Бриварацетам (Brivaracetam)

Механизм действия. Бриварацетам обладает высокой и селективной аффинностью в отношении белка синаптических везикул 2A (SV2A) в головном мозге — трансмембранного гликопротеина, содержащегося в нейронах и эндокринных клетках на пресинаптическом уровне. Хотя точная роль данного белка в настоящее время неизвестна, было показано, что он модулирует экзоцитоз нейротрансмиттеров. Связывание с гликопротеином синаптических везикул 2A (SV2A) представляется основным механизмом противосудорожного эффекта бриварацетама.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность бриварацетама в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных припадков (ПСП) была установлена в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях препарата в фиксированной дозе у пациентов в возрасте 16 лет и старше. Была продемонстрирована эффективность бриварацетама в качестве дополнительной терапии ПСП у пациентов в возрасте 16 лет и старше в дозах от 50 мг/сутки до 200 мг/сутки. В клинических исследованиях снижение частоты судорожных припадков в сравнении с группой плацебо было более выраженным при применении бриварацетама в дозе 100 мг/сутки, чем 50 мг/сутки. По данным объединенного анализа процент пациентов, у которых частота ПСП снизилась по меньшей мере на 50 % относительно исходного уровня на фоне приема бриварацетама в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки и 200 мг/сутки, составил, соответственно, 34,2 %, 39,5 % и 37,8 % в сравнении с 20,3 % в группе плацебо.

Эффективность бриварацетама как монотерапии не подтверждена. Бриварацетам не рекомендуется применять в качестве монотерапии. В клинических исследованиях не было отмечено преимущества бриварацетама в сравнении с плацебо у пациентов, одновременно принимавших леветирацетам, что могло быть следствием конкурентного связывания с гликопротеином SV2A.

Бриварацетам характеризуется линейной и независимой от длительности терапии фармакокинетикой, низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью, полной абсорбцией, очень небольшой степенью связывания с белками плазмы крови, экскрецией почками после экстенсивной биотрансформации и наличием фармакологически неактивных метаболитов.

Всасывание. Бриварацетам быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь, его абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100 %. Медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) при приеме таблеток натощак составляет 1 ч (разброс значений Tmax от 0,25 до 3 ч). Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания (медиана Tmax = 3 ч) и снижает максимальную концентрацию препарата в плазме крови на 37 %, в то время как степень всасывания остается неизменной.

Распределение. Бриварацетам мало связывается с белками плазмы крови (≤ 20 %). Объем распределения составляет 0,5 л/кг, что близко к общему объему жидкости в организме. Благодаря липофильности (Log P) бриварацетам хорошо проникает через клеточные мембраны.

Биотрансформация. Бриварацетам первично метаболизируется путем гидролиза амидной составляющей с образованием соответствующей карбоновой кислоты (приблизительно 60 % от дозы), вторично — путем гидроксилирования пропиловой боковой цепи (приблизительно 30 % от дозы). Гидролиз амидной составляющей опосредуется печеночной и внепеченочной амидазой. In vitro гидроксилирование бриварацетама опосредуется первично изоферментом CYP2C19. У людей с неактивным изоферментом CYP2C19 вследствие мутации образование гидрокси-метаболита снижено в 10 раз, тогда как концентрация бриварацетама повышается на 22 % или 42 % у субъектов с одним или обеими мутировавшими аллелями. Все три метаболита фармакологически неактивны.

Элиминация. Бриварацетам преимущественно метаболизируется и выводится почками. Более 95 % дозы, включая метаболиты, выводится почками в течение 72 ч после приема. Менее 1 % дозы выводится кишечником и менее 10 % дозы выводится в неизмененном виде почками. Терминальный период полувыведения (T1/2) составляет приблизительно 9 ч. Общий плазменный клиренс у пациентов составляет 3,6 л/ч. Фармакокинетика пропорциональна дозе в диапазоне от 10 мг до, по крайней мере, 600 мг.

Особые группы пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс бриварацетама близок к клиренсу у здоровых молодых лиц. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м², без гемодиализа) экспозиция бриварацетама умеренно повышена (на 21 %); у пациентов на гемодиализе препарат не изучался. При циррозе печени (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью) отмечено сопоставимое повышение экспозиции бриварацетама (50 %, 57 % и 59 %) независимо от степени выраженности заболевания. Клинически значимых различий в зависимости от пола и расы не выявлено. У детей в возрасте от 1 мес. до 16 лет концентрация в плазме была пропорциональна дозе.

• Гиперчувствительность к бриварацетаму или другим производным пирролидона.
• Терминальная почечная недостаточность, требующая гемодиализа (в связи с отсутствием клинических данных).

• Пациенты с риском суицидальных намерений и попыток суицида.
• Пациенты с нарушением функции печени (требуется коррекция дозы).

Беременность. Данные применения бриварацетама у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не выявили тератогенного потенциала. Отсутствуют данные о проникновении бриварацетама через плацентарный барьер у человека; у крыс препарат легко проникает через плаценту. Бриварацетам не следует применять во время беременности, кроме случаев клинической необходимости, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода. Прекращение приема бриварацетама может вызвать обострение заболевания, что может быть опасным для матери и плода. Перед назначением врач должен обсудить планирование семьи и меры контрацепции с женщинами с сохраненной детородной функцией.

