Каберголин (Cabergoline)

Каберголин является производным алкалоида спорыньи, обладающим дофаминергическим действием и характеризуется мощным и продолжительным пролактинснижающим действием, обусловленным прямой стимуляцией D2-дофаминовых рецепторов лактотропных клеток гипофиза, что ингибирует секрецию пролактина у крыс при внутрижелудочном введении в дозах 3–25 мкг/кг, а in vitro — при концентрации 45 пг/мл. Кроме того, при приёме более высоких доз по сравнению с таковыми для снижения уровня пролактина в сыворотке крови, каберголин обладает центральным дофаминергическим эффектом вследствие стимуляции D2-рецепторов.

Длительное снижение концентрации пролактина в крови после приёма каберголина, вероятно, обусловлено его долгим присутствием в тканях гипофиза, на что указывает медленное уменьшение радиоактивного излучения в области названной железы у крыс после однократного перорального введения каберголина с радиоактивной меткой (t1/2 около 60 часов).

Фармакодинамика каберголина изучалась у здоровых добровольцев, женщин в послеродовом периоде и у пациентов с гиперпролактинемией. После однократного перорального приёма каберголина в дозе 0,3–1,5 мг существенное уменьшение уровня пролактина в сыворотке крови наблюдается у лиц всех исследуемых популяций. Этот эффект развивается быстро, снижение концентрации пролактина в плазме крови отмечается в течение 3 ч после приёма препарата и сохраняется в течение 7–28 дней при нормальном уровне пролактина и гиперпролактинемии, и до 14–21 дней — у женщин в послеродовом периоде. Степень и длительность снижения уровня пролактина зависит от дозы препарата.

Что касается других эндокринных эффектов каберголина, не связанных с его антипролактинемическим действием, доступная информация о применении препарата у людей подтверждает экспериментальные данные, указывающие на то, что каберголин обладает строго избирательным действием, не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола.

К фармакодинамическим воздействиям каберголина, не связанным с терапевтическим эффектом, относится только снижение артериального давления (АД). При однократном приёме препарата максимальный гипотензивный эффект отмечается в течение первых 6 часов, и его выраженность и частота возникновения зависят от дозы препарата.

Фармакокинетика и метаболизм каберголина изучались у здоровых добровольцев мужского и женского пола и у пациентов с гиперпролактинемией.

Всасывание и распределение. После перорального приёма меченный радиоактивной меткой каберголин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–4 часа. Через 10 дней после приёма препарата в моче и кале обнаруживаются соответственно около 18 % и 72 % от принятой дозы, меченной радиоактивной меткой, причём доля неизменённого препарата в моче составляет 2–3 %. Эксперименты in vitro показали, что при концентрациях 0,1–10 нг/мл каберголин связывается с белками плазмы крови на 41–42 %. Приём пищи не оказывает влияния на абсорбцию и биодоступность каберголина.

Биотрансформация. Основным продуктом метаболизма каберголина, идентифицированным в моче, является 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в концентрации до 4–6 % от принятой дозы. Содержание в моче 3 дополнительных метаболитов не превышает 3 % от принятой дозы. Установлено, что in vitro продукты метаболизма обладают значительно меньшим эффектом в отношении подавления секреции пролактина по сравнению с каберголином. Биотрансформация меченного радиоактивной меткой каберголина также изучалась у здоровых добровольцев мужского пола, при этом она была быстрой и значительной.

Элиминация. Низкий уровень выведения неизменённого каберголина с мочой был подтверждён также в исследованиях с использованием препарата без радиоактивной метки. По результатам оценки показателей выделения с мочой каберголин обладает длительным периодом полувыведения (63–68 часов у здоровых добровольцев и 79–115 часов у пациентов с гиперпролактинемией). Вследствие длительного периода полувыведения состояние равновесной концентрации достигается через 4 недели, что подтверждается средними значениями максимальной концентрации каберголина в плазме крови, полученными после его однократного приёма (37 пг/мл ± 8 пг/мл) и многократного приёма в течение 4 недель (101 пг/мл ± 43 пг/мл).

Особые группы. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс тяжести C по классификации Чайлд-Пью) после однократного приёма препарата в дозе 1 мг значение AUC было выше, чем у здоровых добровольцев и лиц с менее выраженным нарушением функции печени.

• Гиперчувствительность к каберголину, а также к любым алкалоидам спорыньи.
• Наличие в анамнезе лёгочного, перикардиального или ретроперитонеального фиброза.
• При длительном лечении: признаки кардиальной вальвулопатии, выявленные до лечения методом эхокардиографии.
• Детский возраст до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания.
• Синдром Рейно.
• Пептическая язва.
• Желудочно-кишечные кровотечения.
• Тяжёлые психические заболевания в анамнезе, особенно психозы, и умственные нарушения в анамнезе.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс тяжести C по классификации Чайлд-Пью) — следует рассмотреть возможность приёма препарата в более низких дозах.
• Одновременная терапия лекарственными средствами, оказывающими гипотензивное действие (риск ортостатической гипотензии).
• Артериальная гипертензия, обусловленная беременностью (преэклампсия, послеродовая артериальная гипертензия) — при применении с целью подавления лактации, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск.

