Будесонид + Формотерол (Budesonidum + Formoterolum)

• 1.2.3 Бета-адреномиметики
• 4.6.1 Глюкокортикостероиды

Механизм действия

Препараты на основе фиксированной комбинации будесонид+формотерол содержат два действующих вещества с разными механизмами действия, проявляющих аддитивный эффект при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Будесонид Будесонид — глюкокортикостероид, который после ингаляции оказывает быстрое (в течение нескольких часов) и дозозависимое противовоспалительное действие на дыхательные пути, снижая выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы. При назначении ингаляционного будесонида отмечается меньшая частота возникновения серьёзных нежелательных эффектов, чем при использовании системных глюкокортикостероидов. Будесонид уменьшает выраженность отёка слизистой бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Точный механизм противовоспалительного действия глюкокортикостероидов при обструктивных заболеваниях лёгких полностью не изучен. Специфическая активность будесонида, оцениваемая по его сродству к глюкокортикостероидным рецепторам, в 15 раз выше, чем у преднизолона. Результаты долгосрочных исследований свидетельствуют о том, что дети и подростки, получающие будесонид ингаляционно в низкой или средней дозе, достигают нормального роста во взрослом возрасте. Вместе с тем необходимо учитывать возможность преходящего замедления роста примерно на 1 см во время первого года лечения. Формотерол Формотерол, представленный в виде рацемической смеси, является селективным агонистом бета2-адренорецепторов, оказывающим расслабляющее воздействие на гладкую мускулатуру бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Дозозависимый бронхолитический эффект наступает в течение 1–3 минут после ингаляции и сохраняется в течение как минимум 12 часов после применения разовой дозы. Клиническая эффективность Бронхиальная астма. Препарат может применяться в нескольких терапевтических режимах: для купирования симптомов с противовоспалительным действием (терапия А); в качестве поддерживающей терапии и для купирования симптомов (терапия Б/В); в качестве только поддерживающей терапии (фиксированная доза). Добавление формотерола к будесониду уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает функцию лёгких и уменьшает частоту обострений. Действие комбинированного препарата соответствует действию комбинации монопрепаратов и превышает действие одного будесонида. В исследовании SYGMA 2 будесонид+формотерол 160 мкг + 4,5 мкг/доза при применении по требованию был сопоставим с поддерживающей дозой будесонида в сочетании с бета2-адреномиметиком короткого действия по требованию в отношении частоты тяжёлых обострений. ХОБЛ. В двух исследованиях продолжительностью 12 месяцев у пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой ХОБЛ (исходный постбронходилатационный ОФВ₁ = 42 % от должного) на фоне применения будесонида+формотерола наблюдалось значительное снижение частоты обострений по сравнению с монотерапией формотеролом или плацебо (средняя частота обострений 1,4 против 1,8–1,9 в группе плацебо/формотерол).

Всасывание.

Фармакокинетические параметры будесонида и формотерола при их ингаляционном применении в виде отдельных препаратов и в составе комбинации сопоставимы. Признаков фармакокинетического взаимодействия между будесонидом и формотеролом не отмечалось. Для будесонида при применении в составе комбинированного препарата площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) несколько больше, абсорбция происходит быстрее и максимальная концентрация в плазме выше. Для формотерола при применении в составе комбинированного препарата максимальная концентрация в плазме совпадает с таковой для монопрепарата или несколько ниже (аэрозоль).

Будесонид. После ингаляции через аэрозоль в лёгкие попадает примерно 25–30 % отмеренной дозы, при применении через порошковый ингалятор — 32–44 % от доставляемой дозы. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 30 минут после ингаляции. Системная биодоступность: ~38 % отмеренной дозы (аэрозоль), ~49 % доставляемой дозы (порошок).

Формотерол. Быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме достигается в течение 10 минут после ингаляции. Около 21–37 % (аэрозоль) или 28–49 % (порошок) отмеренной дозы достигает лёгких. Системная биодоступность: ~46 % (аэрозоль) или ~61 % (порошок) отмеренной дозы.

Распределение.