Лактация. Бриварацетам экскретируется в грудное молоко человека. Решение о прекращении грудного вскармливания или приема бриварацетама принимается на основе оценки необходимости терапии для матери. При одновременном приеме бриварацетама и карбамазепина возможно увеличение количества эпоксида карбамазепина, экскретируемого в грудное молоко; данных для оценки клинической значимости недостаточно.

Данных о влиянии бриварацетама на фертильность человека нет. У крыс введение бриварацетама не влияло на фертильность.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые и подростки от 16 лет): внутрь, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пищи. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг/сутки или 100 мг/сутки по решению лечащего врача. Суточная доза делится поровну на два приема, утром и вечером. В зависимости от индивидуального ответа пациента и переносимости доза может быть изменена в пределах от 50 мг/сутки до 200 мг/сутки. Режим дозирования для подростков в возрасте от 16 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Отмена препарата: при необходимости прекращения лечения рекомендуется отменять препарат постепенно, уменьшая дозу на 50 мг/сутки в неделю; после одной недели приема дозы 50 мг/сутки рекомендуется последнюю неделю принимать бриварацетам в дозе 20 мг/сутки.

Особые группы пациентов: коррекции дозы у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек не требуется; препарат не рекомендуется при терминальной почечной недостаточности, нуждающейся в гемодиализе. При печеночной недостаточности следует начать с дозы 50 мг/сутки; рекомендуемая максимальная суточная доза для всех стадий печеночной недостаточности составляет 150 мг, разделенная на два приема. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 16 лет не установлены.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинический опыт передозировки бриварацетама у человека ограничен. У здоровых добровольцев, принимавших однократно бриварацетам в дозе 1400 мг, отмечались сонливость и головокружение. Дополнительные нежелательные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационной практике, соответствуют установленному профилю безопасности бриварацетама.

Лечение. Специфического антидота для бриварацетама нет. В случае передозировки проводится общая поддерживающая терапия. Поскольку с мочой выводится менее 10 % бриварацетама, маловероятно, что гемодиализ будет в значительной степени повышать клиренс бриварацетама.

Противоэпилептические средства

Концентрация бриварацетама в плазме крови снижается при его совместном применении с противоэпилептическими препаратами, являющимися мощными индукторами ферментов (карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином), однако коррекции дозы препаратов в данной ситуации не требуется. Бриварацетам не влияет на концентрацию большинства сопутствующих противоэпилептических препаратов (ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, топирамат, вальпроевая кислота и др.). У пациентов, одновременно принимающих леветирацетам, преимущество бриварацетама в сравнении с плацебо не наблюдалось.

Карбамазепин

Бриварацетам представляет собой умеренный обратимый ингибитор эпоксидгидролазы, способствующий повышению концентрации эпоксида карбамазепина (активного метаболита карбамазепина) в крови. На фоне одновременного применения бриварацетама в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки или 200 мг/сутки концентрации эпоксида карбамазепина возрастали в среднем на 37 %, 62 % и 98 % соответственно. Профиль безопасности не изменялся.

Ингибиторы изофермента CYP2C19

Возможно повышение концентрации бриварацетама при его комбинировании с мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (флуконазолом, флувоксамином), однако риск клинически значимого взаимодействия считается низким. Одновременное применение с каннабидиолом может приводить к повышению экспозиции бриварацетама в плазме крови (возможно, за счет ингибирования CYP2C19), однако клиническая значимость остается неясной.

Индукторы ферментов (рифампицин, зверобой продырявленный)

Одновременное применение с мощным индуктором фермента рифампицином (600 мг/сутки в течение 5 дней) сопровождалось снижением экспозиции бриварацетама на 45 %. Следует корректировать дозу бриварацетама у пациентов, начинающих или завершающих терапию рифампицином. Другие мощные индукторы ферментов (зверобой продырявленный) также могут снижать системную экспозицию бриварацетама; следует соблюдать осторожность в начале и при завершении их приема.

Препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2C19

Бриварацетам может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием изофермента CYP2C19 (например, лансопразола, омепразола, диазепама).

Препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2B6

Бриварацетам может снижать концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизируемых при участии изофермента CYP2B6 (например, эфавиренза); влияние in vivo не изучалось.

Препараты — субстраты переносчика органических анионов 3 (ОАТ3)

Бриварацетам в дозе 200 мг/сутки может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, переносимых ОАТ3.

Пероральные контрацептивы

Сочетанное применение бриварацетама (в дозе 100 мг/сутки) с пероральным контрацептивом, содержащим этинилэстрадиол и левоноргестрел, не оказывало влияния на параметры фармакокинетики компонентов комбинации и на степень подавления овуляции.

Суицидальные намерения и попытки суицида. Суицидальные намерения и попытки суицида отмечены у пациентов, получавших противоэпилептические препараты, включая бриварацетам. Необходимо контролировать признаки суицидальных намерений и попыток у пациентов и своевременно начать соответствующее лечение. Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении суицидальных намерений или попыток.

Нарушение функции печени. Клинические данные по применению бриварацетама у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Рекомендуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени.

Тяжелые кожные нежелательные реакции (SCAR). Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона, которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу. При появлении признаков и симптомов, указывающих на такие реакции, бриварацетам следует немедленно отменить и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Бриварацетам оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Из-за различий в индивидуальной чувствительности к препарату у ряда пациентов может развиться сонливость, головокружение и другие эффекты со стороны центральной нервной системы. Пациентам рекомендуется не управлять автомобилем и не работать с другими потенциально опасными механизмами.