Будесонид+Гликопиррония бромид+Формотерол (Budesonidum + Glycopyrronii bromidum + Formoterolum)

Препарат содержит глюкокортикостероид будесонид и два бронходилататора: гликопирроний — антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергик) — и формотерол — агонист β₂-адренорецепторов длительного действия. Комбинация данных веществ с различными механизмами действия приводит к повышению эффективности в сравнении с применением любой двухкомпонентной терапии. Будесонид после ингаляции оказывает быстрое (в течение нескольких часов) и дозозависимое противовоспалительное действие в дыхательных путях, снижая выраженность симптомов и частоту обострений ХОБЛ. При применении ингаляционного будесонида отмечается меньше тяжёлых нежелательных эффектов по сравнению с системными глюкокортикостероидами. Гликопирроний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия, который часто называют антихолинергиком. Основными мишенями антихолинергических средств являются мускариновые рецепторы, находящиеся в дыхательных путях. Гликопирроний обладает быстрым началом действия и схожим сродством к подтипам М1–М5 мускариновых рецепторов. В дыхательных путях бронходилатация достигается путём ингибирования М3-рецепторов гладкой мускулатуры. Данный антагонизм является конкурентным и обратимым. Подавление бронхосуживающего воздействия, вызванного метилхолином и ацетилхолином, было дозозависимым и длилось более 12 часов. Формотерол является селективным β₂-адреномиметиком, который после ингаляции приводит к быстрому и длительному расслаблению гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатация достигается за счёт непосредственного расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня циклического аденозинмонофосфата (АМФ) после активации аденилатциклазы. Бронходилатирующее действие дозозависимое и начинается в течение 1–3 минут после ингаляции. Продолжительность действия после однократной дозы составляет не менее 12 часов. Вследствие различия плотности мускариновых и β₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β₂-адренорецепторов — периферических дыхательных путей; применение комбинированной терапии усиливает благоприятное воздействие на функцию лёгких. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность были оценены в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях у пациентов с ХОБЛ от средней до очень тяжёлой степени (ETHOS и KRONOS). В исследовании ETHOS (52 недели, N=8588) препарат значимо снижал частоту среднетяжёлых или тяжёлых обострений ХОБЛ: на 24% по сравнению с комбинацией гликопирроний/формотерол (p<0,0001) и на 13% по сравнению с комбинацией будесонид/формотерол (p=0,0027). В исследовании KRONOS (24 недели, N=1896) препарат значимо снижал среднегодовую частоту среднетяжёлых/тяжёлых обострений ХОБЛ на 52% по сравнению с комбинацией гликопирроний/формотерол (p<0,0001). В обоих исследованиях препарат обеспечивал значимое улучшение функции лёгких (ОФВ₁) по сравнению с двухкомпонентными комбинациями, значимо уменьшал одышку и улучшал состояние здоровья (оценка по SGRQ).

Всасывание.

Системная экспозиция каждого из компонентов при ингаляционном применении комбинированного препарата аналогична экспозиции при монотерапии каждым из действующих веществ.

Будесонид. При ингаляции будесонид быстро всасывается; пиковая концентрация в плазме крови достигается в течение 10–30 минут. Лёгочная биодоступность составляет приблизительно 25–35% от введённой дозы. При применении препарата со спейсером Аэрочамбер Плюс Флоу-Ву показана сопоставимая системная экспозиция по сравнению с применением без спейсера.

Гликопирроний. При ингаляции гликопирроний быстро всасывается из лёгких. Системная биодоступность составляет около 40% доставленной дозы.

Формотерол. При ингаляции формотерол быстро всасывается в лёгких. Пиковая концентрация в плазме крови достигается в течение 5 минут после ингаляции.

Распределение.

Будесонид. Объём распределения составляет приблизительно 3 л/кг. Связывание с белками плазмы крови — около 85–90%.

Гликопирроний. Объём распределения после внутривенного введения составляет около 83 л. Связывание с белками плазмы крови — около 38–41%.

Формотерол. Связывание с белками плазмы крови — около 61–64% (в основном с альбумином).

Биотрансформация.

Будесонид. Метаболизируется главным образом в печени под действием изофермента CYP3A4. Основные метаболиты — 6β-гидроксибудесонид и 16α-гидроксипреднизолон — обладают низкой глюкокортикостероидной активностью (менее 1% активности будесонида).

Гликопирроний. Частично метаболизируется. Является субстратом почечных транспортёров OCT2 и MATE1/2K. In vitro показано ограниченное взаимодействие с ингибитором OCT2/MATE1 циметидином (увеличение AUC на 22%, снижение почечного клиренса на 23%).

