Бусульфан (Busulfan)

Механизм действия. Бусульфан является высокоактивным цитотоксическим препаратом и бифункциональным алкилирующим агентом. В водных средах высвобождение метансульфонатных групп приводит к образованию ионов карбония, которые могут алкилировать ДНК, что считается важным биологическим механизмом его цитотоксического действия [1]. Полагают, что механизм действия бусульфана обусловлен связыванием с ДНК; исследования показали наличие дигуаниловых производных, но не было получено убедительных доказательств образования межцепочечных связей. Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены [2]. Результатом лечения бусульфаном в рекомендуемой дозе и по рекомендуемой схеме является глубокая миелосупрессия, отмечающаяся у всех пациентов; могут развиться тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая из комбинаций этих состояний. Миелосупрессия и иммуносупрессия представляют собой целевые терапевтические эффекты режима кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток [1]. При паллиативном лечении хронического миелолейкоза применение бусульфана значительно снижает общее число гранулоцитов и приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов; терапия оказалась более эффективной, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина [2]. На основании данных, полученных у человека, бусульфан отнесен Международным агентством по изучению рака (IARC) к канцерогенам человека; считается, что бусульфан обладает лейкемогенным эффектом [1,2].

Всасывание. После внутривенной инфузии бусульфана достигается немедленная и полная доступность дозы. При сравнении концентраций в плазме у взрослых пациентов, получавших бусульфан перорально и внутривенно в дозах 1 мг/кг и 0,8 мг/кг соответственно, отмечалась схожая экспозиция. AUC и Cmax линейно зависят от дозы. Биодоступность бусульфана при пероральном приеме у взрослых имеет значительную внутрииндивидуальную вариабельность в диапазоне от 47 % до 103 % (в среднем 80 %); между приемом бусульфана внутрь и его обнаружением в плазме крови может пройти до 2 ч [1,2].

Распределение. Конечный объем распределения варьировался от 0,62 до 0,85 л/кг (при пероральном приеме объем распределения у взрослых составляет 0,64 ± 0,12 л/кг). Концентрации бусульфана в спинномозговой жидкости сопоставимы с концентрациями в плазме крови. Обратимое связывание с белками плазмы составило около 7 %, необратимое связывание (в первую очередь с альбумином) — около 32 % [1,2].

Биотрансформация. Бусульфан метаболизируется главным образом путем конъюгации с глутатионом (спонтанной и опосредованной глутатион-S-трансферазой) в печени. Конъюгат глутатиона далее метаболизируется в печени путем окисления. Считается, что ни один из метаболитов значимо не влияет ни на эффективность, ни на токсичность. У пациентов, получавших высокие дозы бусульфана, в моче обнаружены метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан [1,2].

Элиминация. Общий клиренс в плазме составлял 2,25–2,74 мл/мин/кг; конечный период полувыведения — от 2,8 до 3,9 ч (по данным перорального применения средний период полувыведения 2,3–2,8 ч). Приблизительно 30 % введенной дозы экскретируется с мочой в течение 48 часов, при этом в неизмененном виде с мочой выводится лишь 1–2 % препарата. Период полувыведения уменьшается после повторного применения, что говорит о возможной стимуляции бусульфаном собственного метаболизма [1,2].

Особые группы пациентов.

• Влияние нарушения функции почек и печени на распределение вводимого внутривенно бусульфана не изучалось; риск гепатотоксичности у пациентов с нарушением функции печени может быть повышен.
• У пациентов с повышенной массой тела клиренс бусульфана возрастает.
• У пациентов в возрасте старше 60 лет не получено доказательств влияния возраста на клиренс бусульфана.
• У детей клиренс выше, чем у взрослых, а биодоступность при приеме внутрь варьирует от 22 % до 120 % (в среднем 68 %); масса тела является основной ковариатой вариабельности фармакокинетики [1,2].

• Гиперчувствительность к бусульфану.
• Беременность (для концентрата; ТГСК противопоказана беременным) [1].
• Ранее выявленная резистентность к бусульфану (для таблеток) [2].

• Пациенты с предшествующим нарушением функции печени, особенно с тяжелой печеночной недостаточностью
• Пациенты с нарушением функции почек.
• Пациенты со сниженным резервом костного мозга вследствие предшествующей лучевой терапии или лечения другими цитотоксическими препаратами.
• Пациенты с судорожными припадками в анамнезе (при лечении высокими дозами).
• Пациенты с нарушениями функции органов дыхания, с лучевой терапией средостения или легких в анамнезе.
• Дети с анемией Фанкони (гиперчувствительность клеток к перекрестносшивающим средствам).
• Пациенты с гиперурикемией и/или гиперурикозурией.

