Брентуксимаб ведотин (Brentuximab vedotin)

Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с препаратом (ADC), который избирательно доставляет противоопухолевое средство к CD30-положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о том, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на поверхности клетки приводит к интернализации комплекса конъюгат-CD30 (ADC-CD30), который затем перемещается в лизосомальный компартмент. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется единственное активное соединение монометилауристатин E (MMAE). Связывание MMAE с тубулином разрывает микротубулярную сеть внутри клетки, вызывая остановку клеточного цикла и последующую апоптотическую гибель CD30-экспрессирующих опухолевых клеток.

Классическая лимфома Ходжкина (ЛХ), системная анапластическая крупноклеточная лимфома (сАККЛ) и подтипы Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК) (в том числе грибовидный микоз (ГМ) и первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи (пАККЛК)) экспрессируют CD30 в качестве антигена на поверхности злокачественных клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, линии терапии или перенесённой трансплантации. Указанные особенности делают CD30 мишенью для терапевтического вмешательства. Благодаря CD30-направленному механизму действия брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации. Вклад в механизм действия других антитело-опосредованных эффектов не исключён.

Фармакодинамические эффекты. В открытом несравнительном многоцентровом клиническом исследовании 1 фазы (52 пациента с CD30-экспрессирующими гематологическими опухолями, доза 1,8 мг/кг каждые 3 недели) клинически значимого пролонгирования интервала QT, связанного с введением брентуксимаба ведотина, не выявлено: верхняя граница 90 % доверительного интервала для среднего изменения Q-Tc по сравнению с исходным значением составила < 10 мс в каждой из временны́х точек первого и третьего циклов.

Всасывание. Препарат назначают в виде внутривенной инфузии. Максимальные концентрации брентуксимаба ведотина (ADC) наблюдаются в конце инфузии или в точке отбора пробы, ближайшей к завершению процедуры. Характерные показатели Cmax и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения в дозе 1,8 мг/кг составили 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл × сутки соответственно. Основным метаболитом является MMAE; медианы Cmax, AUC и Tmax для MMAE после однократного введения 1,8 мг/кг составили 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл × сутки и 2,09 суток соответственно. При многократном дозировании каждые 3 недели наблюдается минимальная кумуляция ADC или её отсутствие; концентрации MMAE снижались и составляли приблизительно 50–80 % от уровня первой дозы.

Распределение. Уровень связывания MMAE с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 % до 82 %. В исследованиях in vitro MMAE был субстратом P-гликопротеина и не ингибировал его в клинических концентрациях. Средний объём распределения при равновесной концентрации конъюгата составляет 6–10 л; характерный кажущийся центральный объём распределения — 35,51 л.

Биотрансформация. Предполагается, что ADC катаболизируется как белок с рециркуляцией или выведением аминокислотного компонента. Лишь малая фракция MMAE, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. MMAE является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6; метаболизм MMAE преимущественно проходит путём окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro MMAE оказывал ингибирующее действие на CYP3A4/5 только в концентрациях, значительно превышающих клинические; другие изоформы MMAE не ингибирует.

Элиминация. Выведение ADC происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и периодом полувыведения, равными 1,5 л/сутки и 4–6 суток соответственно. Выведение MMAE ограничено скоростью его высвобождения из ADC; характерный клиренс и период полувыведения MMAE составили 19,99 л/сутки и 3–4 суток соответственно. Приблизительно 24 % всего MMAE, введённого в составе ADC, обнаруживается в моче и кале в течение 1 недели, из них около 72 % — в кале и 28 % — в моче.

Особые группы. Низкая концентрация сывороточного альбумина (< 3,0 г/дл) значимо снижает клиренс MMAE (в 2 раза). При нарушении функции печени (класс А–С по Чайлд-Пью) концентрация MMAE увеличивается примерно в 2,3 раза. При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация MMAE увеличивается примерно в 1,9 раза; при лёгком и умеренном нарушении функции почек последствий не наблюдалось. Влияние возраста на фармакокинетические параметры незначительно.

– Гиперчувствительность к действующему веществу.

– Совместное применение блеомицина и брентуксимаба ведотина вследствие возникновения лёгочной токсичности.

