Бролуцизумаб (Brolucizumab)

Механизм действия. Бролуцизумаб представляет собой одноцепочечный Fv (scFv) фрагмент гуманизированного моноклонального антитела с молекулярной массой ~26 кДа. Патологический ангиогенез в глазу и отёк сетчатки связаны с повышенной активизацией сигнального пути VEGF-A. Бролуцизумаб с высокой аффинностью связывается с различными изоформами VEGF-A (в частности, с VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ и VEGF₁₆₅), тем самым препятствуя связыванию VEGF-A с его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. Подавляя связывание VEGF-A, бролуцизумаб угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток, уменьшая патологическую неоваскуляризацию и снижая проницаемость сосудов.

Фармакодинамические эффекты. В исследованиях HAWK и HARRIER (неоваскулярная ВМД) у пациентов, получавших бролуцизумаб, уже через 4 недели после начала лечения и вплоть до 48 и 96 недель наблюдалось снижение толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и количества интраретинальной/субретинальной жидкости (ИРЖ/СРЖ) или жидкости под пигментным эпителием сетчатки (ПЭС). Снижение ТЦЗС на 16-й неделе при применении бролуцизумаба статистически значимо превышало соответствующее снижение при применении афлиберцепта (HAWK: -161 против -134 мкм; HARRIER: -174 против -134 мкм); разница сохранялась статистически значимой на 48-й неделе и до окончания исследования на 96-й неделе. Аналогично снижалась доля пациентов с ИРЖ/СРЖ и с жидкостью под ПЭС по сравнению с афлиберцептом на всех контрольных точках. Уменьшение размера очага патологической хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) наблюдалось уже через 12 недель и сохранялось через 48 и 96 недель после начала лечения. В исследованиях KESTREL и KITE (диабетический макулярный отёк, ДМО) снижение ТЦЗС и количества ИРЖ/СРЖ у пациентов, получавших бролуцизумаб, наблюдалось уже с 4-й недели и сохранялось вплоть до 100-й недели.

Клиническая эффективность и безопасность.

Неоваскулярная ВМД. Безопасность и эффективность бролуцизумаба оценивали в 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях III фазы с активным контролем (HAWK и HARRIER) с участием 1817 пациентов (1088 — бролуцизумаб 6 мг, 729 — афлиберцепт 2 мг), получавших лечение в течение 2 лет; возраст пациентов составлял от 50 до 97 лет (средний возраст 76 лет). После 3 первых ежемесячных загрузочных инъекций (0, 4 и 8-я неделя) пациенты группы бролуцизумаба получали препарат каждые 12 недель с возможностью сокращения интервала до 8 недель в зависимости от активности заболевания, которую оценивали по остроте зрения и/или анатомическим параметрам (ТЦЗС, наличие ИРЖ/СРЖ, жидкости под ПЭС). Афлиберцепт вводили каждые 8 недель после первых 3 ежемесячных доз. Первичной конечной точкой было изменение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) по шкале ETDRS к 48-й неделе относительно исходного уровня; в обоих исследованиях показана не меньшая эффективность бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом, сохранявшаяся на второй год лечения. Разница долей пациентов с активностью заболевания на 16-й неделе была статистически значимо ниже в группе бролуцизумаба по сравнению с группой афлиберцепта (24 % и 35 % в HAWK, p = 0,0013; 23 % и 32 % в HARRIER, p = 0,0021). Среди пациентов, соответствовавших критериям продолжения инъекций с интервалом 1 раз в 12 недель по результатам оценки в первом 12-недельном интервале, 85 % и 82 % пациентов продолжали получать препарат каждые 12 недель вплоть до 48-й недели. Клинически значимых различий между группами по изменению общего показателя и показателей подшкал опросника NEI VFQ-25 к 48-й неделе не выявлено. Эффекты в подгруппах (по возрасту, полу, расе, исходной остроте зрения, исходной толщине сетчатки, типу и размеру очага ХНВ, статусу жидкости) в целом соответствовали эффектам в общей популяции.

