [1,2].

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов [1,2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые, монотерапия): внутрь, рекомендуемая доза при почечно-клеточном раке, гепатоцеллюлярном раке и дифференцированном раке щитовидной железы составляет 60 мг один раз в день. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии, или до развития неприемлемой токсичности. Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая. Следует воздержаться от приёма пищи как минимум за 2 часа до приёма и 1 час после приёма препарата [1,2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые, в комбинации с ниволумабом, первая линия терапии распространённого почечно-клеточного рака): рекомендуемая доза кабозантиниба составляет 40 мг один раз в день в комбинации с ниволумабом, вводимым внутривенно в дозе 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Терапию кабозантинибом продолжают до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Лечение ниволумабом продолжается до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания [1,2].

Коррекция режима дозирования. При развитии нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение терапии и/или снижение дозы. При монотерапии дозу снижают сначала до 40 мг ежедневно, а затем до 20 мг в день. При приёме в комбинации с ниволумабом дозу кабозантиниба снижают сначала до 20 мг в день, а затем до 20 мг через день. Временное прекращение терапии рекомендуется при развитии нежелательных реакций 3 или большей степени тяжести или при непереносимой токсичности 2 степени тяжести; снижение дозы рекомендуется, когда нежелательные реакции являются постоянными, серьёзными или непереносимыми. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 3, но не более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (без сопутствующего повышения общего билирубина ≥2 раз от верхней границы нормы) на фоне комбинации с ниволумабом лечение временно прекращают до разрешения реакции до ≤1 степени тяжести; при повышении АЛТ или АСТ более чем в 10 раз выше верхней границы нормы либо более чем в 3 раза с сопутствующим повышением общего билирубина ≥2 раз от верхней границы нормы терапию кабозантинибом и ниволумабом прекращают. Если пациент пропустил приём препарата, пропущенная доза не должна приниматься, если до приёма следующей дозы осталось менее 12 часов [1,2].

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста: коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется. Раса: коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется. Почечная недостаточность: кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести; не рекомендуется применять при почечной недостаточности тяжёлой степени тяжести (безопасность и эффективность не установлены). Печёночная недостаточность: у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести коррекция дозы не требуется; при средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют, рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности; при тяжёлой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) применение не рекомендуется. Сердечная недостаточность: имеются ограниченные данные, конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют. Дети: безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют [1,2].

Инфекции и инвазии

Абсцесс — часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — очень часто

Тромбоцитопения — очень часто

Нейтропения — часто

Лимфопения — часто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — очень часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — очень часто

Гипомагниемия — очень часто

Гипокалиемия — очень часто

Гипоальбуминемия — очень часто

Обезвоживание — часто

Гипофосфатемия — часто

Гипонатриемия — часто

Гипокальциемия — часто

Гиперкалиемия — часто

Гипергликемия — часто

Гипогликемия — часто

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия — очень часто

Головная боль — очень часто

Головокружение — очень часто

Периферическая нейропатия — часто

Судороги — нечасто

Острое нарушение мозгового кровообращения — нечасто

Синдром задней обратимой энцефалопатии — нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — часто

Нарушения со стороны сердца

Острый инфаркт миокарда — нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — очень часто

Кровотечение — очень часто

Тромбоз вен — часто

Гипертонический криз — нечасто

Эмболия артерий — нечасто

Аневризма и диссекция артерии — частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония — очень часто

Диспноэ — очень часто

Кашель — очень часто

Тромбоэмболия лёгочных артерий — часто

Пневмоторакс — нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — очень часто

Тошнота — очень часто

Рвота — очень часто

Стоматит — очень часто

Запор — очень часто

Боль в животе — очень часто

Диспепсия — очень часто

Перфорация желудочно-кишечного тракта — часто

Панкреатит — часто

Свищ — часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — часто

Геморрой — часто

Боль в ротовой полости — часто

Сухость во рту — часто

Дисфагия — часто

Глоссодиния — нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печёночная энцефалопатия — часто