Формотерол. Метаболизируется главным образом путём конъюгации и O-деметилирования. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

Элиминация.

Будесонид. Выводится в основном с мочой в виде метаболитов. Период полувыведения составляет около 2–3,6 часа.

Гликопирроний. Выводится преимущественно почками (примерно 60–70% в виде неизменённого препарата). Период полувыведения при ингаляционном применении составляет около 33–53 часов.

Формотерол. Выводится главным образом с мочой (около 70%) в виде метаболитов и неизменённого вещества. Период полувыведения составляет около 10 часов.

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты. Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Препарат можно применять в рекомендованной дозе у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск; формальные фармакокинетические исследования не проводились.

Нарушение функции печени. Препарат можно применять в рекомендованной дозе у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести. При тяжёлом нарушении функции печени можно ожидать увеличения экспозиции будесонида и формотерола; применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

• Поддерживающая терапия хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) от среднетяжёлой до крайне тяжёлой степени у взрослых пациентов, которым рекомендовано назначение ингаляционных глюкокортикостероидов (J44, J44.1, J44.0) (Аэрозоль для ингаляций дозированный 160 мкг + 7,2 мкг + 5,0 мкг/доза [1])

• Гиперчувствительность к действующим веществам (будесониду, гликопиррония бромиду, формотеролу) или к любому из вспомогательных веществ (норфлурану).

• Возраст до 18 лет (отсутствует опыт применения при ХОБЛ у детей и подростков).

• Клинически значимые неконтролируемые и тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания (нестабильная ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, кардиомиопатия, сердечные аритмии, сердечная недостаточность тяжёлой степени).

• Установленное или подозреваемое удлинение интервала QTc (QTc > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин), как врождённое, так и вызванное лекарственными препаратами.

• Симптоматическая гиперплазия предстательной железы, задержка мочи или закрытоугольная глаукома (вследствие антихолинергической активности).

• Тяжёлая ХОБЛ на фоне гипоксии (повышен риск гипокалиемии, обусловленной β₂-адреномиметиками).

• Сахарный диабет (возможна гипергликемия при ингаляции высоких доз β₂-адреномиметиков).

• Нарушение функции почек тяжёлой степени или терминальная стадия почечной недостаточности (гликопирроний выводится преимущественно почками).

• Нарушение функции печени тяжёлой степени (повышение экспозиции будесонида и формотерола).

• Остеопороз или факторы риска остеопороза (длительная терапия высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов).

• Активный или латентный туберкулёз лёгких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции дыхательных путей (в связи с противовоспалительным действием будесонида).

• Перевод с пероральной терапии глюкокортикостероидами (риск недостаточности функции надпочечников).

• Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, препараты, содержащие кобицистат).

• Одновременное применение других антихолинергических препаратов (не рекомендуется).

Беременность.

Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Данные по применению ингаляционного будесонида у более чем 2500 женщин в период беременности не указывают на повышение тератогенного риска. Исследования у человека с применением однократных доз показали, что очень небольшое количество гликопиррония проникает через плацентарный барьер. Адекватные данные о применении формотерола или гликопиррония у беременных отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности в отношении комбинации трёх компонентов не проводились. Выявлено, что будесонид индуцирует эмбриофетальную токсичность у крыс и кроликов — класс-специфический эффект глюкокортикостероидов. При очень высоких дозах формотерол вызывал имплантационную гибель плода, а также снижение массы тела при рождении и выживаемости в раннем постнатальном периоде; гликопирроний не оказывал значимого влияния на репродуктивную функцию. Препарат следует применять при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация.

В исследовании клинической фармакологии показано, что ингаляционный будесонид проникает в материнское молоко; однако в крови ребёнка, получающего грудное вскармливание, будесонид не был выявлен. На основе фармакокинетических параметров концентрация в плазме крови ребёнка достигает менее 0,17% от концентрации в плазме матери; не ожидается влияния на ребёнка при применении препарата в терапевтических дозах. Неизвестно, проникают ли гликопирроний или формотерол в грудное молоко у человека; у крыс оба вещества проникали в грудное молоко. Применение у кормящих женщин возможно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает любой возможный риск для ребёнка.

Исследования у крыс выявили незначительное снижение фертильности только при применении формотерола в дозах, превышающих максимальную экспозицию у человека. Будесонид и гликопирроний по отдельности не оказывали неблагоприятного влияния на фертильность у крыс. Исследования влияния комбинации трёх компонентов на репродуктивную функцию не проводились. Маловероятно, что препарат при применении в рекомендованной дозе будет влиять на фертильность у человека.