Диабетический макулярный отёк. Безопасность и эффективность бролуцизумаба 6 мг оценивали в 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях III фазы с активным контролем (KESTREL и KITE) с участием 926 пациентов (558 — бролуцизумаб, 368 — афлиберцепт 2 мг), получавших лечение в течение 2 лет; возраст пациентов составлял от 23 до 87 лет (средний возраст 63 года). После первых 5 доз (0, 6, 12, 18 и 24-я неделя) бролуцизумаба пациентов переводили на лечение с инъекциями каждые 12 недель с возможностью сокращения интервала до 8 недель в зависимости от активности заболевания; на втором году в исследовании KITE интервал у пациентов без признаков активности заболевания мог быть продлён до 16 недель. Афлиберцепт применяли каждые 8 недель после первых 5 ежемесячных доз. Первичной конечной точкой было изменение МКОЗ по шкале ETDRS к 52-й неделе; в обоих исследованиях бролуцизумаб продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с афлиберцептом, в том числе по ключевой вторичной конечной точке (среднее изменение МКОЗ между 40-й и 52-й неделями). Повышение остроты зрения, наблюдаемое в первый год, сохранялось на второй год. По шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS) бролуцизумаб продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с афлиберцептом в отношении доли пациентов с улучшением не менее чем на 2 ступени от исходного уровня. Эффективность терапии в сравниваемых подгруппах (по возрасту, полу, исходному HbA1c, исходной остроте зрения, исходной ТЦЗС, типу и длительности ДМО, наличию жидкости в сетчатке) была сопоставима с результатами в общей популяции исследований.

Бролуцизумаб вводят непосредственно в стекловидное тело для того, чтобы он оказывал местное воздействие в тканях глаза.

Всасывание и распределение. После интравитреального введения бролуцизумаба в дозе 6 мг в глаз пациентам с нВМД среднее значение Cmax свободного бролуцизумаба в плазме крови составляло 49,0 нг/мл (диапазон: 8,97–548 нг/мл); Cmax достигалась через 1 день.

Биотрансформация и элиминация. Бролуцизумаб — фрагмент моноклонального антитела, поэтому исследований метаболизма лекарственного препарата не проводили. Ожидается, что выведение свободного бролуцизумаба происходит за счёт мишень-опосредованного распределения через связывание со свободным эндогенным VEGF, пассивного выведения через почки и метаболизма, опосредованного протеолизом. После интравитреальных инъекций бролуцизумаб выводился из крови с кажущимся периодом полувыведения 4,3 ± 1,9 сут. Приблизительно через 4 недели после введения системные концентрации у большинства пациентов находились на нижней границе предела количественного определения или ниже (<0,5 нг/мл). При интравитреальных инъекциях каждые 4 недели накопления препарата в сыворотке крови не наблюдалось.

Особые группы. У пациентов пожилого возраста (65–74, 75–84 и ≥85 лет) не выявлено существенных различий в системной фармакокинетике после интравитреального введения. У пациентов с нВМД с лёгким или умеренным нарушением функции почек значительного влияния на общее системное воздействие бролуцизумаба не наблюдалось; пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (<30 мл/мин) не изучали. У пациентов с нарушениями функции печени применение бролуцизумаба не изучалось; нарушения функции печени любой степени тяжести не должны влиять на системную экспозицию бролуцизумаба, поскольку его метаболизм происходит за счёт протеолиза и не зависит от функции печени.

• Лечение неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД) у взрослых
• Лечение нарушения зрения, связанного с диабетическим макулярным отёком (ДМО), у взрослых

• Гиперчувствительность к бролуцизумабу.
• Активные или предполагаемые инфекционные заболевания глаза или окологлазничной области.
• Активное внутриглазное воспаление.