– Пациенты с заболеванием печени в анамнезе, сопутствующими заболеваниями и совместным приёмом других лекарственных препаратов (риск гепатотоксичности).

– Пациенты с повышенным индексом массы тела при наличии или отсутствии сахарного диабета в анамнезе (риск гипергликемии).

– Пациенты с быстро пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли (риск синдрома лизиса опухоли).

– Пациенты с CD30+ ТКЛК подтипов, помимо грибовидного микоза и первичной анапластической крупноклеточной лимфомы кожи (применять после тщательного индивидуального рассмотрения соотношения «польза/риск»).

– Пациенты с нарушением функции почек и печени (ограниченный опыт применения; клиренс MMAE может изменяться).

– Пожилые пациенты (фактор риска развития фебрильной нейтропении при комбинированной терапии).

Беременность. Данные о применении брентуксимаба ведотина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Препарат не следует использовать во время беременности, за исключением ситуаций, когда польза для матери является более значимой, чем потенциальный риск для плода. Если лечение беременной женщины признано необходимым, она должна быть ясно проинформирована о потенциальном риске для плода. Женщины с детородным потенциалом должны использовать два метода эффективной контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Лактация. Сведения о проникновении брентуксимаба ведотина (метаболитов) в грудное молоко человека отсутствуют. Не исключён риск для новорождённого (детей). Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом, принимая во внимание потенциальный риск грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

В ходе доклинических токсикологических исследований использование брентуксимаба ведотина привело к атрофии и дегенеративным изменениям яичек самцов крыс, что свидетельствует о возможном влиянии препарата на репродуктивную функцию у мужчин. Показано, что MMAE обладает свойствами вызывать анеуплоидию. Мужчинам, получающим лечение данным препаратом, рекомендуется перед началом лечения предоставить образцы спермы для замораживания и хранения, а также соблюдать надёжные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Перед каждым введением дозы должен проводиться клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии. Вводится в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Адцетрис + AVD (терапия первой линии ЛХ): 1,2 мг/кг в первый и пятнадцатый день каждого 28-дневного цикла из 6 циклов. Первичная профилактика ГКСФ рекомендована всем взрослым пациентам, начиная с первой дозы.

Адцетрис + BrECADD (терапия первой линии ЛХ): 1,8 мг/кг каждые 3 недели, до 6 циклов. Первичная профилактика ГКСФ показана всем взрослым пациентам, начиная с 5-го дня каждого цикла. Пациентам старше 40 лет или по усмотрению врача рекомендуется предварительная подготовка дексаметазоном за 4 дня до начала первого цикла; профилактический приём антибиотиков 3 раза в неделю на протяжении всего курса.

ЛХ с повышенным риском рецидива (после АТСК): 1,8 мг/кг каждые 3 недели, до 16 циклов. Лечение начинают после восстановления от АТСК.

Рецидивная или рефрактерная ЛХ: 1,8 мг/кг каждые 3 недели. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациенты, достигшие стабилизации или улучшения, должны получить как минимум 8 циклов, максимально — 16 циклов (около 1 года).

Ранее не леченная сАККЛ или другие CD30+ ПТКЛ (Адцетрис + CHP): 1,8 мг/кг каждые 3 недели, 6–8 циклов. Первичная профилактика ГКСФ рекомендована, начиная с первой дозы.

Рецидивная или рефрактерная сАККЛ: 1,8 мг/кг каждые 3 недели. Лечение до прогрессирования или неприемлемой токсичности; при стабилизации/улучшении — минимум 8, не более 16 циклов (около 1 года).

ТКЛК: 1,8 мг/кг каждые 3 недели, до 16 циклов.

Общий подход. Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчёте дозы следует использовать значение массы 100 кг. При нейтропении интервалы между циклами увеличивают или корректируют дозу в последующих циклах. При периферической нейропатии 2–3 степени лечение приостанавливают до возврата к ≤ степени 1, затем возобновляют со сниженной дозой 1,2 мг/кг (не более 120 мг) каждые 3 недели; при 4 степени — лечение прекращают.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Симптомы. Специфические симптомы передозировки не описаны; ожидается усиление нежелательных реакций, в особенности нейтропении.

Лечение. Известного антидота при передозировке не существует. В случае передозировки следует осуществлять тщательный мониторинг нежелательных реакций, в особенности нейтропении, и проводить симптоматическую терапию.

Ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина

Совместное применение брентуксимаба ведотина и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4 и P-гликопротеина, не оказывало влияния на уровень брентуксимаба ведотина в крови, при этом наблюдалось увеличение концентрации MMAE (примерно на 73 %). Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина может повышать частоту нейтропении; при её развитии следует руководствоваться рекомендациями по коррекции дозы.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение брентуксимаба ведотина и рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, не оказывало влияния на уровень брентуксимаба ведотина в плазме. Рифампицин снижает концентрацию метаболитов MMAE в плазме.

Субстраты CYP3A4

Совместное применение мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4, и брентуксимаба ведотина не изменяло метаболизм мидазолама. Не предполагается, что брентуксимаб ведотин будет изменять концентрацию лекарственных веществ, метаболизируемых ферментами CYP3A4.

Блеомицин

Совместное применение брентуксимаба ведотина и блеомицина противопоказано вследствие неприемлемой лёгочной токсичности (включая летальные исходы), наблюдавшейся при применении в сочетании со схемой ABVD.

Химиотерапевтические препараты схем AVD, CHP, BrECADD

Фармакокинетические характеристики концентрации ADC и MMAE при введении брентуксимаба ведотина в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) либо с циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (CHP) соответствовали таковым в режиме монотерапии. Совместное применение брентуксимаба ведотина не оказывало влияния на содержание этих препаратов в плазме крови. При использовании режима BrECADD не ожидается влияния на концентрации брентуксимаба ведотина и сопутствующих химиотерапевтических препаратов.

Прослеживаемость. Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует чётко записывать название и номер серии вводимого препарата.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). У пациентов может произойти реактивация вируса Джона Каннингема (JCV) с развитием ПМЛ, которая может приводить к летальному исходу. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов. При подозрении на ПМЛ лечение приостанавливают, при подтверждении диагноза — полностью прекращают.

Панкреатит. Наблюдались случаи острого панкреатита, в том числе с летальным исходом. При подозрении на острый панкреатит применение приостанавливают, при подтверждении — отменяют.

Лёгочная токсичность. Отмечались случаи пневмонита, интерстициального заболевания лёгких и острого респираторного дистресс-синдрома, в некоторых случаях с летальными исходами. При возникновении новых или усугублении существующих лёгочных симптомов следует рассмотреть приостановку лечения.

Тяжёлые и оппортунистические инфекции. Регистрировались пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок, опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция, пневмоцистная пневмония и кандидозный стоматит. Требуется тщательное наблюдение.

Инфузионные реакции. Возможны немедленные и отсроченные инфузионные реакции, включая анафилактические. При анафилаксии введение немедленно прекращают. Премедикация может включать парацетамол, антигистаминное средство или кортикостероид. Реакции более часты и тяжелы у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину.

Синдром лизиса опухоли. Риск повышен у пациентов с быстро пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли.

Периферическая нейропатия. Возможно развитие сенсорной и моторной нейропатии (кумулятивный эффект, в большинстве случаев обратима); может потребоваться отсрочка введения, коррекция дозы или прекращение лечения.

Гематологическая токсичность. Возможны анемия, тромбоцитопения и пролонгированная нейтропения 3–4 степени. Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением.

Фебрильная нейтропения. Пожилой возраст является фактором риска при комбинированной терапии. Рекомендована первичная профилактика ГКСФ.

Тяжёлые кожные нежелательные реакции (SCAR). Регистрировались синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS, в том числе с летальными исходами. При их развитии лечение прекращают.

Осложнения со стороны ЖКТ. Сообщалось о кишечной непроходимости, илеусе, энтероколите, нейтропеническом колите, эрозии, изъязвлении, перфорации и кровотечении, в некоторых случаях с летальными исходами.

Гепатотоксичность. Возможно повышение АЛТ и АСТ, а также тяжёлая гепатотоксичность с летальными исходами. До начала лечения и регулярно в его ходе следует оценивать функцию печени.

Гипергликемия. Отмечалась у пациентов с повышенным индексом массы тела; требуется мониторинг уровня глюкозы.

Экстравазация в месте введения. Рекомендуется внимательно следить за местом введения инфузии.

Препарат может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (например, возможно появление головокружения).