Будесонид (Budenoside)

Механизм действия. Будесонид является глюкокортикостероидом с сильным местным противовоспалительным действием. Точный механизм действия при воспалительных заболеваниях кишечника до конца не выяснен. Данные клинико-фармакологических и контролируемых клинических исследований указывают на то, что механизм действия будесонида преимущественно основывается на локальном действии в кишечнике [1,2,4,7]. При лечении язвенного колита и микроскопического колита будесонид ингибирует многие воспалительные процессы, включая выработку цитокинов, активацию синтеза медиаторов воспаления и экспрессию адгезивных молекул на эндотелиальных и эпителиальных клетках [7]. При лечении бронхиальной астмы точный механизм действия глюкокортикостероидов до конца не ясен. Противовоспалительное действие, такое как ингибирование высвобождения медиаторов воспаления и цитокин-опосредованного иммунного ответа, возможно, является наиболее важным. Аффинность будесонида к рецепторам глюкокортикостероидов в 15 раз выше, чем у преднизолона [3].

Фармакодинамические эффекты Противовоспалительный эффект будесонида опосредуется снижением степени обструкции дыхательных путей во время раннего и позднего аллергического ответа. Будесонид уменьшает реактивность дыхательных путей в ответ на ингаляцию гистамина и метахолина [3]. Будесонид оказывает дозозависимое влияние на уровни кортизола в плазме крови. В рекомендованных дозах препарат оказывает значительно меньшее влияние на функцию надпочечников, чем преднизолон в дозе 10 мг, что было показано в тестах стимуляции адренокортикотропного гормона (АКТГ). В дозах, клинически равноэффективных для глюкокортикостероидов системного действия, будесонид вызывает значительно меньшее угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оказывает меньшее влияние на маркеры воспаления [1,2,3,5,6]. Пролонгированное действие таблеток будесонида (Кортимент) достигается за счёт многоматричной структуры таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, которая растворяется только при рН > 7. Будесонид высвобождается с контролируемой скоростью по мере прохождения через кишечник [7]. Применение ингаляционного будесонида у детей в дозе до 400 мкг в сутки не приводило к возникновению системных эффектов. При приёме препарата в дозе от 400 до 800 мкг в сутки биохимические признаки системного эффекта препарата могут встречаться [3,5]. Терапия ингаляционным будесонидом один или два раза в сутки показала эффективность для профилактики астмы физического усилия [3,5].

Резистентность Данные об устойчивости к будесониду в источниках не указаны.

Всасывание.

• Ингаляционные формы. После ингаляции с использованием порошкового ингалятора около 25–35 % от измеренной дозы попадает в лёгкие. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30 минут после ингаляции. Системная биодоступность при ингаляции составляет около 38 % принятой дозы (капсулы с порошком для ингаляций) [3]. При применении суспензии через небулайзер системная биодоступность составляет приблизительно 15 % от общей назначаемой дозы и около 40–70 % от доставленной дозы [5,6].
• Пероральные формы (гранулы, капсулы). Высвобождение будесонида из гранул и капсул начинается через 2–3 часа. После однократного приёма натощак 9 мг будесонида (гранулы) максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляет 2,2 нг/мл и достигается примерно через 6 часов. Системная биодоступность при приёме натощак составляет 9–13 %. Максимальное высвобождение происходит в подвздошной и слепой кишке. Сопутствующий приём пищи может отсрочить прохождение гранул через желудочно-кишечный тракт примерно на 2–3 часа без влияния на скорость всасывания [1,2].
• Таблетки с пролонгированным высвобождением. После перорального приёма микронизированного будесонида значительная часть действующего вещества в неизменённом виде абсорбируется в подвздошной и в восходящей части ободочной кишки. Биодоступность составляет около 10 % у здоровых добровольцев. Максимальная концентрация в плазме крови составляет примерно 1,3–1,8 нг/мл через 13–14 ч после применения. Приём пищи не оказывает влияния на всасывание. Будесонид не кумулирует в организме при повторном применении [7].
• Пена ректальная. Значения AUC после ректального применения несколько превышают таковые после перорального приёма будесонида. Cmax при ректальном применении достигается в среднем через 2–3 часа. Признаков накопления будесонида после повторного применения не выявлено [4].

Распределение. Будесонид обладает большим объёмом распределения (около 3 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет 85–90 % [1,2,3,4,5,6,7].

Биотрансформация. Приблизительно 90 % будесонида метаболизируется печенью с участием изофермента CYP3A (подсемейство цитохрома P450 3А) с образованием метаболитов с низкой глюкокортикостероидной активностью. Образующиеся метаболиты (6β-гидроксибудесонид и 16α-гидроксипреднизолон) обладают низкой биологической активностью (не более 1 % от активности будесонида) [1,2,3,5,6,7].