Холестатический гепатит — нечасто

Гипербилирубинемия — часто

Повышение активности АЛТ и АСТ в плазме крови — очень часто

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — часто

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — очень часто

Сыпь — очень часто

Зуд — часто

Алопеция — часто

Сухость кожи — часто

Акнеформный дерматит — часто

Изменение цвета волос — часто

Гиперкератоз — часто

Эритема — часто

Кожный васкулит — частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Боль в конечности — очень часто

Мышечный спазм — часто

Боль в суставах — часто

Остеонекроз челюсти — нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — очень часто

Воспаление слизистой — очень часто

Астения — очень часто

Периферические отёки — очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — очень часто

Повышение концентрации креатинина в крови — часто

Повышение активности амилазы — часто

Повышение концентрации липазы — часто

Повышение концентрации холестерина в крови — часто

Повышение концентрации триглицеридов в крови — часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Осложнение заживления раны — нечасто

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей — очень часто

Пневмония — часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия — часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (включая анафилактическую реакцию) — часто

Инфузионные реакции, связанные с гиперчувствительностью — нечасто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — очень часто

Гипертиреоз — очень часто

Недостаточность коры надпочечников — часто

Гипофизит — нечасто

Тиреоидит — нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — очень часто

Обезвоживание — часто

Гипофосфатемия — очень часто

Гипокальциемия — очень часто

Гипомагниемия — очень часто

Гипонатриемия — очень часто

Гипергликемия — очень часто

Гиперкалиемия — очень часто

Гиперкальциемия — очень часто

Гипогликемия — очень часто

Гипокалиемия — очень часто

Гипермагниемия — очень часто

Гипернатриемия — очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия — очень часто

Головокружение — очень часто

Головная боль — очень часто

Периферическая нейропатия — часто

Аутоиммунный энцефалит — нечасто

Синдром Гийена-Барре — нечасто

Миастенический синдром — нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость глаз — часто

Нечёткое зрение — часто

Увеит — нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — нечасто

Нарушения со стороны сердца

Мерцательная аритмия — часто

Тахикардия — часто

Миокардит — нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — очень часто

Тромбоз — часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония — очень часто

Диспноэ — очень часто

Кашель — очень часто

Тромбоэмболия лёгочной артерии — часто

Носовое кровотечение — часто

Плевральный выпот — часто

Пневмоторакс — нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — очень часто

Рвота — очень часто

Тошнота — очень часто

Запор — очень часто

Стоматит — очень часто

Боль в животе — очень часто

Диспепсия — очень часто

Колит — часто

Гастрит — часто

Боль в ротовой полости — часто

Сухость во рту — часто

Геморрой — часто

Панкреатит — нечасто

Перфорация тонкого кишечника — нечасто

Глоссодиния — нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — часто

Повышение активности АЛТ и АСТ — очень часто

Повышение активности щелочной фосфатазы — очень часто

Повышение общего билирубина — очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — очень часто

Сыпь — очень часто

Зуд — очень часто

Алопеция — часто

Сухость кожи — часто

Эритема — часто

Изменение цвета волос — часто

Псориаз — нечасто

Крапивница — нечасто

Кожный васкулит — частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль — очень часто

Боль в суставах — очень часто

Мышечный спазм — очень часто

Артрит — часто

Миопатия — нечасто

Остеонекроз челюсти — нечасто

Свищ — нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — очень часто

Почечная недостаточность — часто

Острая почечная недостаточность — часто

Нефрит — нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — очень часто

Лихорадка — очень часто

Отёки — очень часто

Боль — часто

Боль в груди — часто

Лабораторные и инструментальные данные

Лимфопения — очень часто

Повышение концентрации липазы — очень часто

Повышение активности амилазы — очень часто

Тромбоцитопения — очень часто

Повышение концентрации креатинина в крови — очень часто

Анемия — очень часто

Лейкопения — очень часто

Нейтропения — очень часто

Снижение массы тела — очень часто

Повышение концентрации холестерина в крови — часто

Повышение концентрации триглицеридов в крови — часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Возможные симптомы передозировки не установлены [1,2].