Беременность. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток противопоказана беременным женщинам, поэтому бусульфан (концентрат) противопоказан во время беременности. Применения таблеток следует по возможности избегать во время беременности, особенно в первом триместре, с оценкой соотношения «риск для плода / польза для матери». Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (эмбриофетальную летальность и пороки развития). Сообщалось о нескольких случаях врожденных аномалий развития; экспозиция в третьем триместре может сопровождаться нарушением внутриутробного развития плода. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и до 6 месяцев после лечения [1,2].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли бусульфан (и ДМА) с грудным молоком человека. Из-за потенциальной канцерогенности бусульфана во время лечения грудное вскармливание должно быть прекращено [1,2].

Бусульфан и растворитель диметилацетамид (ДМА) могут отрицательно влиять на репродуктивную функцию у мужчин и женщин. Бусульфан нарушает оогенез и сперматогенез и может вызывать бесплодие. У женщин в пременопаузе часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. Лечение высокими дозами бусульфана девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода. У мужчин описаны случаи бесплодия, азооспермии и атрофии яичек. Рекомендуется не заводить ребенка во время лечения и до 6 месяцев после прекращения лечения, а также обратиться за консультацией в отношении криоконсервации спермы до лечения из-за возможности необратимого бесплодия [1,2].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые): Бусульфан в комбинации с циклофосфамидом — 0,8 мг/кг каждые 6 часов в течение 4 дней подряд (длительность инфузии 2 часа, суммарно 16 доз), с последующим введением циклофосфамида. Бусульфан в комбинации с флударабином — 3,2 мг/кг 1 раз в день в течение 2 или 3 дней подряд непосредственно после введения флударабина (длительность инфузии 3 часа). Всем пациентам проводят премедикацию противосудорожными препаратами и противорвотными средствами [1].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (дети 0–18 лет): доза в зависимости от фактической массы тела: < 9 кг — 1,0 мг/кг; от 9 до < 16 кг — 1,2 мг/кг; от 16 до 23 кг — 1,1 мг/кг; от > 23 до 34 кг — 0,95 мг/кг; > 34 кг — 0,8 мг/кг. Вводят каждые 6 часов в течение 4 дней подряд (длительность инфузии 2 часа, суммарно 16 доз) с последующим применением циклофосфамида (BuCy4) или мелфалана (BuMel) [1].

Перед введением концентрат необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы до конечной концентрации приблизительно 0,5 мг/мл и вводить путем внутривенной инфузии через центральный венозный катетер. Препарат не следует вводить быстро, болюсом или в периферическую вену; нельзя использовать шприцы из поликарбоната [1].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (хронический миелолейкоз): индукция у взрослых — 0,06 мг/кг/сут, максимальная начальная суточная доза 4 мг/сут. Лечение продолжают до снижения общего числа лейкоцитов до 15–25×10⁹/л. Поддерживающая доза обычно 0,5–2 мг/сут с целью поддержания числа лейкоцитов на уровне 10–15×10⁹/л [2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (истинная полицитемия): 4–6 мг/сут в течение 4–6 недель под контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов [2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (миелофиброз): начальная доза 2–4 мг/сут [2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (эссенциальная тромбоцитемия): 2–4 мг/сут; лечение прекращают при снижении числа лейкоцитов менее 5×10⁹/л или тромбоцитов менее 500×10⁹/л [2].

Способ применения таблеток: внутрь, таблетки не делят на части; не предназначены для пациентов, не способных проглотить таблетку. В более низких дозах при применении в комбинации с другими цитотоксическими средствами [2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить с учетом имеющихся данных).

Симптомы. Основным токсическим эффектом является выраженная миелоабляция и панцитопения; могут также поражаться центральная нервная система, печень, легкие и желудочно-кишечный тракт. При высоких дозах в сочетании с трансплантацией дозолимитирующим фактором становится токсическое действие на желудочно-кишечный тракт (поражение слизистых оболочек, тошнота, рвота, диарея, анорексия). Передозировка также повышает экспозицию растворителя диметилацетамида (ДМА), основными токсическими эффектами которого являются гепатотоксичность и воздействие на ЦНС [1,2].