Беременность. Надлежащих и строго контролируемых исследований по изучению каберголина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили каких-либо тератогенных свойств у каберголина, однако показали наряду с фармакодинамической активностью препарата его негативное влияние на фертильность и эмбриотоксическое действие.

В наблюдательном исследовании длительностью двенадцать лет по изучению эффектов каберголина у беременных женщин были получены данные о течении 256 беременностей. Из этих 256 беременностей в 17 случаях (6,6 %) наблюдались либо тяжёлые врождённые пороки развития у плода, либо имел место аборт. Имеются данные о 23 из 258 новорождённых, у которых в общей сложности имелось 27 пороков развития, как тяжёлых, так и не тяжёлых. Наиболее частыми врождёнными аномалиями являлись пороки развития скелетно-мышечной системы (10) и пороки развития сердца и лёгких (5). Данные о перинатальных нарушениях у новорождённых, подвергнутых воздействию каберголина в утробе матери, а также данные об их долговременном развитии, отсутствуют. Согласно недавно опубликованным данным распространённость тяжёлых врождённых пороков развития в общей популяции составляет 6,9 % или выше и отличается в различных популяциях. Определить точно возможное увеличение риска возникновения врождённых пороков развития невозможно в связи с отсутствием в исследовании контрольной группы.

Перед началом лечения необходимо исключить беременность. Каберголин следует применять у беременных женщин только при явной на то необходимости и после тщательной оценки соотношения риска и пользы, связанных с применением препарата.

С учётом длительного периода полувыведения каберголина (79–115 часов) и ограниченных данных о воздействии препарата на плод женщинам, планирующим беременность, после появления регулярных овуляторных циклов следует прекратить приём каберголина за один месяц до предполагаемого зачатия. Это позволит предотвратить возможное воздействие препарата на плод и не повлияет на способность к зачатию, поскольку овуляторные циклы сохраняются в некоторых случаях в течение 6 месяцев после прекращения лечения. При наступлении беременности во время лечения каберголин следует отменить сразу после её подтверждения для уменьшения длительности воздействия препарата на плод.

Лактация. У крыс каберголин и/или его метаболиты выводятся с молоком. Информация о выведении каберголина с грудным молоком у человека отсутствует; тем не менее, если лактацию не удалось предотвратить или подавить каберголином, матерям следует отказаться от грудного вскармливания. Поскольку каберголин предотвращает лактацию, назначать его матерям, имеющим нарушения, связанные с гиперпролактинемией, и желающим кормить грудью, не следует.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Специальных данных о влиянии каберголина на фертильность у человека нет.

В доклинических исследованиях на беременных крысах, получавших каберголин в дозе 0,012 мг/кг (примерно 1/7 максимальной рекомендуемой дозы для человека) во время органогенеза у эмбрионов, наблюдалось увеличение частоты постимплантационной гибели эмбрионов; этот феномен может быть обусловлен подавлением каберголином секреции пролактина.

Способ применения. Для приёма внутрь.

Режим дозирования

1. Ингибирование/подавление физиологической лактации. Предотвращение лактации: препарат следует назначать в первый день после родов. Рекомендуемая доза составляет 1 мг однократно (2 таблетки по 0,5 мг). Подавление установившейся лактации: рекомендуемая доза составляет 0,25 мг (1/2 таблетки 0,5 мг) два раза в сутки через каждые 12 часов в течение двух дней (общая доза равна 1 мг).
2. Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией.

Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг в неделю в один приём (1 таблетка 0,5 мг) или в два приёма (по 1/2 таблетки 0,5 мг, например, в понедельник и четверг). Повышение недельной дозы должно проводиться постепенно, предпочтительно на 0,5 мг в неделю с месячным интервалом до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Терапевтическая доза обычно составляет 1 мг в неделю, но может колебаться от 0,25 до 2 мг в неделю. У пациенток с гиперпролактинемией применяются дозы до 4,5 мг в неделю. В зависимости от переносимости, недельную дозу можно принимать однократно или разделить на 2 и более приёмов в неделю. Разделение недельной дозы на несколько приёмов рекомендуется при назначении препарата в дозе более 1 мг в неделю.

Во время подбора дозы пациентов необходимо наблюдать с целью определения наименьшей эффективной дозы. Уровень пролактина в сыворотке крови следует определять ежемесячно, поскольку его нормализация обычно наблюдается в течение 2–4 недель после подбора эффективной дозы.