Лечение. Не существует специфического антидота к кабозантинибу. В случае подозрения на передозировку следует прекратить приём кабозантиниба. Показана симптоматическая терапия. Клинико-лабораторные параметры метаболизма должны контролироваться не реже одного раза в неделю или при клинической необходимости для выявления и оценки любых возможных изменений [1,2].

Мощные ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (400 мг в день в течение 27 дней) здоровыми добровольцами с однократным приёмом кабозантиниба уменьшало клиренс кабозантиниба (на 29%) и повышало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC) на 38%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом [1,2].

Мощные индукторы CYP3A4

Одновременное применение мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг ежедневно в течение 31 дня) здоровыми добровольцами с однократным приёмом кабозантиниба увеличивало клиренс кабозантиниба (в 4,3 раза) и уменьшало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC) на 77%. Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом [1,2].

Препараты, изменяющие рН желудочного сока

Совместное применение ингибитора протонной помпы эзомепразола (40 мг в день в течение 6 дней) с однократным приёмом кабозантиниба в дозе 100 мг у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на экспозицию (AUC) кабозантиниба в плазме крови. Коррекция дозы не требуется при совместном применении кабозантиниба с препаратами, изменяющими рН желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и антациды) [1,2].

Ингибиторы MRP2

Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 (например, циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин) может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови [1,2].

Секвестранты желчных кислот

Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колесевелам, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно [1,2].

Субстраты Р-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором транспортной активности Р-гликопротеина (IC50 = 7,0 мкМ), но не является субстратом Р-гликопротеина, как показано в двунаправленной тест-системе с использованием клеточной линии MDCK-MDR1. При совместном применении кабозантиниб может увеличивать концентрацию субстратов Р-гликопротеина в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбризентан, дабигатран, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан) [1,2].

Гормональные контрацептивы

Влияние кабозантиниба на фармакокинетику гормональных контрацептивов не изучалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть полностью гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод [1,2].

Варфарин

Влияние кабозантиниба на фармакокинетику варфарина не изучалось. Взаимодействие с варфарином возможно. В случае одновременного применения следует контролировать значение международного нормализованного отношения (МНО) [1,2].

Мониторинг в начале терапии. Так как большинство нежелательных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы препарата. Нежелательные реакции, которые обычно проявляются в начале лечения, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, артериальную гипертензию, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурию и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота) [1,2].

Гепатотоксичность. У пациентов, принимающих кабозантиниб, часто наблюдаются отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (увеличение активности АЛТ, АСТ и содержания билирубина). Рекомендуется проводить оценку состояния печени (АЛТ, АСТ и билирубин) до начала лечения кабозантинибом и тщательно контролировать во время терапии. При применении кабозантиниба в комбинации с ниволумабом отмечалась более высокая частота повышения активности АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести. Кабозантиниб выводится преимущественно печенью — рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести; кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести [1,2].

Печёночная энцефалопатия. У пациентов с гепатоцеллюлярным раком печёночная энцефалопатия чаще отмечалась в группе пациентов, принимавших кабозантиниб, чем в группе плацебо. Диарея, рвота, снижение аппетита и нарушение электролитного баланса, связанные с приёмом кабозантиниба, могут быть предрасполагающими факторами к развитию печёночной энцефалопатии у пациентов с нарушением функции печени. Пациентов следует контролировать на предмет признаков и симптомов печёночной энцефалопатии [1,2].

Перфорации и свищи. При приёме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьёзных перфораций и свищей желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника, инфильтрацией опухоли в желудочно-кишечный тракт или осложнением после предшествующего хирургического вмешательства в области желудочно-кишечного тракта должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом и в дальнейшем тщательно контролироваться на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Следует прекратить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией желудочно-кишечного тракта или свищом, которые невозможно контролировать должным образом [1,2].