Объём распределения будесонида составляет приблизительно 3 л/кг, формотерола — около 4 л/кг. Связывание с белками плазмы: будесонид — в среднем 90 %, формотерол — около 50 %.

Биотрансформация.

Признаков взаимодействия на уровне метаболизма между будесонидом и формотеролом не выявлено.

Будесонид подвергается существенной биотрансформации (около 90 %) при первом прохождении через печень с образованием метаболитов с низкой глюкокортикостероидной активностью. Глюкокортикостероидная активность основных метаболитов — 6β-гидроксибудесонида и 16α-гидроксипреднизолона — составляет менее 1 % активности будесонида. Метаболизм происходит главным образом с участием изофермента цитохрома Р450 CYP3A4.

Формотерол инактивируется путём конъюгации с образованием О-деметилированных метаболитов, преимущественно в виде неактивных конъюгатов.

Элиминация.

Будесонид. Метаболиты выводятся почками в неизменённом виде или в конъюгированной форме. В моче определяется незначительное количество неизменённого будесонида. Системный клиренс — приблизительно 1,2 л/мин. Период полувыведения — в среднем 4 ч (после в/в введения).

Формотерол выводится преимущественно в метаболизированной форме: 6–13 % доставляемой дозы выводится в неизменённом виде через почки. Системный клиренс — приблизительно 1,4 л/мин. Период полувыведения — в среднем 17 ч.

Особые группы пациентов.

Фармакокинетика формотерола и будесонида у пациентов с нарушением функции почек не изучена. Концентрация будесонида и формотерола в плазме крови может повышаться у пациентов с заболеваниями печени; у пациентов с тяжёлым циррозом печени следует ожидать замедления скорости выведения препаратов. У детей в возрасте от 6 до 16 лет средняя доза будесонида, попавшего в лёгкие при ингаляционном введении, не отличается от показателей у взрослых пациентов.

• Бронхиальная астма у взрослых и детей от 6 лет, недостаточно контролируемая приёмом ингаляционных глюкокортикостероидов в малых дозах и бета2-адреностимуляторов короткого действия, при целесообразности комбинированной терапии (Аэрозоль 80 мкг+4,5 мкг/доза [1])
• Бронхиальная астма у взрослых: симптоматическая терапия при постбронходилатационном ОФВ₁ <70 % (ХОБЛ не является показанием для данной дозировки) (Аэрозоль 160 мкг+4,5 мкг/доза [1])
• Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ): симптоматическая терапия у взрослых пациентов с постбронходилатационным ОФВ₁ <70 % от должного и с обострениями в анамнезе, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами (Аэрозоль 160 мкг+4,5 мкг/доза [1])
• Регулярная терапия бронхиальной астмы у взрослых, подростков и детей от 6 лет, когда целесообразно применение ингаляционного ГКС и бета2-адреностимулятора длительного действия (Капсулы 80 мкг+4,5 мкг/доза [2])
• Бронхиальная астма у взрослых и подростков 12–17 лет для достижения общего контроля заболевания, включая профилактику и облегчение симптомов и снижение риска обострений; ХОБЛ у взрослых с постбронходилатационным ОФВ₁ <70 % и с обострениями в анамнезе (Капсулы 160 мкг+4,5 мкг/доза [2])
• Регулярная терапия бронхиальной астмы у взрослых и подростков 12–17 лет при целесообразности применения ингаляционного ГКС и бета2-адреностимулятора длительного действия; ХОБЛ у взрослых от 18 лет с постбронходилатационным ОФВ₁ <70 % и с обострениями в анамнезе (Капсулы 320 мкг+9 мкг/доза [2])
• Регулярная терапия бронхиальной астмы у взрослых и детей старше 6 лет (для дозировки 80 мкг+4,5 мкг — поддерживающая терапия и терапия для купирования симптомов); терапия бронхиальной астмы у взрослых и детей старше 12 лет с достижением общего контроля заболевания; ХОБЛ у взрослых с ОФВ₁ <70 % (Порошок 80 мкг+4,5 мкг; 160 мкг+4,5 мкг; 320 мкг+9 мкг [3])

— Гиперчувствительность к будесониду, формотеролу. — Детский возраст до 6 лет (для всех лекарственных форм). — Детский возраст до 12 лет (для дозировок 160 мкг+4,5 мкг/доза и 320 мкг+9 мкг/доза). — Атриовентрикулярная блокада 3 степени [1]. — Начальная терапия астматического статуса или острых приступов бронхиальной астмы и ХОБЛ, требующих интенсивной терапии [1].