Элиминация. Средний период полувыведения будесонида составляет примерно 3–4 часа. Будесонид обладает высоким системным клиренсом. При пероральном и ректальном применении клиренс составляет 10–15 л/мин; при ингаляционном применении — около 1,2 л/мин. Метаболиты выводятся в неизменённом виде с мочой или в конъюгированной форме. Незначительное количество неизменённого будесонида выводится с мочой [1,2,3,4,5,6,7].

Особые группы пациентов.

• Пациенты с нарушением функции печени. Значимая доля будесонида метаболизируется в печени. В зависимости от типа и тяжести заболевания печени метаболизм будесонида в системе цитохрома CYP3A может быть снижен, что ведёт к увеличению системной экспозиции. Будесонид противопоказан при циррозе печени (пероральные и ректальные формы). У пациентов с заболеванием печени без цирроза нет оснований полагать, что требуется коррекция дозы [1,2].
• Дети. Фармакокинетику будесонида оценивали у детей с болезнью Крона в возрасте от 5 до 15 лет. После многократного назначения (3 × 3 мг в течение одной недели) среднее значение AUC будесонида в интервале дозирования составило примерно 7 нг·ч/мл, а Cmax — примерно 2 нг/мл. Распределение будесонида у детей было схожим с таковым у взрослых [2]. Данные о фармакокинетике ингаляционных форм у детей ограничены [3].
• Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика будесонида у пациентов с нарушением функции почек специально не исследовалась. Коррекции дозы, как правило, не требуется [3,5].

• Гиперчувствительность к будесониду в составе препарата.
• Цирроз печени [1,2,4].
• Детский возраст до 18 лет [1,2,4,7].
• Детский возраст до 6 лет [3].
• Детский возраст до 6 месяцев [5,6].

• Туберкулёз (в том числе активная и неактивная формы туберкулёза лёгких).
• Артериальная гипертензия.
• Сахарный диабет (в том числе при наследственной предрасположенности).
• Остеопороз.
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
• Глаукома (в том числе при наследственной предрасположенности), катаракта.
• Отягощённый семейный анамнез по диабету или глаукоме.
• Грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания [3,5,6].
• Сопутствующие инфекционные заболевания [7].
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Цирроз печени (ингаляционные формы) [3,5,6].
• Нарушения функции печени и/или почек (таблетки) [7].
• Тяжёлые аффективные состояния в настоящее время или в анамнезе у пациента или у родственников первой степени [7].
• Любые другие состояния, при которых применение глюкокортикостероидов может привести к нежелательным эффектам.

Беременность. Данные об использовании ингаляционных форм будесонида у большого количества беременных женщин указывают на отсутствие нежелательных эффектов на плод; однако есть основания полагать, что при лечении пероральными и ректальными формами максимальная концентрация в плазме крови в сравнении с ингаляционными формами будет выше [1,2,4]. При приёме ингаляционных форм будесонида беременными женщинами не выявлено повышения риска аномалий развития у плода, тем не менее нельзя полностью исключить этот риск, поэтому во время беременности следует использовать минимальную эффективную дозу будесонида, учитывая возможность ухудшения течения бронхиальной астмы [3,5]. В экспериментах на животных было показано, что будесонид, как и другие глюкокортикостероиды, вызывает аномалии развития плода (гибель плода, уменьшение его размера, задержку внутриутробного развития, аномалии развития скелета). В какой мере данное явление касается человека, не установлено [1,2,4,7]. Во время беременности следует избегать применения пероральных и ректальных форм будесонида, за исключением случаев, когда для этого имеются важные основания. Данные о том, каким был исход беременности у женщин, принимавших будесонид перорально, носят ограниченный характер [1,2,4]. Таблетки следует принимать в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для беременной женщины превышает потенциальный риск для плода [7].

Лактация.. Будесонид выделяется в материнское молоко. Ожидается, что воздействие на ребёнка, получающего молоко после применения матерью ингаляционных форм будесонида в терапевтическом диапазоне, будет незначительным [3,5,6]. При применении пероральных форм и ректальной пены ожидается, что воздействие на ребёнка, получающего молоко, будет незначительным. Решение о том, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить либо не начинать терапию будесонидом, следует принимать с учётом пользы кормления грудью для ребёнка и пользы от терапии для женщины [1,2,4]. Будесонид допускается применять в период грудного вскармливания при приёме внутрь и ректальном применении [7].

