Бромокриптин (Bromocriptine)

• 7.5 Дофаминомиметики
• 9.11 Противопаркинсонические средства

Гипофиз и эндокринная система. Бромокриптин является специфическим ингибитором секреции пролактина передней долей гипофиза. Препарат подавляет базальную и стимулированную секрецию пролактина, не влияя на нормальную секрецию других гормонов гипофиза. Механизм действия обусловлен стимуляцией дофаминовых рецепторов (D₂-типа) в тубероинфундибулярной дофаминергической системе. Повышенная секреция пролактина приводит к патологической лактации (галакторее) и/или нарушениям овуляции и менструального цикла; бромокриптин нормализует эти нарушения за счёт восстановления физиологического контроля секреции пролактина. Пролактинснижающий эффект начинается через 1–2 часа после приёма внутрь, достигает максимума через 5–10 часов (снижение концентрации пролактина в плазме более чем на 80%) и сохраняется приблизительно 8–12 часов. У пациентов с акромегалией бромокриптин снижает повышенные концентрации соматотропного гормона (СТГ) и улучшает клинические проявления акромегалии и толерантность к глюкозе. Бромокриптин ингибирует рост или уменьшает объём пролактинсекретирующих аденом гипофиза (пролактином). Препарат уменьшает клинические проявления синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) за счёт восстановления нормальной секреции лютеинизирующего гормона.

Репродуктивная система. При аменорее и/или ановуляторных менструальных циклах (с галактореей или без неё) бромокриптин восстанавливает менструальный цикл и овуляцию. При лечении бромокриптином репродуктивная функция может быть восстановлена. При применении бромокриптина не требуются обычные меры, применяемые для подавления лактации (ограничение потребления жидкости); бромокриптин не влияет на послеродовую инволюцию матки и не увеличивает риск тромбоэмболии.

Центральная нервная система. Благодаря дофаминергической активности бромокриптин в дозах, обычно превышающих эндокринологические, эффективен при лечении болезни Паркинсона. Болезнь Паркинсона характеризуется нигростриарным дефицитом дофамина; стимуляция дофаминовых рецепторов бромокриптином восстанавливает нейрохимический баланс в полосатом теле. Клинически бромокриптин уменьшает выраженность тремора, ригидности, брадикинезии и других симптомов паркинсонизма на всех стадиях заболевания. Терапевтический эффект обычно сохраняется на протяжении многих лет (до 8 лет и более). Комбинация с леводопой приводит к усилению противопаркинсонического эффекта и позволяет снизить дозу леводопы. Бромокриптин уменьшает выраженность симптомов депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона благодаря антидепрессивным свойствам, подтверждённым в контролируемых клинических исследованиях.

Всасывание. После приёма внутрь бромокриптин хорошо всасывается. У здоровых добровольцев период полуабсорбции составляет 0,2–0,5 ч, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) наблюдается через 1–3 ч. При приёме в дозе 5 мг Cmax составляет 0,465 нг/мл.

Распределение. Связь с белками плазмы составляет 96%. Пролактинснижающий эффект начинается через 1–2 часа после приёма, достигает максимума через 5–10 часов и сохраняется приблизительно 8–12 часов.

Биотрансформация. Бромокриптин обладает выраженным эффектом «первого прохождения», активно метаболизируется в печени с образованием сложного профиля метаболитов; неизменённое вещество практически отсутствует в моче и кале. Основным путём метаболизма является гидроксилирование пролинового кольца циклопептидной молекулы. Бромокриптин является одновременно субстратом и ингибитором изофермента CYP3A4 (IC₅₀ 1,6 мкМ). Однако ввиду низких терапевтических концентраций в плазме клинически значимого ингибирования метаболизма других субстратов CYP3A4 не ожидается.

Элиминация. Выведение неизменённого бромокриптина из плазмы носит двухфазный характер, конечный период полувыведения — около 15 часов (диапазон 8–20 часов). Бромокриптин и его метаболиты практически полностью выводятся через печень; почками выводится лишь около 6%.