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита и стоматит/боль в ротовой полости были одними из наиболее часто встречающихся нежелательных реакций. Для предотвращения обезвоживания, нарушения электролитного баланса и снижения массы тела следует начать незамедлительное симптоматическое лечение противорвотными средствами, противодиарейными препаратами или антацидами. Временное прекращение терапии, снижение дозы или постоянное прекращение приёма кабозантиниба следует рассматривать в случае постоянных или повторяющихся серьёзных нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта [1,2].

Тромбоэмболия. При приёме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной и артериальной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию лёгочной артерии, иногда с летальным исходом. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует прекратить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения [1,2].

Кровотечение. При приёме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжёлого кровотечения, иногда с летальным исходом. Пациенты с тяжёлым кровотечением в анамнезе должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом. Кабозантиниб не следует применять пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжёлое кровотечение в анамнезе [1,2].

Аневризмы и диссекция артерий. Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без неё может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Пациенты с факторами риска, такими как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе, должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом [1,2].

Тромбоцитопения. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать количество тромбоцитов и корректировать дозу в зависимости от тяжести тромбоцитопении [1,2].

Осложнения заживления раны. При приёме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить по крайней мере за 28 дней до запланированного хирургического (в том числе стоматологического) вмешательства, если это возможно. Решение возобновить терапию после операции должно основываться на клинической оценке достаточности заживления раны [1,2].

Артериальная гипертензия. При приёме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии, в том числе гипертонического криза. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии и регулярно в её начале; при необходимости следует применять соответствующую антигипертензивную терапию. Терапию следует прервать при стойкой артериальной гипертензии, несмотря на применение антигипертензивных средств, и прекратить при гипертоническом кризе или развитии тяжёлой и стойкой артериальной гипертензии, не отвечающей на антигипертензивную терапию [1,2].

Остеонекроз. При приёме кабозантиниба наблюдались случаи остеонекроза челюсти. Перед началом приёма и периодически во время терапии следует проводить осмотр полости рта. Лечение кабозантинибом следует прекратить по крайней мере за 28 дней до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих препараты, ассоциированные с развитием остеонекроза челюсти, такие как бисфосфонаты [1,2].

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. При приёме кабозантиниба повышен риск возникновения данного синдрома. При развитии тяжёлой формы следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии; при достижении 1 степени тяжести терапию возобновляют с более низкой дозы [1,2].

Протеинурия. Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать появление белка в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома приём кабозантиниба следует прекратить [1,2].

Синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая судороги, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или нарушениями психики, необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Терапию кабозантинибом следует прекратить при его развитии [1,2].

Удлинение интервала QT. Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний) [1,2].

Нарушение функции щитовидной железы. Следует проводить лабораторную оценку функции щитовидной железы у всех пациентов перед началом применения препарата и мониторинг во время терапии; лечение нарушений функции щитовидной железы проводится в соответствии с клиническими рекомендациями [1,2].

Отклонения от нормы биохимических лабораторных показателей. Увеличение частоты нарушений электролитного баланса (гипо- и гиперкалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия) было связано с приёмом кабозантиниба. Гипокальциемия наблюдалась с большей частотой и/или в более тяжёлой форме у пациентов с раком щитовидной железы по сравнению с пациентами с другими видами рака. Рекомендуется контролировать биохимические показатели во время лечения и при необходимости применять соответствующую заместительную терапию [1,2].

Индукторы и ингибиторы CYP3A4. Необходимо соблюдать осторожность при применении кабозантиниба с мощными ингибиторами CYP3A4 и избегать длительного приёма мощных индукторов CYP3A4 на фоне лечения (см. раздел 21) [1,2].

Кабозантиниб оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Нежелательные реакции, такие как слабость и усталость, были связаны с приёмом кабозантиниба. Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами [1,2].