Данные о влиянии будесонида на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных применение будесонида не оказывало влияния на фертильность крыс [1,2,4,7].

Капсулы с порошком для ингаляций 100/200/400 мкг/доза (взрослые и дети старше 6 лет): Доза подбирается индивидуально. Обычная доза составляет 200–800 мкг/сутки, разделённых на 2–4 ингаляции. При тяжёлом обострении бронхиальной астмы суточная доза может быть увеличена до 1600 мкг. Если доза не превышает 400 мкг/сутки, всю дозу можно принять за один раз. Рекомендуется стремиться к назначению минимальной эффективной дозы. Детям от 6 лет: 100–800 мкг/сутки. Способ применения: для ингаляций через рот с помощью специального ингалятора, входящего в комплект. Капсулы нельзя глотать. После каждой ингаляции — полоскать рот водой.

Суспензия для ингаляций дозированная 0,25 мг/мл и 0,5 мг/мл (взрослые, пожилые): Бронхиальная астма. Начальная доза: 1–2 мг в сутки. Поддерживающая доза: 0,5–4 мг в сутки. ХОБЛ. Поддерживающая терапия: 0,5–4 мг в сутки. Обострения ХОБЛ: 4–8 мг в сутки (разделить на 2–4 ингаляции, не более 10 дней).

Суспензия для ингаляций дозированная (дети от 6 месяцев и старше): Бронхиальная астма. Начальная доза: 0,25–0,5 мг в сутки, при необходимости — до 1 мг/сутки. Поддерживающая доза: 0,25–2 мг в сутки. Ложный круп: 2 мг в сутки за один или два приёма по 1 мг с интервалом 30 минут. Способ применения: через небулайзер с мундштуком или маской; после ингаляции полоскать рот водой.

Гранулы кишечнорастворимые 9 мг (взрослые старше 18 лет): 1 пакет (9 мг будесонида) 1 раз в день утром за полчаса до приёма пищи. Продолжительность курса лечения — не более 8 недель. Нельзя резко прекращать приём препарата: в конце курса принимать через день в течение 2 недель, после чего лечение может быть прекращено. Гранулы помещают на язык и проглатывают, не разжёвывая, запивая большим количеством жидкости.

Капсулы кишечнорастворимые 3 мг (взрослые старше 18 лет): Болезнь Крона: три капсулы 1 раз в сутки утром (или по 1 капсуле 3 раза в сутки). Микроскопический колит — индукция ремиссии: три капсулы 1 раз в сутки утром (9 мг/сутки). Поддерживающее лечение при микроскопическом колите: 2 капсулы 1 раз в сутки утром (6 мг) или попеременно 2 и 1 капсула в день (средняя доза 4,5 мг). Аутоиммунный гепатит — индукция ремиссии: 1 капсула 3 раза в день (9 мг/сутки); поддерживающее лечение: 1 капсула 2 раза в день (6 мг/сутки). Курс лечения при болезни Крона и при индукции ремиссии микроскопического колита — до 8 недель. Нельзя резко прекращать приём. Способ применения: за 30 минут до еды, целиком с достаточным количеством жидкости; при затруднении глотания допустимо вскрыть капсулу и принять гранулы без разжёвывания.

Раствор для ингаляций: Доза препарата подбирается индивидуально. В том случае, если рекомендуемая доза не превышает 1 мг/сутки, всю дозу препарата можно принять за один раз (единовременно). В случае приема более высокой дозы рекомендуется ее разделить на два приема. После получения эффекта дозу уменьшают до минимальной эффективной дозы, необходимой для сохранения стабильного состояния. Для всех пациентов желательно определить минимальную эффективную поддерживающую дозу. В случае необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта можно рекомендовать увеличение суточной дозы (до 1 мг/сутки) Будесонида вместо комбинации препарата с пероральными глюкокортикостероидами, благодаря более низкому риску развития системных эффектов.

Таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением 9 мг (взрослые): 1 таблетка (9 мг) утром, независимо от приёма пищи, продолжительностью до 8 недель. При завершении курса — постепенное снижение дозы. Таблетку проглатывать целиком, запивая водой, не разделяя, не разжёвывая и не измельчая.

Пена ректальная дозированная 2 мг/доза (взрослые): 1 доза (2 мг) 1 раз в день (утром или вечером) ректально. Продолжительность лечения определяется индивидуально; при лёгком обострении — 6–8 недель. Способ применения: ректально после опорожнения кишечника (дефекации). Аппликатор вводится в прямую кишку при удерживании баллона в перевёртанном положении.