• Неконтролируемая глаукома (не следует вводить бролуцизумаб, если внутриглазное давление ≥30 мм рт. ст.).
• Внутриглазное воспаление и/или окклюзия сосудов сетчатки в анамнезе (в течение 12 месяцев до первой инъекции бролуцизумаба) — повышенный риск развития ретинального васкулита и/или окклюзии сосудов сетчатки.
• Выявленная обширная и/или высокая отслойка пигментного эпителия сетчатки — повышенный риск разрыва пигментного эпителия сетчатки.
• Инсульт, транзиторная ишемическая атака или инфаркт миокарда в анамнезе за последние 3 месяца — данные по безопасности ограничены.
• Сахарный диабет с уровнем HbA1c более 10 % или с пролиферативной диабетической ретинопатией, а также сахарный диабет с неконтролируемой артериальной гипертензией — опыт применения ограничен.

Беременность. Данные о применении бролуцизумаба у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследовании на беременных яванских макаках не выявлено неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности, однако исследования репродуктивной токсичности на животных являются недостаточными. Несмотря на то что системное воздействие после офтальмологического введения очень низкое из-за механизма действия препарата, существует потенциальный риск для эмбриофетального развития. Бролуцизумаб не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Женщин с детородным потенциалом следует предупреждать о необходимости применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере одного месяца после последней инъекции при прекращении лечения бролуцизумабом.

Лактация. Неизвестно, проникает ли бролуцизумаб в грудное молоко человека. В исследовании репродуктивной токсичности бролуцизумаб не был обнаружен в грудном молоке или плазме крови детёнышей яванских макак. Риск для ребёнка на грудном вскармливании исключить нельзя. Не рекомендуется применять бролуцизумаб во время кормления грудью; не следует начинать кормление грудью в течение по крайней мере одного месяца после последней дозы при прекращении лечения бролуцизумабом. Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержании от терапии бролуцизумабом следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Исследования влияния на репродуктивную функцию и фертильность не проводились. Показано, что подавление активности VEGF влияет на развитие фолликулов, функцию жёлтого тела и фертильность. Исходя из механизма действия ингибиторов VEGF, препарат может неблагоприятно влиять на репродуктивную функцию у женщин.

Раствор для внутриглазного введения 120 мг/мл (взрослые, неоваскулярная ВМД): начало лечения — загрузочная фаза: рекомендуемая доза 6 мг бролуцизумаба (0,05 мл раствора) вводится в виде интравитреальной инъекции каждые 4 недели (ежемесячно) первые 3 дозы; через 16 недель (4 месяца) после начала терапии проводится оценка активности заболевания. В качестве альтернативы первые две дозы могут вводиться каждые 6 недель с оценкой активности через 12 недель (3 месяца); третья доза может быть введена на 12-й неделе на основании оценки активности заболевания. Основное лечение: после последней загрузочной дозы врач подбирает интервалы между инъекциями индивидуально на основании активности заболевания (острота зрения и/или анатомические параметры) — у пациентов без признаков активности заболевания интервал составляет 12 недель (3 месяца), у пациентов с признаками активности — 8 недель (2 месяца). При отсутствии пользы от терапии по данным оценки анатомических параметров и остроты зрения лечение следует прекратить.

Раствор для внутриглазного введения 120 мг/мл (взрослые, ДМО): рекомендуемая доза 6 мг бролуцизумаба (0,05 мл раствора); первые 5 доз вводят в виде интравитреальной инъекции каждые 6 недель. Далее интервалы подбираются индивидуально на основании активности заболевания: у пациентов без признаков активности — каждые 12 недель (3 месяца), у пациентов с признаками активности — каждые 8 недель (2 месяца). После 12 месяцев лечения у пациентов без признаков активности заболевания интервалы могут быть увеличены до 16 недель (4 месяца). При отсутствии пользы от терапии инъекции следует прекратить.

Особые группы пациентов. У пациентов 65 лет и старше, а также у пациентов с нарушением функции почек коррекция схемы дозирования не требуется. У пациентов с нарушением функции печени применение не изучалось, коррекция схемы дозирования не требуется. Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены, данных нет.

