Булевиртид (Bulevirtide)

Механизм действия. Булевиртид — представитель нового класса противовирусных средств — ингибиторов проникновения HBV и HDV в клетку. Булевиртид представляет собой синтетический аналог состоящего из 47 аминокислот липопептидного фрагмента большого белка внешней оболочки HBV (HBV-L), связанный на N-конце с миристиновой кислотой. Механизм противовирусного действия объясняется высокоспецифичным и стабильным связыванием с расположенным на поверхности гепатоцитов полипептидом NTCP/SLC10A1 (транспортным белком, отвечающим за реабсорбцию желчных кислот в печени), который используется HBV и HDV в качестве рецептора для проникновения в клетку.

Фармакодинамические эффекты. Образуя стабильную связь с NTCP/SLC10A1, булевиртид препятствует присоединению к нему HBV и HDV и тем самым блокирует проникновение вирусов в клетку и последующие этапы их репликации. Благодаря этому нарушается жизненный цикл вирусов, не происходит образования новых вирусных частиц и их проникновения в здоровые гепатоциты. Наряду со снижением вирусной нагрузки происходит уменьшение воспалительного и цитолитического процессов в печени, что проявляется снижением сывороточной активности печеночных аминотрансфераз. Снижение воспаления приводит к замедлению прогрессирования фиброза и цирроза печени и уменьшает риск связанных с ними осложнений. Доклинические данные. Доклинические исследования in vivo и in vitro продемонстрировали избирательное связывание препарата со зрелыми гепатоцитами, экспрессирующими NTCP. В экспериментах на животных тех биологических видов, в организме которых экспрессируются соответствующие рецепторы, препарат после подкожного введения быстро всасывался в системный кровоток и избирательно распределялся в ткань печени. При исследовании распределения препарата в тканях было установлено, что в печени пиковые концентрации и период выведения препарата значительно выше, чем соответствующие показатели для плазмы крови. Противовирусная активность препарата оценивалась в экспериментальных исследованиях в клеточных культурах, чувствительных к инфицированию HBV: при этом значение концентрации полумаксимального ингибирования IC₅₀ варьировало в пределах от 14,5 до 834 пмоль/л в зависимости от титра вируса, а также от условий, в которых инкубировалась клеточная культура. Клиническая эффективность и безопасность. Клинические исследования с участием больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом показали дозозависимое снижение вирусной нагрузки (РНК HDV). Был получен биохимический ответ (снижение активности аминотрансфераз), что свидетельствует о снижении воспалительного процесса и связанного с ним риска прогрессирования цирроза и его осложнений. Кроме этого, при совместном применении булевиртида в суточной дозировке 2 мг с пэгинтерфероном альфа-2а у части пациентов была достигнута элиминация HBsAg. Резистентность. Учитывая механизм действия булевиртида, развитие резистентности вируса к нему маловероятно. Экспериментальные исследования и клинический опыт применения препарата в течение 24 недель и более свидетельствуют, что резистентность HDV и HBV к препарату не возникает.

Всасывание. При подкожном введении булевиртид характеризуется высокой биодоступностью (85 %). Препарат быстро всасывается в системный кровоток; время достижения максимальной сывороточной концентрации (Tmax) при подкожном введении препарата в дозе 2 мг составляет 0,5 ч.

Распределение. Препарат характеризуется дозозависимой фармакокинетикой, описываемой двухкамерной моделью мишень-опосредованного распределения препарата. При однократном подкожном введении дозы 2 мг/сут максимальная сывороточная концентрация (Cmax) составляет 11,55 нг/мл, при многократном — 17,76 нг/мл. Площадь под кривой «концентрация—время» после однократного и многократного введения препарата в дозе 2 мг/сут составляет 45,84 и 88,25 нг×ч/мл соответственно.

Биотрансформация. Будучи линейным полипептидом, состоящим из L-аминокислот, препарат метаболизируется путем расщепления до аминокислот с последующим распадом до воды, углекислого газа, аммиака и других азотсодержащих веществ. Учитывая специфическое связывание со зрелыми гепатоцитами, основной метаболизм препарата осуществляется в печени.

Элиминация. Почки в выведении неизмененного препарата не участвуют. Средний период полувыведения (T½) составляет 3–8 ч. Отмечена тенденция к увеличению T½ и, соответственно, к снижению общего клиренса при увеличении разовой и кумулятивной дозы.

Особые группы. Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика препарата не изучалась. Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика препарата не изучалась. Пациенты пожилого возраста: данные по фармакокинетике у лиц старше 65 лет отсутствуют. Дети: данные по фармакокинетике у детей от 0 до 18 лет отсутствуют.

• Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых пациентов (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к булевиртиду.
• Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность препарата не установлены) [2].
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены) [2].
• Декомпенсированный цирроз печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью; в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности препарата) [2].
• Почечная недостаточность (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности) [2].

В источниках не указано.

Беременность. Клинических исследований у беременных женщин не проводилось. Применение препарата при беременности не рекомендуется [1]; противопоказано [2].

Лактация. Клинических исследований в период лактации не проводилось. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется [1]; противопоказано [2].

Данные о влиянии булевиртида на фертильность в источниках не приведены.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 2 мг (взрослые). Рекомендуемая доза составляет 2 мг 1 раз в сутки. Препарат вводят ежедневно, в одно и то же время, 1 раз в сутки подкожно в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой последующей инъекции и вводить препарат в область, где отсутствует местная реакция на инъекцию. Каждый флакон и каждый шприц предназначен только для одноразового использования.

Длительность терапии. С учетом того, что на данный момент доступны данные по безопасности и эффективности применения препарата в течение 48 недель, рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель. По мере получения новых клинических данных возможно увеличение длительности терапии.

Пропуск дозы. Если инъекция препарата была пропущена и прошло менее 4 часов от запланированного времени, то пациенту следует незамедлительно выполнить инъекцию и вернуться к обычному режиму применения препарата в установленное время. Если инъекция препарата была пропущена и прошло более 4 часов от запланированного времени, то пациенту не следует выполнять пропущенную инъекцию, а следующее введение препарата проводить как обычно (то есть вводить назначенную дозу 2 мг, не удваивать) в установленное время на следующий день.

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении препарата у лиц старше 65 лет отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. Данные о применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек отсутствуют. Препарат не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью [1].

Пациенты с нарушением функции печени. Опыт, полученный в клинических исследованиях, свидетельствует о том, что у пациентов с компенсированным циррозом печени (уровень АЛТ превышает верхнюю границу нормы не более чем в 10 раз и класс тяжести печеночной недостаточности по шкале Чайлд-Пью не более 6 баллов) коррекция дозы не требуется. Данные о применении препарата у больных с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Применение препарата у данной группы пациентов не рекомендуется [1].

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Приготовление раствора. Содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций, затем флакон осторожно встряхивают до полного растворения. Раствор подлежит немедленному применению. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Для приготовления и введения необходимы: флакон с препаратом (целостность не нарушена), ампула со стерильной водой для инъекций 2 мл (для растворения необходим 1 мл), одноразовый шприц объемом 1 мл, большая игла для разведения (25 мм), маленькая игла для подкожной инъекции (13 мм), спиртовые салфетки, контейнер для использованных острых отходов. Подготовка к инъекции может занимать до 30 минут.

Порядок приготовления раствора. Удалить с флакона защитную крышечку (при наличии), постучать пальцем по флакону, чтобы разрыхлить порошок; протереть резиновую пробку спиртовой салфеткой и дать ей высохнуть. Набрать в шприц с большой иглой чуть более 1 мл воды для инъекций, удалить воздух и выровнять объем на отметке 1 мл. Ввести воду во флакон через центр пробки медленно, по стенке (не направлять сильную струю на порошок во избежание образования пены), извлечь иглу со шприцом и надеть на иглу защитный колпачок. Слегка постучать пальцем по флакону в течение 10 секунд, затем повращать флакон между ладонями, не встряхивая и не переворачивая его. Оставить флакон до полного растворения примерно на 3 минуты. Готовый раствор должен быть прозрачным, без пены; его необходимо использовать немедленно. Не использовать препарат при наличии каких-либо частиц в растворе.

Набор раствора и проведение инъекции. Ввести во флакон 1 мл воздуха, перевернуть флакон вверх дном (конец иглы всё время в растворе) и осторожно набрать 1 мл раствора, не вытягивая поршень слишком быстро; удалить пузырьки воздуха. Отсоединить большую иглу, поместить её в контейнер для острых отходов и закрепить на шприце маленькую иглу для инъекции. Выбрать место инъекции, отличающееся от места предыдущей инъекции: передняя поверхность бедра, передняя брюшная стенка [2]. Препарат не рекомендуется вводить в пупок и область вокруг него, пах, колени, нижние и внутренние поверхности ягодиц, рубцы, родинки, татуировки, места над кровеносными сосудами, места ушибов, ожогов, реакций после инъекций, места, подвергающиеся сдавлению ремнем или поясом. Протереть кожу новой спиртовой салфеткой, дать месту высохнуть, взять кожу в складку и ввести иглу под кожу под углом 45° до конца; медленно нажимая на поршень, ввести препарат. После введения всей дозы отпустить складку и извлечь иглу. Иглу и шприц поместить в контейнер для острых отходов; не следует надевать на иглу защитный колпачок или отделять иглу от шприца.