— Туберкулёз лёгких (активная или неактивная форма). — Грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания. — Тиреотоксикоз. — Феохромоцитома. — Сахарный диабет. — Снижение функции коры надпочечников. — Неконтролируемая гипокалиемия. — Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. — Идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз. — Тяжёлая артериальная гипертензия. — Аневризма любой локализации или другие тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия или сердечная недостаточность тяжёлой степени). — Удлинение интервала QT (применение формотерола может вызвать удлинение интервала QTc). — Беременность и период грудного вскармливания [2].

Беременность.

Клинические исследования по изучению применения будесонида в комбинации с формотеролом в период беременности не проводились. В доклинических исследованиях эмбриофетального развития при ингаляционном введении комбинации дополнительных нежелательных эффектов, обусловленных комбинированным применением действующих веществ, не выявлено. Данные примерно о 2000 случаях беременности не выявили повышенного тератогенного риска, связанного с применением ингаляционного будесонида. В исследованиях на животных доказано, что глюкокортикостероиды вызывают пороки развития, однако это, вероятно, не является значимым для пациентов, получающих препарат в рекомендуемых дозах. Исследования репродуктивной функции на животных выявили нежелательное воздействие на плод при очень высоких системных экспозициях формотерола; адекватных клинических данных относительно применения формотерола у беременных женщин нет. Применение препарата при беременности возможно только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В частности, в первом триместре и незадолго до родов препарат можно использовать только при наличии серьёзных оснований. Следует использовать наименьшую эффективную дозу будесонида, необходимую для поддержания адекватного контроля симптомов бронхиальной астмы.

Лактация.

Будесонид выделяется с грудным молоком при ингаляционном введении; однако при применении в терапевтических дозах воздействия на ребёнка не отмечено. На основе фармакокинетических параметров концентрация в плазме крови ребёнка достигает менее 0,17 % от концентрации в плазме крови матери (данные по аэрозолю). Неизвестно, проникает ли формотерол в грудное молоко женщин; в молоке лактирующих крыс формотерол обнаруживался в небольшом количестве. Применение препарата в период грудного вскармливания возможно только при наличии серьёзных оснований, когда ожидаемая польза для матери больше, чем любой возможный риск для ребёнка.

Данные о потенциальном влиянии будесонида на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Исследования репродуктивной функции у животных при применении формотерола показали незначительное снижение репродуктивной функции у самцов крыс при высоком системном воздействии.

Аэрозоль для ингаляций дозированный (взрослые и дети от 6 лет):

Бронхиальная астма. Пациенты принимают поддерживающую суточную дозу и, при необходимости, быстродействующий бронходилататор для купирования симптомов.

— Респифорб Эйр 80 мкг+4,5 мкг/доза: 2 ингаляции 1–2 раза в сутки. При усилении симптомов — до 4 ингаляций 2 раза в сутки временно или в качестве поддерживающей дозы. — Респифорб Эйр 160 мкг+4,5 мкг/доза: 2 ингаляции 1–2 раза в сутки. При усилении симптомов — до 4 ингаляций 2 раза в сутки временно или в качестве поддерживающей дозы.

Дети от 6 до 11 лет (80 мкг+4,5 мкг/доза): 2 ингаляции 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза: 4 ингаляции 80 мкг+4,5 мкг/доза.

Подростки 12–17 лет: дозирование как у взрослых (80 мкг+4,5 мкг/доза или 160 мкг+4,5 мкг/доза). При усилении симптомов — временное увеличение (не более 1 недели) до 4 ингаляций 2 раза в сутки.

ХОБЛ (взрослые): 160 мкг+4,5 мкг/доза: 2 ингаляции 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза: 4 ингаляции. Дозировка 80 мкг+4,5 мкг/доза при ХОБЛ не применяется.