Способ применения. Препарат предназначен только для интравитреальных инъекций и должен вводиться врачом, имеющим соответствующую квалификацию. Инъекцию проводят в асептических условиях (хирургическая обработка рук, стерильные перчатки, стерильная салфетка и векорасширитель); наготове следует держать стерильные инструменты для парацентеза. Перед инъекцией необходимо изучить анамнез пациента на предмет аллергических реакций, провести анестезию и продезинфицировать область вокруг глаз, кожу век и поверхность глаза бактерицидным средством широкого спектра действия. Инъекционную иглу вводят в стекловидную камеру глаза на 3,5–4,0 мм кзади от лимба, избегая горизонтального меридиана и направляя иглу к центру глазного яблока; медленно вводят 0,05 мл препарата. Сразу после инъекции пациентов наблюдают на предмет повышения внутриглазного давления. Каждый флакон предназначен только для однократного применения и введения в один глаз; поскольку объём раствора во флаконе (0,23 мл) превышает рекомендуемую дозу (0,05 мл), избыток раствора следует утилизировать до инъекции — введение всего объёма флакона может привести к передозировке.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (включая крапивницу, сыпь, зуд, эритему) — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Снижение остроты зрения — Часто

Кровоизлияние в сетчатку — Часто

Увеит — Часто

Иридоциклит — Часто

Ирит — Часто

Окклюзия сосудов сетчатки — Часто

Кровоизлияние в стекловидное тело — Часто

Отслойка стекловидного тела — Часто

Разрыв сетчатки — Часто

Катаракта — Часто

Конъюнктивальное кровоизлияние — Часто

Плавающие помутнения в стекловидном теле — Часто

Боль в глазу — Часто

Повышение внутриглазного давления — Часто

Конъюнктивит — Часто

Разрыв пигментного эпителия сетчатки — Часто

Затуманивание зрения — Часто

Ссадина роговицы — Часто

Точечный кератит — Часто

Слепота — Нечасто

Эндофтальмит — Нечасто

Отслойка сетчатки — Нечасто

Конъюнктивальная инъекция — Нечасто

Слезотечение — Нечасто

Неестественные ощущения в глазу — Нечасто

Отслойка пигментного эпителия сетчатки — Нечасто

Витрит — Нечасто

Воспаление передней камеры — Нечасто

Опалесценция передней камеры — Нечасто

Отёк роговицы — Нечасто

Ретинальный васкулит — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Категория частоты для каждой нежелательной реакции основана на наиболее консервативном показателе заболеваемости из объединённых исследований нВМД или объединённых исследований фазы III ДМО.

Симптомы. В случае передозировки, то есть введения препарата в объёме выше рекомендованного, может повышаться внутриглазное давление.

Лечение. При передозировке следует контролировать внутриглазное давление и начинать надлежащее лечение, если лечащий врач сочтёт это необходимым.

Специальные исследования лекарственного взаимодействия бролуцизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.

Другие ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)

Нет данных об одновременном применении бролуцизумаба с другими ингибиторами VEGF в одном глазу. Бролуцизумаб не следует применять одновременно с другими ингибиторами VEGF (системными и внутриглазными).

Прослеживаемость. Следует чётко обозначать наименование и серию вводимого препарата с целью обеспечения прослеживаемости биологических препаратов.

Эндофтальмит, внутриглазное воспаление, травматическая катаракта, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ретинальный васкулит и/или окклюзия сосудов сетчатки. На фоне проведения интравитреальных инъекций, в том числе бролуцизумаба, отмечались случаи эндофтальмита, внутриглазного воспаления, травматической катаракты, отслойки сетчатки и разрыва сетчатки. Инъекции препарата всегда следует проводить с соблюдением правил асептики. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах, которые могут свидетельствовать о состояниях, описанных выше.