Лечение. Специфический антидот к бусульфану отсутствует. Следует осуществлять тщательный мониторинг гематологического статуса и проводить интенсивную поддерживающую терапию. Имеются сообщения о том, что бусульфан диализируется, поэтому может быть рассмотрена возможность проведения гемодиализа. Поскольку бусульфан метаболизируется путем конъюгации с глутатионом, может быть рассмотрен вопрос о введении глутатиона [1,2].

Деферазирокс. При совместном назначении бусульфана и деферазирокса наблюдалось увеличение системной экспозиции бусульфана; механизм взаимодействия не установлен. Рекомендуется регулярный мониторинг концентрации бусульфана в плазме и при необходимости коррекция дозы у пациентов, недавно получавших деферазирокс [1,2].

Противогрибковые препараты (итраконазол, метронидазол, флуконазол). Итраконазол может снижать клиренс бусульфана (примерно на 20 %) с повышением его уровня в плазме; метронидазол повышает уровень бусульфана в плазме примерно на 80 %. Флуконазол не влияет на клиренс бусульфана. Одновременная терапия бусульфаном в высокой дозе и метронидазолом не рекомендуется [1,2]. Рекомендация: при сочетании с итраконазолом тщательно контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации бусульфаном.

Парацетамол. Парацетамол снижает концентрацию глутатиона в крови и тканях и может снизить клиренс бусульфана при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при применении парацетамола менее чем за 72 часа до или одновременно с бусульфаном [1,2].

Противосудорожные препараты (фенитоин, бензодиазепины). Системное введение фенитоина увеличивает клиренс бусульфана в результате индукции глутатион-S-трансферазы (для пероральных высоких доз — может снижать эффект бусульфана). При применении бензодиазепинов (диазепам, клоназепам, лоразепам) взаимодействия не отмечалось [1,2]. Рекомендация: учитывать возможное влияние фенитоина на экспозицию бусульфана; для профилактики судорог при необходимости предпочтительны бензодиазепины.

Кетобемидон. Кетобемидон (анальгетик) может быть ассоциирован с высокой концентрацией бусульфана в плазме; рекомендуется особая осторожность при сочетании [1].

Циклофосфамид и мелфалан. Временной интервал между последней дозой бусульфана и первой дозой циклофосфамида (или мелфалана) влияет на токсичность: интервал более 24 часов снижает частоту веноокклюзионной болезни печени и других проявлений токсичности [1,2].

Тиогуанин. Одновременное применение тиогуанина и бусульфана оказывает сильное токсическое действие на печень [2]. Рекомендация: избегать одновременного применения; при необходимости сочетания тщательно контролировать функцию печени.

Живые вакцины. Иммунизация живыми вакцинами может вызвать инфекцию у иммунокомпрометированных пациентов; вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется [2].

Пульмонотоксичные цитостатики. Сочетание бусульфана с другими пульмонотоксичными цитостатическими препаратами может усиливать токсическое действие на ткань легких [2]. Рекомендация: избегать или с осторожностью применять комбинацию с другими пульмонотоксичными цитостатиками; контролировать функцию легких.

Миелосупрессия. Результатом лечения является глубокая миелосупрессия у всех пациентов. Во время лечения необходим частый контроль показателей общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов до достижения восстановления. Следует немедленно прекратить терапию таблетками в случае резкого падения количества тромбоцитов или развития пурпуры [1,2].

Печеночная недостаточность и веноокклюзионная болезнь. Бусульфан в основном метаболизируется в печени; у пациентов с нарушением функции печени необходима осторожность. Для раннего выявления гепатотоксичности рекомендован регулярный контроль уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в течение 28 дней после трансплантации. Веноокклюзионная болезнь печени — серьезное осложнение терапии [1].

Профилактика судорог. При лечении высокими дозами отмечались судорожные припадки; пациенты должны получать профилактику противосудорожными препаратами [1,2].

Канцерогенность. Бусульфан отнесен IARC к канцерогенам человека и обладает лейкемогенным эффектом; пациенту следует объяснить повышенный риск второго злокачественного новообразования [1,2].

Гиперурикемия. Во время лечения необходима профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии (достаточное потребление жидкости, применение аллопуринола) [2].

Легочная токсичность. Бусульфан может вызывать легочную токсичность; у пациентов с лучевой терапией средостения или легких в анамнезе требуется внимание к этой проблеме [1,2].

Для концентрата — не применимо. Исследований по влиянию таблеток на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось [1,2].