Особые группы пациентов. При нарушении функции печени скорость выведения препарата может замедляться, а его концентрация в плазме — повышаться, что требует коррекции дозы. Пожилой возраст не оказывает прямого влияния на фармакокинетику бромокриптина.

• Гиперчувствительность к бромокриптину, алкалоидам спорыньи.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Проявления гипертонии во время беременности (включая эклампсию, преэклампсию или гипертензию, вызванную беременностью).
• Артериальная гипертония в послеродовом периоде.
• Ишемическая болезнь сердца и другие тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания.
• Тяжёлые психические расстройства в настоящее время и/или в анамнезе.
• Фиброз сердца, лёгких или брюшной полости.
• Дети в возрасте от 0 до 7 лет (в связи с риском, связанным с безопасностью и эффективностью).

• Пациенты пожилого возраста (начинать с минимальных доз; повышенный риск нарушений функции печени, почек, сердца; чаще наблюдаются сопутствующие заболевания и сопутствующая терапия).
• Нарушение функции печени (скорость выведения может снижаться; требуется коррекция дозы).
• Признаки язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или подобное заболевание в анамнезе (мониторинг в ходе лечения).
• Женщины в послеродовом периоде, особенно при сопутствующей терапии симпатомиметиками или алкалоидами спорыньи (тщательный контроль АД в первые дни приёма).
• Пациенты с макроаденомами гипофиза (мониторинг размера опухоли; оценка функции гипофиза; при необходимости – заместительная терапия кортикостероидами при вторичной надпочечниковой недостаточности).
• Пациенты с плевропульмональными расстройствами (обследование и при необходимости отмена терапии).
• Пациенты с болезнью Паркинсона (не прекращать приём резко; риск злокачественного нейролептического синдрома при быстрой отмене; синдром отмены при резкой отмене агонистов дофамина).
• Дети и подростки от 7 до 17 лет (только при пролактиноме и акромегалии; под контролем детского эндокринолога; начинать с минимальных доз).
• Пациенты, склонные к расстройствам контроля над побуждениями (регулярное наблюдение).
• Синдром Рейно в анамнезе (возможна обратимая бледность пальцев при воздействии холода).
• Сопутствующий приём алкоголя (снижение переносимости).

Беременность. У пациенток, желающих забеременеть, приём бромокриптина, как и всех других лекарственных средств, должен быть прекращён при подтверждении беременности, за исключением случаев необходимости продолжения терапии по медицинским показаниям. При отмене бромокриптина после подтверждения беременности не наблюдалось увеличения частоты преждевременного прерывания беременности. Клинический опыт показывает, что применение бромокриптина в период беременности не оказывает неблагоприятного влияния на её течение и исход. Если беременность наступила у женщин с аденомой гипофиза и лечение бромокриптином прекращено, необходимо проводить тщательное наблюдение на протяжении всего срока беременности. В случае признаков выраженного увеличения пролактиномы (головные боли, нарушение полей зрения) лечение бромокриптином следует возобновить или рассмотреть хирургическое вмешательство.

Лактация. Поскольку бромокриптин подавляет лактацию, его не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

При лечении бромокриптином репродуктивная функция может быть восстановлена. Нормализация уровня пролактина у пациенток с гиперпролактинемией приводит к восстановлению менструального цикла и овуляции, у пациентов мужского пола — к нормализации олигоспермии и половой функции. Женщинам детородного возраста, не планирующим беременность, следует рекомендовать надёжный метод контрацепции, поскольку применение бромокриптина может восстановить фертильность.

Способ применения: внутрь, во время еды.

Общий принцип дозирования: при большинстве показаний, независимо от конечной дозы, оптимальный ответ при минимуме НЛР достигается постепенным повышением дозы. Начальная доза — ½ таблетки (1,25 мг) перед сном; через 2–3 дня — повысить до 2,5 мг перед сном; далее повышать на 1,25–2,5 мг каждые 2–3 дня до 2,5 мг 2 раза в сутки. Дальнейшее повышение проводить аналогично.