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек / печени: данные отсутствуют. Пациенты с тяжёлым заболеванием печени должны находиться под пристальным наблюдением.

Капсулы с порошком для ингаляций (Димплирин дуо):

Препарат не предназначен для первоначального лечения бронхиальной астмы. Подбор дозы проводится индивидуально в зависимости от тяжести заболевания.

Терапия А — купирование симптомов (160 мкг+4,5 мкг/доза): Взрослые и подростки (12–17 лет): при возникновении симптомов — 1 ингаляция; при сохранении симптомов — ещё 1 ингаляция. Максимальная суточная доза: 8 ингаляций.

Терапия Б — поддерживающая терапия + купирование симптомов (80 мкг+4,5 мкг/доза или 160 мкг+4,5 мкг/доза): Взрослые и подростки (12–17 лет): поддерживающая доза 1–2 ингаляции 2 раза в сутки + по 1 ингаляции по потребности. Максимальная суточная доза: 12 ингаляций (80 мкг+4,5 мкг/доза) или 8 ингаляций (160 мкг+4,5 мкг/доза).

Терапия В — поддерживающая терапия (фиксированная доза): — 80 мкг+4,5 мкг/доза: взрослые и подростки (12–17 лет) — 1–2 ингаляции 2 раза в сутки; дети 6–11 лет — 1–2 ингаляции 2 раза в сутки. — 160 мкг+4,5 мкг/доза: взрослые и подростки (12–17 лет) — 1–2 ингаляции 2 раза в сутки. — 320 мкг+9 мкг/доза: взрослые и подростки (12–17 лет) — 1 ингаляция 2 раза в сутки; только для поддерживающей терапии.

ХОБЛ (взрослые): 160 мкг+4,5 мкг/доза или 320 мкг+9 мкг/доза: 1 ингаляция 2 раза в сутки.

Дети до 6 лет: не рекомендуется (данные по применению ограничены).

Порошок для ингаляций дозированный (Формисонид):

Терапия В — поддерживающая терапия и купирование симптомов (80 мкг+4,5 мкг): Взрослые и подростки (12 лет и старше): рекомендованная поддерживающая доза — 2 ингаляции в сутки (по 1 утром и вечером или 2 однократно). При появлении симптомов — 1 дополнительная ингаляция; при нарастании симптомов — ещё 1 ингаляция, но не более 6 ингаляций для купирования 1 приступа. Обычно не требуется более 8 ингаляций в сутки; при необходимости можно увеличить до 12 ингаляций на короткий срок.

Терапия С — поддерживающая терапия (фиксированная доза): — 80 мкг+4,5 мкг: взрослые и дети старше 6 лет — 1–2 ингаляции 2 раза в сутки. — 160 мкг+4,5 мкг: взрослые и дети старше 12 лет — 1–2 ингаляции 2 раза в сутки; при ХОБЛ — 1–2 ингаляции 2 раза в сутки. — 320 мкг+9 мкг: взрослые и дети старше 12 лет — 1 ингаляция 2 раза в сутки.

Пожилые пациенты: специального подбора дозы не требуется.

После ингаляций необходимо полоскать рот водой для снижения риска развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки.

Инфекции и инвазии

Кандидоз (орофарингеальный) слизистой оболочки полости рта и глотки — Часто [1,2,3]

Пневмония (у пациентов с ХОБЛ) — Часто [1,2,3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа (дерматит, экзантема, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отёк, анафилактическая реакция) — Редко [1,2,3]

Эндокринные нарушения

Синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержка роста, снижение минеральной плотности костной ткани — Очень редко (Капсулы, порошок [2,3])

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Очень редко (Аэрозоль [1]; очень редко капсулы и порошок [2,3])

Гипокалиемия — Очень редко [1]; редко [2,3] [1,2,3]

Признаки и симптомы системных эффектов глюкокортикостероидов (в том числе снижение функции коры надпочечников) — Очень редко (Аэрозоль [1])

Психические нарушения

Психомоторное возбуждение, тревожность, нарушения сна, беспокойство, нервозность, агрессивность — Нечасто [1,2,3]