После отмены каберголина обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако в некоторых случаях отмечается стойкое уменьшение уровня пролактина в течение нескольких месяцев. У большинства женщин овуляторные циклы сохраняются в течение не менее 6 месяцев после отмены каберголина.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 3 мг в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: опыт использования каберголина крайне ограничен в силу показаний для его применения. Доступные данные не свидетельствуют о каком-либо особом риске.

Дети: эффективность и безопасность применения каберголина у детей в возрасте от 0 до 16 лет не установлены. Данные отсутствуют. Применение препарата у детей в возрасте от 0 до 16 лет противопоказано.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

\ Очень часто у пациентов, получавших препарат для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией; часто у пациентов, получавших препарат для предотвращения или подавления лактации.*

\\ Часто у пациентов, получавших препарат для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией; нечасто у пациентов, получавших препарат для предотвращения или подавления лактации.

\\\ Очень часто у пациентов, получавших препарат для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией; нечасто у пациентов, получавших препарат для предотвращения или подавления лактации.*

Симптомы. Симптомы передозировки, вероятнее всего, будут такими же, как и при чрезмерной стимуляции дофаминовых рецепторов, а именно тошнота, рвота, диспептические расстройства, ортостатическая гипотензия, спутанность сознания, психоз, галлюцинации.

Лечение. При необходимости следует проводить общие поддерживающие мероприятия, направленные на выведение не всосавшегося препарата и, при необходимости, поддержание артериального давления. Кроме того, рекомендуется назначение антагонистов дофамина.

Другие алкалоиды спорыньи

Информация о взаимодействии каберголина и других алкалоидов спорыньи отсутствует, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств во время длительной терапии каберголином не рекомендуется.

Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид, домперидон, ализаприд и др.)

Поскольку каберголин оказывает терапевтическое действие путём прямой стимуляции дофаминовых рецепторов, его нельзя назначать одновременно с препаратами, действующими как антагонисты дофамина, т.к. они могут ослабить действие каберголина, направленное на снижение концентрации пролактина.

Антибиотики группы макролидов (эритромицин, джозамицин, тролеандомицин)

Как и другие производные спорыньи, каберголин нельзя применять одновременно с антибиотиками класса макролидов, т.к. это может привести к увеличению системной биодоступности каберголина.

Лекарственные средства, оказывающие гипотензивное действие

На фоне терапии препаратами, оказывающими гипотензивное действие, каберголин следует применять с осторожностью в связи с риском развития ортостатической гипотензии.

Препарат, как и другие производные алкалоидов спорыньи, следует назначать с осторожностью при следующих состояниях и/или заболеваниях: тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания, синдром Рейно, пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения, наличие в анамнезе тяжёлых психических заболеваний, особенно психозов, и умственных нарушений в анамнезе.

Серьёзные нежелательные явления. Сообщалось о серьёзных нежелательных явлениях, таких как гипертензия, инфаркт миокарда, судороги, инсульт или психические расстройства у женщин, получавших каберголин после родов для подавления лактации. У некоторых пациентов развитию судорог или инсульта предшествовала сильная головная боль и/или преходящие нарушения зрения. Во время лечения необходимо тщательно контролировать артериальное давление. При развитии артериальной гипертензии, предполагаемой боли в груди, сильной, прогрессирующей или постоянной головной боли (с нарушениями зрения или без них) или признаков токсического воздействия на центральную нервную систему лечение каберголином необходимо прекратить и незамедлительно обследовать пациента.

Печёночная недостаточность. Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс тяжести C по классификации Чайлд-Пью), которым показана длительная терапия каберголином, следует рассмотреть возможность приёма препарата в более низких дозах. У таких пациентов после однократного приёма препарата в дозе 1 мг значение AUC было выше, чем у здоровых добровольцев и лиц с менее выраженным нарушением функции печени.

Ортостатическая гипотензия. После приёма каберголина может развиться ортостатическая гипотензия. На фоне терапии препаратами, оказывающими гипотензивное действие, каберголин следует применять с осторожностью.

Фиброз и кардиальная вальвулопатия, и потенциально связанные с ними клинические явления. После длительного применения производных алкалоидов спорыньи, являющихся агонистами серотонинергических рецепторов 5HT2B, например каберголина, наблюдались состояния, протекающие с фиброзом тканей и воспалением серозных оболочек, такие как плеврит, экссудативный плеврит, плеврофиброз, лёгочный фиброз, перикардит, экссудативный перикардит, фиброз одного или нескольких сердечных клапанов (аортального, митрального и трёхстворчатого) и ретроперитонеальный фиброз. В некоторых случаях интенсивность симптомов или проявлений сердечной вальвулопатии уменьшалась после отмены каберголина.