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, но < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, но < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, но < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы. Для пероральных форм с низкой биодоступностью: при острой передозировке, даже при приёме очень высоких доз, не ожидается развития угрожающего клинического состояния [7]. Случаев передозировки при применении пероральных и ректальных форм до настоящего времени не выявлено [1,2,4]. При применении ингаляционных форм в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, клинических проявлений не возникает. При длительном использовании в значительно превышающих рекомендуемые дозах может развиться системный глюкокортикостероидный эффект в виде гиперкортицизма и подавления функции надпочечников [3,5,6].

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Лечение заключается в поддерживающей и симптоматической терапии. В большинстве случаев специального лечения не требуется [7].

Ингибиторы изофермента CYP3A4. Есть основания полагать, что совместное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4, включая мощные ингибиторы и препараты, содержащие кобицистат, приведёт к повышению риска системных нежелательных явлений. При одновременном применении кетоконазола 200 мг один раз в день перорально концентрации будесонида в плазме крови (однократная доза 3 мг) повышались примерно в 6 раз. При введении кетоконазола через 12 часов после будесонида концентрации увеличивались примерно в 3 раза. Другие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ритонавир, итраконазол, кларитромицин и грейпфрутовый сок, также могут вызвать существенное увеличение концентрации будесонида в плазме крови. Одновременного применения таких препаратов следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает повышенный риск; в этом случае необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет выявления системных нежелательных явлений. При необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы будесонида [1,2,3,4,5,6,7].

Индукторы изофермента CYP3A4. Индукторы изофермента CYP3A4 (карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин) могут снижать системное, а также местное воздействие будесонида на слизистую оболочку кишечника (индукция ферментов микросомального окисления). В этом случае необходима коррекция дозы будесонида [1,2,4,5,7].

Субстраты CYP3A4. Субстраты изофермента CYP3A4 могут конкурировать с будесонидом. Соединения и лекарственные средства, которые метаболизируют с участием CYP3A4, могут приводить к повышению концентрации будесонида в плазме крови, если конкурирующее вещество обладает большим сродством к CYP3A4, или, если будесонид обладает большим сродством к CYP3A4, то возможно повышение концентрации конкурирующего вещества; в таких случаях может потребоваться коррекция/снижение дозы [1,2,4].

Сердечные гликозиды. Действие сердечных гликозидов может усиливаться из-за дефицита калия, возникающего на фоне применения будесонида [1,2,4,7]. Рекомендация: При совместном применении контролировать уровень калия в крови и ЭКГ. При развитии гипокалиемии рассмотреть назначение препаратов калия.

Диуретики. При совместном применении с диуретиками может увеличиваться экскреция калия [1,2,4,7]. Рекомендация: Мониторинг уровня электролитов, прежде всего калия. При необходимости — назначение калийсберегающих диуретиков или препаратов калия.

Эстрогены и пероральные контрацептивы. Есть данные о повышенных концентрациях эстрогенов в плазме крови и об усилении эффектов глюкокортикостероидов у женщин, принимавших эстрогены или пероральные контрацептивы в сочетании с будесонидом. Однако этот эффект не наблюдался при приёме низкодозированных пероральных контрацептивов. Метандростенолон и эстрогены усиливают действие будесонида [1,2,4,5]. Рекомендация: При совместном применении с эстрогенами или высокодозированными контрацептивами учитывать возможность усиления системных эффектов будесонида. Для контрацепции предпочтительны низкодозированные препараты.

Циметидин. Одновременное назначение циметидина и будесонида может приводить к незначительному повышению уровня будесонида в плазме крови, однако это не имеет клинического значения. Одновременное назначение омепразола не влияет на фармакокинетику будесонида [1,2,4,7]. Рекомендация: Коррекции доз не требуется. Одновременное применение возможно.

Ионообменные смолы и антациды. Теоретически нельзя исключить взаимодействие с ионообменными смолами, способными связывать стероиды (например, холестирамином), а также с антацидами. Одновременный приём возможен с интервалом не менее 2 часов [1,2,4,7].

Бета-адреностимуляторы (бронходилататоры). Предварительная ингаляция бета-адреностимуляторов расширяет бронхи, улучшает поступление будесонида в дыхательные пути и усиливает его терапевтический эффект. Взаимодействия с другими препаратами, используемыми при лечении бронхиальной астмы, не наблюдалось [5]. Рекомендация: Совместное применение рационально. При необходимости ингаляция бета-агониста производится перед ингаляцией будесонида.