Депрессия, изменение поведения (преимущественно у детей) — Очень редко [1,2,3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2,3]

Тремор — Часто [1,2,3]

Головокружение — Нечасто [1,2,3]

Нарушение вкуса (изменение вкусовой восприимчивости) — Очень редко [1,2,3]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Нечасто (Капсулы, порошок [2,3])

Катаракта, глаукома, повышение внутриглазного давления — Очень редко (Капсулы, порошок [2,3])

Нарушения со стороны сердца

Учащённое сердцебиение (ощущение сердцебиения) — Часто [1,2,3]

Тахикардия — Нечасто [1,2,3]

Нарушения сердечного ритма (мерцательная/фибрилляция предсердий, наджелудочковая/суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия) — Редко [1,2,3]

Стенокардия — Очень редко [1,2,3]

Удлинение интервала QTc — Очень редко (Капсулы, порошок [2,3]; изменения АД — аэрозоль [1])

Нарушения со стороны сосудов

Колебания артериального давления — Очень редко (Капсулы, порошок [2,3])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто [1,2,3]

Осиплость голоса (хрипота) — Часто [1,2,3]

Лёгкое раздражение слизистой оболочки глотки — Часто [1,2,3]

Бронхоспазм — Редко [1,2,3]

Парадоксальный бронхоспазм — Очень редко (Аэрозоль [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кровоподтёки — Редко [1]; нечасто [2,3] [1,2,3]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные судороги — Нечасто [1,2,3]

Боли в мышцах — Нечасто (Аэрозоль [1])

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10 000, но <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы.

Будесонид. При острой передозировке будесонида, даже в значительных дозах, не ожидается клинически значимых эффектов. При хроническом применении чрезмерных доз может проявиться системное действие глюкокортикостероидов: гиперкортицизм, подавление функции надпочечников.

Формотерол. При передозировке вероятно развитие эффектов, типичных для агонистов бета2-адренорецепторов: тремор, головная боль, тошнота, рвота, учащённое сердцебиение, тахиаритмия, стенокардия, повышение или понижение артериального давления, нервозность, мышечные судороги, головокружение, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, удлинение интервала QTc, аритмия. Применение формотерола в дозе 90 мкг в течение 3 часов пациентами с острой бронхиальной обструкцией было безопасным.

Лечение.

Формотерол. Симптоматическое поддерживающее лечение. При тяжёлой передозировке (если с момента перорального приёма высокой дозы прошло менее часа): промывание желудка и приём активированного угля (при необходимости неоднократно), контроль и коррекция нарушений электролитного состава и кислотно-щелочного баланса, введение кардиоселективных бета-адреноблокаторов с осторожностью (в связи с риском бронхоспазма). При необходимости отмены препарата вследствие передозировки формотерола следует рассмотреть вопрос о назначении соответствующего глюкокортикостероида.

Будесонид. Поддерживающее и симптоматическое лечение.

Мощные ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ингибиторы протеазы ВИЧ) значительно повышают концентрацию будесонида в плазме крови. Приём 200 мг кетоконазола один раз в день повышал плазменную концентрацию будесонида при однократном пероральном приёме (3 мг) в среднем в 6 раз. Ограниченные данные об этом взаимодействии при применении итраконазола 200 мг/сут с ингаляционным будесонидом (1000 мкг однократно) указывают на возможность повышения концентрации будесонида в плазме в среднем в 4 раза. Следует избегать одновременного применения будесонида с мощными ингибиторами CYP3A4. Если это невозможно, временной интервал между применением ингибитора и будесонида следует максимально увеличить, а также рассмотреть возможность снижения дозы будесонида. Поддерживающая терапия не рекомендуется пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3A4.

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы (включая глазные капли) могут ослаблять или ингибировать действие формотерола. Препарат не следует назначать одновременно с бета-адреноблокаторами, за исключением вынужденных случаев.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Совместное применение с хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, фенотиазинами, антигистаминными препаратами (терфенадин), ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами может удлинять интервал QTc и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Ингибиторы МАО и препараты с аналогичными свойствами

Совместное применение ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами (фуразолидон, прокарбазин), может вызвать повышение артериального давления.