Информация для пациента и лиц, осуществляющих уход. Перед первым использованием препарата врач должен проинструктировать пациентов и лиц, ухаживающих за ними, о правилах подготовки к инъекции, проведения инъекции, утилизации использованных шприцев и игл. Лица, осуществляющие уход за пациентами, должны немедленно обратиться к врачу при случайном уколе иглой после проведения инъекции больному.

Инфекции и инвазии

Инфекция дыхательных путей — Частота неизвестна

Обострение вирусного гепатита после отмены препарата — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия — Частота неизвестна

Лейкопения — Частота неизвестна

Нейтропения — Частота неизвестна

Ретикулоцитоз — Частота неизвестна

Ретикулоцитопения — Частота неизвестна

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Анемия — Частота неизвестна

Лимфопения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Частота неизвестна

Головокружение — Частота неизвестна

Слабость — Частота неизвестна

Сонливость — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Частота неизвестна

Вздутие живота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня желчных кислот в крови — Частота неизвестна

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) — Частота неизвестна

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) — Частота неизвестна

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) — Частота неизвестна

Повышение уровня билирубина — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема — Частота неизвестна

Гипергидроз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в суставах — Частота неизвестна

Мышечный спазм — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гриппоподобный синдром — Частота неизвестна

Астения — Частота неизвестна

Гематома в месте инъекции — Частота неизвестна

Покраснение в месте инъекции — Частота неизвестна

Зуд в месте инъекции — Частота неизвестна

Реакция в месте инъекции — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности амилазы — Частота неизвестна

Повышение активности липазы — Частота неизвестна

Повышение уровня креатинина в крови — Частота неизвестна

Повышение международного нормализованного отношения — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным. В источниках частоты отдельных реакций не приведены.

Симптомы. Данных об острой передозировке препарата не имеется.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. При первом применении необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

Препараты для лечения гепатита В, включая аналоги нуклеотидов/нуклеозидов

Совместное применение с препаратами для лечения гепатита В, включая аналоги нуклеотидов/нуклеозидов, изучено недостаточно.

Ферменты цитохрома P450

Исследования in vitro не выявили клинически значимого влияния булевиртида на активность ферментов цитохрома P450, поэтому лекарственные взаимодействия, опосредованные этими ферментами, маловероятны.

Тенофовир

Одновременное применение тенофовира в дозе 300 мг и булевиртида не выявило клинически значимого изменения в фармакокинетике препаратов, что дает основания предполагать, что эти препараты можно безопасно комбинировать без модификации доз. Экскрецию тенофовира почками за период 24 ч оценивали без совместного введения булевиртида и с совместным введением булевиртида (состояние равновесия). Булевиртид не выводится почками и не изменяет количество тенофовира, экскретируемого с мочой.

Пегилированный интерферон (пэгинтерферон альфа-2а)

При применении булевиртида с пэгинтерфероном альфа-2а изменений частоты и тяжести побочных эффектов по сравнению с монотерапией этими препаратами не наблюдалось.

Повышение активности АЛТ после отмены препарата. В ходе клинических исследований отмечены случаи повышения активности АЛТ после окончания терапии булевиртидом. Повышение активности фермента может быть связано с реактивацией вируса гепатита D (HDV) после отмены препарата, что часто наблюдается при применении противовирусных средств.

Реактивация HBV-инфекции. Прекращение лечения булевиртидом может привести к реактивации инфекции вируса гепатита B (HBV) и повышению уровня печеночных аминотрансфераз в крови. В связи с этим рекомендуется контролировать вирусную нагрузку HBV и активность печеночных аминотрансфераз и оценивать целесообразность терапии для подавления HBV-инфекции после отмены препарата.

Повышение уровня желчных кислот. Во время лечения наблюдалось бессимптомное и обратимое повышение уровня желчных кислот в крови. Эта реакция предсказуема и связана с механизмом действия препарата — специфическим ингибированием переносчика желчных кислот NTCP.

Применение у особых групп пациентов. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью, с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью), у беременных и в период грудного вскармливания, у лиц старше 65 лет и у детей до 18 лет отсутствуют; по данным ОХЛП [1], применение у пациентов с почечной недостаточностью, декомпенсированным циррозом печени, при беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется; по данным инструкции [2], эти состояния (а также детский возраст до 18 лет) отнесены к противопоказаниям.

Одновременное применение с другими противовирусными средствами. Совместное применение с препаратами для лечения гепатита В, включая аналоги нуклеотидов/нуклеозидов и пэгинтерферон альфа-2а, изучено недостаточно.

Следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и работе с механизмами во время терапии, так как булевиртид может вызывать головокружение.