Аэрозоль для ингаляций дозированный 160 мкг + 7,2 мкг + 5,0 мкг/доза (взрослые, поддерживающая терапия ХОБЛ):

Рекомендуемая и максимальная доза: две ингаляции два раза в сутки (две ингаляции утром и две ингаляции вечером). Суточная доза составляет 4 ингаляции (640 мкг будесонида + 28,8 мкг гликопиррония + 20,0 мкг формотерола).

В случае пропуска дозы её следует применить как можно скорее, а следующую дозу — в обычное время. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной.

Пожилые пациенты. Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек лёгкой и средней степени тяжести. Коррекция дозы не требуется. При нарушении функции почек тяжёлой степени или терминальной стадии почечной недостаточности — применять только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение функции печени лёгкой и средней степени тяжести. Коррекция дозы не требуется. При нарушении функции печени тяжёлой степени — применять только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Дети и подростки (до 18 лет). Отсутствует опыт применения по показанию ХОБЛ; применение не рекомендуется.

Способ применения:

Для ингаляционного применения. Перед первым использованием или если ингалятор не использовали более 7 дней, после еженедельной промывки или если его роняли — встряхнуть ингалятор и выполнить 4 (или 2) высвобождения препарата в воздух. После ингаляции следует прополоскать рот водой и выплюнуть её (не глотать) для снижения риска орофарингеального кандидоза.

Пациентам, которым сложно синхронизировать распыление с ингаляцией, можно использовать препарат со спейсером Аэрочамбер Плюс Флоу-Ву.

Инфекции и инвазии

Кандидоз полости рта — Часто

Пневмония — Часто

Инфекция мочевыводящих путей — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Признаки и симптомы системных эффектов глюкокортикостероидов (например, гипофункция надпочечников) — Очень редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Часто

Гипокалиемия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Тревожность — Часто

Бессонница — Часто

Депрессия — Нечасто

Возбуждение — Нечасто

Беспокойство — Нечасто

Нервозность — Нечасто

Нарушения поведения — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Тремор — Нечасто

Головокружение — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Частота неизвестна

Катаракта — Частота неизвестна

Глаукома — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Часто

Стенокардия — Нечасто

Тахикардия — Нечасто

Нарушения сердечного ритма (фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония — Часто

Кашель — Часто

Раздражение слизистой глотки — Нечасто

Бронхоспазм (в том числе парадоксальный) — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Часто

Сухость во рту — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кровоподтёки — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в груди — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы.

Передозировка препарата может привести к усилению признаков и симптомов антихолинергического и/или β₂-адренергического действия. Наиболее частые симптомы включают нечёткость зрения, сухость во рту, тошноту, мышечные спазмы, тремор, головную боль, ощущение сердцебиения и систолическую гипертензию. При острой передозировке будесонида, даже в случае применения чрезмерных доз, не ожидается клинически значимых эффектов. При длительном применении в чрезмерных дозах может проявиться системное действие глюкокортикостероидов.

Лечение.

Опыт лечения передозировки ограничен. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию с соответствующим мониторингом при необходимости. Специфического антидота нет.

Лекарственные препараты для лечения ХОБЛ (другие антихолинергики и/или β₂-агонисты длительного действия)

Сопутствующее применение препарата с другими лекарственными препаратами, содержащими антихолинергик и/или агонист β₂-адренорецепторов длительного действия, не изучалось и не рекомендуется.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, препараты, содержащие кобицистат)

Одновременное применение ожидаемо увеличивает риск развития системных нежелательных эффектов будесонида; такой комбинации следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает повышенный риск. При краткосрочной терапии (1–2 недели) взаимодействие имеет ограниченную клиническую значимость, но должно приниматься во внимание при длительной терапии мощным ингибитором CYP3A4. При применении итраконазола 200 мг один раз в сутки одновременно с ингаляционным будесонидом в однократной дозе 1000 мкг концентрация будесонида в плазме крови может значительно повышаться (в среднем в четыре раза).

Ингибиторы OCT2 и MATE1/2K (циметидин и аналогичные препараты)

Циметидин (ингибитор OCT2 и MATE1) при совместном применении с ингаляционным гликопирронием вызывает ограниченное увеличение общей системной экспозиции (AUC) на 22% и снижение почечного клиренса гликопиррония на 23%.

β-Адреноблокаторы (включая глазные капли)

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или ингибировать действие формотерола. Следует избегать совместного применения, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При необходимости терапии β-адреноблокаторами предпочтение следует отдавать кардиоселективным β-адреноблокаторам.