Внутриглазное воспаление, включая ретинальный васкулит и/или окклюзию сосудов сетчатки. При применении препарата сообщалось о внутриглазном воспалении, включая ретинальный васкулит и/или окклюзию сосудов сетчатки. Среди пациентов с антителами, появившимися в ходе лечения, отмечено большее количество случаев внутриглазного воспаления; по данным анализа ретинальный васкулит и/или окклюзия сосудов сетчатки являются иммуноопосредованными явлениями. Данные явления могут развиться после первой интравитреальной инъекции и в любое время в ходе лечения, но чаще наблюдались в начале лечения; по данным клинических исследований чаще регистрировались у женщин, чем у мужчин (например, у 5,3 % женщин по сравнению с 3,2 % у мужчин в исследованиях HAWK и HARRIER), а также у пациентов японского происхождения. В случае развития этих явлений следует прекратить лечение препаратом и обеспечить своевременное лечение. Пациенты с внутриглазным воспалением и/или окклюзией сосудов сетчатки в анамнезе (в течение 12 месяцев до первой инъекции бролуцизумаба) должны находиться под тщательным наблюдением как подверженные повышенному риску. У пациентов с нВМД, получавших бролуцизумаб каждые 4 недели в фазу поддерживающей терапии, наблюдалась более высокая частота внутриглазного воспаления (включая ретинальный васкулит) и окклюзии сосудов сетчатки по сравнению с интервалами 8 или 12 недель; в связи с этим интервал между инъекциями в фазу поддерживающей терапии должен быть не менее 8 недель.

Повышение внутриглазного давления. Как и при интравитреальном введении других ингибиторов VEGF, в течение 30 минут после инъекции бролуцизумаба отмечалось преходящее повышение внутриглазного давления. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с неконтролируемой глаукомой (не следует вводить бролуцизумаб при внутриглазном давлении ≥30 мм рт. ст.). Следует контролировать внутриглазное давление и перфузию диска зрительного нерва и при необходимости проводить надлежащее лечение.

Двустороннее применение. Эффективность и безопасность инъекций бролуцизумаба одновременно в оба глаза не изучались.

Иммуногенность. Как и любой терапевтический белок, бролуцизумаб может вызывать у пациентов иммунный ответ. Врачу следует предупредить пациента о необходимости незамедлительно сообщать о появлении таких симптомов, как боль в области глаза или дискомфорт, усиление красноты глаза, затуманивание или снижение зрения, увеличение количества плавающих частиц или повышенная чувствительность к свету.

Приостановление применения. Очередную инъекцию ингибитора VEGF следует отменить и не производить до следующей запланированной инъекции в следующих случаях: снижение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) на ≥30 букв по сравнению с последним определением; разрыв сетчатки; субретинальные кровоизлияния, затрагивающие центральную часть фовеа или если площадь кровоизлияния составляет ≥50 % площади поражения; в течение 28 дней до или после внутриглазного хирургического вмешательства.

Разрыв пигментного эпителия сетчатки. Пациенты с выявленной обширной и/или высокой отслойкой пигментного эпителия сетчатки входят в группу риска развития разрыва пигментного эпителия сетчатки при применении анти-VEGF-препаратов у пациентов с нВМД; лечение у таких пациентов следует начинать с осторожностью.

Регматогенная отслойка сетчатки или макулярное отверстие. У пациентов с регматогенной отслойкой сетчатки или макулярным отверстием 3 или 4 стадии лечение препаратом следует прекратить.

Системное действие препарата при интравитреальном введении. При интравитреальном введении ингибиторов VEGF возможно развитие системных побочных эффектов, включая кровотечения внеглазной локализации и артериальные тромбоэмболии; существует вероятная теоретическая связь этих явлений с ингибированием VEGF. Данные по безопасности применения у пациентов с ВМД и ДМО с инсультом, транзиторной ишемической атакой или инфарктом миокарда в анамнезе за последние 3 месяца ограничены — у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью.

Популяции с ограниченными данными. Опыт лечения пациентов с сахарным диабетом с уровнем HbA1c более 10 % или с пролиферативной диабетической ретинопатией ограничен; отсутствует опыт лечения больных сахарным диабетом с неконтролируемой артериальной гипертензией. Недостаток данной информации должен учитываться врачом при лечении таких пациентов.

Препарат оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После интравитреальной инъекции бролуцизумаба и связанного с ней исследования глаза у пациентов могут возникать временные нарушения зрения, в связи с чем им рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до тех пор, пока зрительная функция не восстановится в достаточной степени.