Подавление лактации по медицинским показаниям:

• 1,25 мг (½ таб.) утром и вечером в первый день после родов, затем по 2,5 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.
• Постепенное повышение дозы при этом показании не требуется.
• Лечение начинать в течение нескольких часов после родов или аборта (но не раньше стабилизации жизненных показателей).
• При незначительном выделении молока через 2–3 дня после прекращения лечения — возобновить терапию на 1 неделю в той же дозе.

Гиперпролактинемия:

• Мужчинам: постепенное повышение дозы согласно общей схеме; изучены дозы до 15 мг/сут.
• Женщинам: постепенное повышение до 5–10 мг/сут; у большинства пациенток достаточно 7,5 мг/сут в несколько приёмов. Продолжать до прекращения галактореи/нормализации цикла.

Пролактиномы:

• Постепенное повышение по общей схеме; далее возможно повышение на 2,5 мг/сут каждые 2–3 дня: 2,5 мг каждые 8 ч → 2,5 мг каждые 6 ч → 5 мг каждые 6 ч.
• Некоторые пациенты отвечали на терапию при дозе до 30 мг/сут.

Акромегалия:

• Постепенное повышение по общей схеме; затем на 2,5 мг/сут каждые 2–3 дня до 10–20 мг/сут в зависимости от клинической реакции и переносимости.

Болезнь Паркинсона:

• 1-я неделя: 1,25 мг перед сном
• 2-я неделя: 2,5 мг перед сном
• 3-я неделя: 2,5 мг 2 раза в сутки
• 4-я неделя: 2,5 мг 3 раза в сутки
• Далее: 3 раза в сутки, увеличивая дозу на 2,5 мг каждые 3–14 дней в зависимости от ответа пациента. Адекватный эффект может быть достигнут за 6–8 недель. Обычный терапевтический диапазон: 10–30 мг/сут. Максимальная суточная доза — 30 мг.
• При сочетании с леводопой: дозу леводопы можно постепенно уменьшать, а дозу бромокриптина — увеличивать до оптимального баланса. У некоторых пациентов леводопа может быть полностью отменена.

Особые группы пациентов:

Пожилые (≥65 лет): начинать с минимальных доз; тщательный подбор. Нет доказательств особого риска при стандартном назначении.

Нарушение функции печени: требуется коррекция дозы (замедленное выведение).

Дети и подростки (7–17 лет): только при пролактиноме и акромегалии; обычная доза 1,25–20 мг/сут; под контролем детского эндокринолога; начинать с минимальных доз.

Дети до 7 лет: применение противопоказано.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Тошнота, рвота, головокружение, снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, сонливость, летаргия и галлюцинации. Во всех зарегистрированных случаях передозировки пациенты выжили; максимальная принятая разовая доза составила 325 мг.

Лечение. Промывание желудка (если препарат принят недавно), приём активированного угля, симптоматическая терапия. Для лечения рвоты или галлюцинаций может быть показан метоклопрамид. У детей, случайно принявших бромокриптин, наблюдались рвота, сонливость и лихорадка; симптомы исчезали самостоятельно или после симптоматической терапии в течение нескольких часов.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (противогрибковые препараты азолового ряда, ингибиторы протеазы ВИЧ)

При совместном применении возможно повышение концентрации бромокриптина в плазме крови. Следует соблюдать осторожность.

Субстраты CYP3A4

Бромокриптин является слабым/умеренным ингибитором CYP3A4; при терапевтических концентрациях клинически значимого влияния на метаболизм других субстратов CYP3A4 не ожидается.

Макролидные антибиотики (эритромицин, джозамицин)

При совместном применении повышается концентрация бромокриптина в плазме крови. При необходимости рекомендуется снижение дозы бромокриптина.

Октреотид

У пациентов с акромегалией совместное применение октреотида и бромокриптина приводило к повышению концентрации бромокриптина в плазме.

Антагонисты дофамина (нейролептики — фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены; метоклопрамид; домперидон)

Снижают терапевтическую активность бромокриптина вследствие конкурентного антагонизма на дофаминовых рецепторах. Одновременное применение не рекомендуется.