Инфекции. Подавление воспалительного ответа и иммунной функции при приёме будесонида повышает склонность к тяжёлому течению инфекций. Следует учитывать риск ухудшения течения бактериальных, грибковых, амебных и вирусных инфекций во время лечения. Часто данные заболевания обладают нетипичной клинической картиной, а такие серьёзные инфекции, как сепсис и туберкулёз, могут протекать в скрытой форме.

Ветряная оспа. Особые опасения вызывает ветряная оспа, поскольку это обычно лёгкое заболевание может привести к летальному исходу у пациентов с подавленным иммунитетом. Пациентам, не переносившим ранее ветряную оспу, следует воздержаться от контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим лишаём. Пассивная иммунизация иммуноглобулином (VZIG) необходима пациентам с ослабленным иммунитетом, получающим системные глюкокортикостероиды или применявшим их в течение предыдущих 3 месяцев. Иммунизация проводится в течение 10 дней после контакта. Прием будесонида прекращать не стоит; может потребоваться увеличение дозы.

Корь. Пациенты с ослабленным иммунитетом при контакте с больным корью должны как можно быстрее получить лечение нормальным иммуноглобулином.

Живые вакцины. Пациентам, постоянно принимающим будесонид, не следует назначать живые вакцины.

Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функций печени (цирроз) следует ожидать повышения системной доступности будесонида. Пациенты с заболеванием печени без цирроза хорошо переносят будесонид в суточных дозах 9 мг.

Нарушение зрения. При системном и местном применении глюкокортикостероидов может наблюдаться нарушение зрения. При появлении симптомов (помутнение зрения, другие нарушения) пациента следует направить к офтальмологу для оценки возможных причин: катаракта, глаукома, центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ).

Системные эффекты глюкокортикостероидов. При назначении высоких доз и длительном лечении могут возникать системные эффекты, включая синдром Иценко-Кушинга, подавление функции надпочечников, снижение минерализации костей, катаракту, глаукому и разнообразные психические нарушения.

Надпочечниковая недостаточность. Глюкокортикостероиды могут подавлять функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГН) и снижать реакцию на стресс. Перед оперативным вмешательством или воздействием другого стрессового фактора рекомендуется дополнительное назначение системных глюкокортикостероидов.

Переход с системных глюкокортикостероидов. При переходе с системных глюкокортикостероидов на будесонид могут появляться или возобновляться симптомы, связанные с изменением уровней системных стероидов (мышечные и суставные боли, усталость, головная боль, тошнота, рвота, ранее подавленная аллергия, ринит, экзема).

Локализация болезни Крона. Будесонид в кишечнорастворимых формах не показан пациентам с болезнью Крона с локализацией в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Ввиду преимущественно местного механизма действия благоприятного воздействия у пациентов с внекишечными проявлениями (глаза, кожа, суставы) ожидать нельзя.

Ингаляционные формы — кандидоз ротоглотки. Для снижения риска развития грибкового поражения слизистой оболочки ротоглотки необходимо тщательно полоскать рот водой после каждой ингаляции.

Бронхоспазм. При применении ингаляционных форм возможно возникновение парадоксального бронхоспазма. В таком случае следует немедленно прекратить ингаляционную терапию будесонидом и назначить альтернативную терапию.

Задержка роста у детей. У детей и подростков, получающих лечение глюкокортикостероидами в течение продолжительного периода, рекомендуется регулярно контролировать показатели роста. Применение будесонида в дозе до 400 мкг в сутки у детей старше 3 лет не приводило к возникновению системных эффектов.

Аутоиммунный гепатит. При лечении аутоиммунного гепатита следует регулярно контролировать активность трансаминаз (АЛТ, АСТ) в сыворотке (каждые 2 недели в течение первого месяца лечения и как минимум через каждые 3 месяца в дальнейшем).

Допинг. Приём будесонида может давать положительный результат при пробах на допинг [1,2,4].

Стимуляционный тест с АКТГ. Поскольку будесонид может угнетать функцию надпочечников, стимуляционный тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) для диагностики гипофизарной недостаточности может показывать ложные результаты (низкие значения) [1,2,4].

Ректальная пена. Баллон находится под высоким давлением. Не следует подвергать воздействию солнечного света и нагревать до температуры выше 50°С. Вскрывать и прокалывать баллон, а также сжигать пустые баллоны недопустимо. Не использовать вблизи открытого огня.

Исследований о влиянии будесонида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития нечёткости зрения [1,2,4]. При применении ингаляционных форм необходимо соблюдать осторожность в связи с возможностью развития психоневрологических симптомов [3]. При применении таблеток необходимо соблюдать осторожность, так как в отдельных случаях возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости [7]. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Для суспензии для ингаляций дозированной (Респинид): препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [5].