При развитии экссудативного плеврита/плеврофиброза было зарегистрировано увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) выше нормы. В случае необъяснимого патологического увеличения СОЭ рекомендуется выполнение рентгенографии органов грудной клетки.

При длительном применении каберголина наблюдались случаи вальвулопатии, в связи с этим для лечения следует использовать наименьшую эффективную дозу препарата. Врач при каждом осмотре пациента должен оценивать потенциальные риск и пользу применения каберголина с целью определения необходимости его дальнейшего продолжения.

До начала длительного лечения препаратом для выявления возможной бессимптомной патологии сердечных клапанов всем пациентам необходимо выполнить обследование сердечно-сосудистой системы, включающее эхокардиографию. Также до начала лечения целесообразно определить СОЭ или уровень других маркеров воспаления, оценить функцию лёгких, выполнить рентгенографию органов грудной клетки и оценить функцию почек. При выявлении фиброза клапанов сердца назначать каберголин не следует.

Во время длительного приёма препарата фиброзные изменения могут развиваться бессимптомно, поэтому необходимо регулярно контролировать состояние пациентов для того, чтобы избежать риска возможных проявлений прогрессирующего фиброза. Следует обращать внимание на следующие признаки и симптомы: плевро-лёгочные нарушения (одышка, затруднение дыхания, непроходящий кашель или боль в грудной клетке); почечная недостаточность или обструкция сосудов мочеточников или органов брюшной полости (боль в боку или в области поясницы, отёки нижних конечностей, образования или болезненность в области брюшной полости - признаки ретроперитонеального фиброза); сердечная недостаточность (фиброз створок клапанов сердца или перикардиальный фиброз часто манифестировали как сердечная недостаточность).

С целью выявления фиброзных изменений рекомендуется проведение соответствующего клинико-диагностического мониторинга. После начала лечения первое эхокардиографическое обследование необходимо выполнить в течение 3-6 месяцев; впоследствии необходимость эхокардиографического обследования должна определяться результатами соответствующего клинического обследования в каждом конкретном случае, но оно должно выполняться не реже одного раза в 6-12 месяцев. При выявлении впервые при эхокардиографии клапанной регургитации, ограничения подвижности створок клапанов или их утолщения, а также при выявлении признаков утяжеления течения названных состояний, лечение каберголином должно быть прекращено. Дополнительное лабораторное обследование (например, определение СОЭ и содержания креатинина в сыворотке крови) следует проводить при необходимости подтверждения фиброзных изменений.

Сонливость/внезапное засыпание. Применение каберголина вызывает сонливость. Применение агонистов дофаминовых рецепторов может вызвать внезапное засыпание. В подобных случаях рекомендуется снизить дозу каберголина или прекратить терапию.

Ингибирование/подавление физиологической лактации. Каберголин, как и другие производные алкалоидов спорыньи, не следует назначать женщинам с обусловленной артериальной гипертензией, например, с преэклампсией или послеродовой гипертензией, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения препарата превышает возможный риск, связанный с лечением. Во избежание возникновения постуральной гипотензии у кормящих грудью матерей, получающих каберголин для подавления лактации, его разовая доза не должна превышать 0,25 мг.

Лечение нарушений, обусловленных гиперпролактинемией. В связи с тем, что гиперпролактинемия с аменореей или галактореей и бесплодием может наблюдаться при опухолях гипофиза, до начала лечения каберголином функция этой железы должна быть всесторонне исследована. Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. До начала лечения каберголином следует исключить беременность. Учитывая длительный период полувыведения каберголина и ограниченные данные о действии каберголина на плод, в качестве меры предосторожности после появления овуляторных циклов пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется прекратить его приём за месяц до предполагаемого зачатия.

Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже одного раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации - каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения препаратом, а также после его отмены и до повторения ановуляции. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение уже существовавших опухолей гипофиза.

Психиатрические расстройства. С целью выявления признаков контроля над побуждениями пациенты должны находиться под регулярным наблюдением. Пациенты и лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о возможных расстройствах импульсивного контроля, включая патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам или тратам, импульсивное обжорство и компульсивное переедание на фоне терапии дофаминовыми агонистами, в том числе каберголином. При возникновении этих симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы/постепенной отмены препарата.

В начале лечения пациентам следует быть осторожными при выполнении действий, требующих быстрой и точной реакции. Пациентов, получающих лечение каберголином, у которых наблюдается сонливость и/или эпизоды внезапного наступления сна, следует информировать о необходимости воздержания от управления автотранспортными средствами или от занятия деятельностью, при которой нарушение концентрации может подвергнуть их самих или окружающих риску серьёзной травмы или смерти (например, работа с механизмами), до тех пор, пока они не перестанут испытывать рецидивы подобных эпизодов и сонливость.