Симпатомиметики (фенилпропаноламин, изометептен)

Повышают риск токсических реакций (артериальная гипертензия, тахикардия). Одновременное применение не рекомендуется; в послеродовом периоде — противопоказано.

Алкалоиды спорыньи (эргометрин, метилэргометрин и др.)

Бромокриптин не должен применяться одновременно с алкалоидами спорыньи вследствие риска вазоспазма и тяжёлой артериальной гипертензии. Одновременное применение противопоказано.

Женщинам с патологией, не связанной с гиперпролактинемией, бромокриптин следует назначать в самой минимальной эффективной терапевтической дозе, необходимой для купирования симптомов. Это важно для предотвращения снижения концентрации пролактина в плазме ниже нормы, приводящего к нарушению функции жёлтого тела.

Сообщалось о нескольких случаях кровотечения из желудочно-кишечного тракта и язвы желудка. В таких ситуациях бромокриптин следует отменить. Пациентам с признаками язвенной болезни или подобным заболеванием в анамнезе необходим тщательный мониторинг.

Сообщалось о единичных случаях выпота в плевральную полость и в полость перикарда, фиброза плевры и лёгких, констриктивного перикардита. Пациентов с необъяснимыми плевропульмональными расстройствами следует тщательно обследовать и при необходимости отменить терапию.

У пациентов, получающих бромокриптин особенно в высоких дозах или в течение длительного времени, возможно развитие ретроперитонеального фиброза. Рекомендуется отслеживать его проявления (боль в спине, отёк нижних конечностей, нарушение функции почек).

У пациентов, получающих бромокриптин в высоких дозах в течение длительного времени, возможен риск фиброза клапанного аппарата сердца. Перед началом лечения следует исключить патологию клапанного аппарата по данным эхокардиографии; рекомендуется наблюдение за пациентами в ходе лечения.

В первые несколько дней лечения могут наблюдаться гипотензивные реакции, снижающие концентрацию внимания. Следует проявлять особую осторожность при вождении и работе с механизмами.

Применение бромокриптина может сопровождаться сонливостью и эпизодами внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. О внезапном засыпании в дневное время, в некоторых случаях без предвестников, сообщалось крайне редко. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости воздержаться от вождения и работы с механизмами.

Пациентов следует регулярно наблюдать на предмет развития расстройства контроля над побуждениями. Патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное половое влечение, компульсивное расточительство, неконтролируемое переедание — при развитии подобных симптомов следует рассмотреть снижение дозы или постепенную отмену препарата.

У женщин, получавших бромокриптин для подавления лактации в послеродовом периоде, редко регистрировались артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, судороги, инсульт или психические расстройства. Необходимо тщательно контролировать АД, особенно в первые дни приёма. При возникновении артериальной гипертензии, боли в груди, тяжёлой прогрессирующей головной боли или признаков поражения ЦНС — прекратить лечение и незамедлительно обследовать пациента.

Пациентам с пролактин-секретирующими макроаденомами гипофиза необходимо провести полную оценку функции гипофиза и назначить адекватную заместительную терапию. У пациентов с макроаденомой необходим контроль изменений размера опухоли; при признаках роста — рассмотреть хирургическое вмешательство.

При болезни Паркинсона дозу снижать постепенно; резкое снижение или отмена может вызвать злокачественный нейролептический синдром или синдром отмены (апатия, тревога, депрессия, потливость, боль).

Назначение препарата детям и подросткам должно осуществляться исключительно детскими эндокринологами.

Нет достаточных доказательств эффективности при предменструальном синдроме и доброкачественных новообразованиях молочных желёз; применение в этих случаях не рекомендуется.

При применении бромокриптина, особенно в первые дни лечения, могут наблюдаться гипотензивные реакции, снижающие концентрацию внимания. Следует соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Пациентам, у которых развивается сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, следует воздержаться от управления транспортными средствами и не заниматься деятельностью, которая при пониженной концентрации внимания может представлять риск серьёзной травмы или смерти (например, работа с механизмами), пока такие эпизоды и сонливость не пройдут.