Производные ксантина, стероиды и диуретики (не относящиеся к калийсберегающим)

Сопутствующая терапия данными препаратами может усиливать исходную гипокалиемию, вызванную β₂-адреномиметиком. Гипокалиемия может увеличивать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Препараты, удлиняющие интервал QT (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, антигистаминные препараты, фенотиазины)

Сопутствующее применение может удлинять интервал QT и повышать риск развития желудочковых аритмий.

Ингибиторы МАО и препараты с аналогичными свойствами (фуразолидон, прокарбазин), трициклические антидепрессанты

Сопутствующее применение с ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами может удлинять интервал QT и повышать риск желудочковых аритмий. Сопутствующее применение с ингибиторами МАО, а также препаратами с аналогичными свойствами (фуразолидон, прокарбазин) может вызвать развитие гипертензивных реакций.

Препараты для ингаляционного наркоза (галогенированные углеводороды)

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов, одновременно получающих анестезию препаратами галогенированных углеводородов.

Леводопа, левотироксин, окситоцин

Данные препараты могут снижать толерантность сердечной мышцы к β₂-симпатомиметикам; применять с осторожностью.

Препарат не предназначен для лечения острых состояний. Препарат не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма или обострений ХОБЛ, то есть в качестве экстренной терапии.

Парадоксальный бронхоспазм. Как и при другой ингаляционной терапии, применение препарата может вызвать парадоксальный бронхоспазм с немедленным возникновением свистящего дыхания и одышки после применения дозы, что может быть опасно для жизни. В таком случае лечение следует прекратить и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Ухудшение состояния. Не рекомендуется резкое прекращение лечения. Если пациент считает лечение неэффективным, несмотря на применение максимальной рекомендованной дозы, необходимо обратиться за медицинской помощью. Внезапное и прогрессирующее ухудшение контроля симптомов ХОБЛ потенциально опасно для жизни, и пациенту следует срочно пройти медицинское обследование.

Пневмония. У пациентов с ХОБЛ, применяющих ингаляционные глюкокортикостероиды, наблюдалось увеличение частоты развития пневмонии, в том числе требующей госпитализации. Врачам следует помнить о возможности развития пневмонии, поскольку клинические признаки таких инфекций совпадают с симптомами обострения ХОБЛ. Факторами риска развития пневмонии являются курение, пожилой возраст, низкий индекс массы тела и ХОБЛ тяжёлой степени.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. После применения антагонистов мускариновых рецепторов и симпатомиметиков могут наблюдаться нарушения сердечного ритма (фибрилляция предсердий, тахикардия). Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с клинически значимыми неконтролируемыми и тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также у пациентов с удлинением интервала QTc.

Системные эффекты глюкокортикостероидов. Системные эффекты могут возникать при длительном применении препарата в высоких дозах. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоидные черты, подавление функции надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому.

Нарушение зрения. Нарушение зрения может возникать при применении глюкокортикостероидов. При появлении нечёткости зрения или других нарушений зрения следует направить пациента к офтальмологу (возможные причины: катаракта, глаукома, центральная серозная хориоретинопатия).

Перевод с пероральной терапии глюкокортикостероидами. Особое внимание следует уделять пациентам, которые переводятся с пероральных на ингаляционные глюкокортикостероиды: в течение длительного времени может сохраняться риск недостаточности функции надпочечников. При стрессах или в случае планового хирургического вмешательства рекомендуется дополнительная терапия системными глюкокортикостероидами.

Антихолинергическая активность. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с симптоматической гиперплазией предстательной железы, задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах острой закрытоугольной глаукомы. Не рекомендуется одновременное применение с другими препаратами, содержащими антихолинергические средства.

Гипокалиемия. При терапии β₂-адреномиметиками может возникать потенциально серьёзная гипокалиемия, которая может привести к нежелательным эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы. Особую осторожность рекомендуется соблюдать у пациентов с тяжёлой ХОБЛ; гипоксия может усиливать этот эффект.

Гипергликемия. Ингаляция высоких доз β₂-адреномиметиков может вызвать повышение концентрации глюкозы в плазме крови. У пациентов с сахарным диабетом необходим контроль уровня глюкозы в крови.

Применение со спейсером. Продемонстрирована совместимость со спейсером Аэрочамбер Плюс Флоу-Ву.

Исследования по оценке влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. На основании фармакологического профиля ожидается, что препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на данную способность. Тем не менее, головокружение является нечастым побочным эффектом, который необходимо учитывать при управлении транспортными средствами и механизмами.