Препараты, усиливающие гипокалиемию (производные ксантина, кортикостероиды, диуретики)

В результате применения бета2-адреномиметиков может возникать гипокалиемия, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, минеральными производными глюкокортикостероидов или диуретиками. Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия, возникающая на фоне терапии бета2-адреномиметиками, может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Другие бета-адреномиметики и антихолинергические препараты

При совместном применении возможно усиление побочных эффектов формотерола; возможен потенциально аддитивный бронходилатирующий эффект.

Препараты для общей анестезии галогенированными углеводородами

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогенированных углеводородов.

Леводопа, левотироксин, окситоцин

Могут снижать толерантность сердечной мышцы к бета2-адреномиметикам.

Не для первоначальной терапии бронхиальной астмы. Препарат не предназначен для первоначального подбора терапии при бронхиальной астме. Следует назначать наименьшую эффективную дозу.

Постепенное снижение дозы. При достижении контроля над симптомами бронхиальной астмы дозу следует постепенно снижать под контролем врача. Резкая отмена не рекомендуется. Не следует полностью отменять ингаляционные глюкокортикостероиды, за исключением случаев, когда временная отмена необходима для подтверждения диагноза бронхиальной астмы.

Нестабильная астма и обострения. Во время терапии могут возникать обострения бронхиальной астмы и серьёзные нежелательные явления. Неожиданное и прогрессирующее ухудшение контроля симптомов является потенциально угрожающим жизни состоянием и требует срочного медицинского вмешательства. При тяжёлом обострении монотерапии комбинированным препаратом недостаточно. Пациенты должны всегда иметь при себе быстродействующий бронходилататор.

Перевод с пероральной терапии. При переводе пациентов, длительно получавших системные глюкокортикостероиды, на ингаляционную терапию следует принять меры предосторожности в связи с возможной надпочечниковой недостаточностью. В стрессовых ситуациях или при хирургических вмешательствах следует предусмотреть дополнительное назначение глюкокортикостероидов.

Системные эффекты ингаляционных ГКС. Системное действие может проявляться при применении препарата в высоких дозах в течение длительного периода: подавление функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта, глаукома. Пациентам с факторами риска остеопороза, принимающим высокие дозы препарата длительно, следует уделять особое внимание.

Гипокалиемия. Следует соблюдать особые меры предосторожности у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой, применяющих бронходилататоры короткого действия, так как риск гипокалиемии увеличивается на фоне гипоксии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке.

Сахарный диабет. В период лечения следует контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Парадоксальный бронхоспазм. Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением хрипов и одышки после приёма дозы. В таком случае следует немедленно применить быстродействующий ингаляционный бронходилататор, прекратить терапию и пересмотреть тактику лечения.

Пациенты с ХОБЛ. Клинические исследования у пациентов с ХОБЛ с пребронходилатационным ОФВ₁ >50 % от должного отсутствуют. Применение ингаляционных глюкокортикостероидов при ХОБЛ может привести к повышению риска пневмонии.

Полоскание рта. Рекомендуется полоскать рот водой после ингаляций для уменьшения риска развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки.

Дети и подростки. Рекомендуется регулярно мониторировать рост детей, длительно получающих ингаляционные глюкокортикостероиды. Большинство детей и подростков, получающих ингаляционный будесонид, в конечном итоге достигают нормального роста. Дети, принимающие иммунодепрессанты, более подвержены инфекционным заболеваниям; ветряная оспа и корь могут протекать в тяжёлой форме.

Информация по безопасности β2-агонистов. По данным масштабного американского исследования, у пациентов, получавших салметерол (другой β2-агонист длительного действия), отмечалось увеличение частоты летальных исходов, обусловленных бронхиальной астмой. Возможно, это связано с класс-специфическим эффектом агонистов β2-адренергических рецепторов, к которым относится формотерол.

Препараты на основе будесонид+формотерол не оказывают или оказывают незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Вместе с тем у ряда пациентов могут возникать нежелательные реакции (нарушения зрения, головокружение), в связи с чем следует проявлять осторожность.