Бовгиалуронидаза азоксимер (Bovhyaluronidaze azoximer)

Механизм действия. Специфическим субстратом гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат) — «цементирующее» вещество соединительной ткани, составляющее основу матрикса соединительной ткани [1, 2]. В результате гидролиза (деполимеризации; разрыва связи между С1 ацетилглюкозамина и С4 глюкуроновой или идуроновой кислот [2]) снижается вязкость гликозаминогликанов, уменьшается способность связывать воду и ионы металлов [1, 2]. Как следствие, увеличивается (временно [2]) проницаемость тканей (тканевых барьеров [2]), улучшается их трофика, облегчается движение жидкости в межклеточном пространстве [2], уменьшаются отеки, рассасываются гематомы, повышается эластичность рубцово-измененных участков, в том числе участков фибробластических/фибротических изменений/фокусов в легких [1], уплощаются рубцы [2], устраняются контрактуры и спайки, увеличивается подвижность суставов (объем движения в суставах [2]), улучшаются реологические свойства секрета предстательной железы, что способствует дренированию ацинусов [1, 2]. Эффект наиболее выражен в начальных стадиях патологического процесса [1].

Бовгиалуронидаза азоксимер представляет собой конъюгат протеолитического фермента гиалуронидаза с высокомолекулярным носителем из группы производных N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (азоксимер). Бовгиалуронидаза азоксимер обладает всем спектром фармакологических свойств, присущих лекарственным средствам с гиалуронидазной активностью [1]; обладает гиалуронидазной (ферментативной) активностью пролонгированного действия, хелатирующими, антиоксидантными, иммуномодулирующими и умеренно выраженными противовоспалительными свойствами. Пролонгирование действия фермента достигается ковалентным связыванием фермента с физиологически активным полимерным носителем (азоксимер) [2]. Влияние конъюгации. Клинический эффект бовгиалуронидазы азоксимер значительно выше, чем эффект нативной гиалуронидазы. Конъюгация повышает устойчивость фермента к действию температуры и ингибиторов (денатурирующим воздействиям [2]), увеличивает его активность и приводит к пролонгированию действия. Ферментативная активность бовгиалуронидазы азоксимер сохраняется при нагревании до 37 °C в течение 20 суток, в то время как нативная гиалуронидаза в этих же условиях утрачивает свою активность в течение суток [1, 2]. В бовгиалуронидазе азоксимер сохраняются и фармакологические свойства носителя, обладающего хелатирующей, антиоксидантной, противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью [1]. Обеспечивается одновременное локальное присутствие фермента гиалуронидазы и носителя, способного связывать освобождающиеся при гидролизе компонентов матрикса ингибиторы фермента и стимуляторы синтеза коллагена (ионы железа, меди, гепарин и др.) [2]. Бовгиалуронидаза азоксимер способна связывать освобождающиеся при гидролизе гликозаминогликанов ионы железа — активаторы свободно-радикальных реакций, ингибиторы гиалуронидазы и стимуляторы синтеза коллагена, и тем самым подавлять обратную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани [1, 2]. Таким образом, бовгиалуронидаза азоксимер обладает не только способностью деполимеризовать матрикс соединительной ткани в фиброзно-гранулематозных образованиях, но и подавлять обратную регуляторную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани [2]. Противофиброзное действие. Политропные свойства бовгиалуронидазы азоксимер реализуются в выраженном противофиброзном действии, экспериментально доказанном биохимическими, гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями на модели пневмофиброза [1]. При фиброзе бовгиалуронидаза азоксимер ингибирует воспалительную реакцию в ткани, снижает уровни IL-6, TNF-α, гиалуроновой кислоты и рекрутирование воспалительных клеток, уменьшает площадь соединительной ткани и уменьшает уровни профибротических факторов (TGF-β1, гидроксипролин, коллаген I) [1]. Биохимическими, иммунологическими, гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями доказано, что бовгиалуронидаза азоксимер не повреждает нормальную соединительную ткань, а вызывает деструкцию измененной по составу и структуре соединительной ткани в области фиброза [2]. В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с остаточными изменениями в легких после COVID-19 применение бовгиалуронидазы азоксимер приводит к достоверному снижению частоты десатурации (снижение SpO2 ≥ 4 %) после физической нагрузки и одышки как после физической нагрузки, так и в покое [1]. Влияние на воспаление и иммунитет. Бовгиалуронидаза азоксимер регулирует (повышает или снижает в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли-альфа), способна ослаблять течение острой фазы воспаления, повышать гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекции [1, 2]. В периферической крови бовгиалуронидаза азоксимер тормозит повышение IL-8 и снижает уровень RANTES, уменьшая воспалительную реакцию, тормозит повышение MIG и MCP-1, оказывая протективное действие в отношении развития спаечного процесса, а также повышает уровень IP-10, ингибируя ангиогенез [1, 2]. Спаечный процесс и оперативное лечение. При воспалительных заболеваниях органов малого таза бовгиалуронидаза азоксимер снижает степень распространенности спаечного процесса, частоту окклюзии маточных труб и увеличивает частоту наступления беременности [1]. Отмечена способность бовгиалуронидазы азоксимер тормозить повышение уровня TGF-β, связанного с гиперпролиферацией после оперативного вмешательства [1]. Бовгиалуронидаза азоксимер снижает уровень VEGF в сыворотке крови после оперативных вмешательств на органах малого таза, препятствуя ангиогенезу в спайках [1, 2]. Указанные свойства позволяют применять бовгиалуронидазу азоксимер во время или после хирургического лечения с целью профилактики грубого рубцевания и спаечного процесса [1]. Применение бовгиалуронидазы азоксимер в терапевтических дозах во время или после оперативного лечения не вызывает ухудшение течения послеоперационного периода или прогрессирования инфекционного процесса; не замедляет восстановления костной ткани [1, 2]. Влияние на всасывание других препаратов. Бовгиалуронидаза азоксимер при совместном подкожном или внутримышечном введении увеличивает всасывание препаратов, ускоряет обезболивание при введении местных анестетиков [1]. Включение бовгиалуронидазы азоксимер в комплексную терапию различных заболеваний (наиболее часто в урологии и гинекологии) позволяет значительно повысить эффективность проводимой терапии, ускорить выздоровление. Так, включение в комбинированную терапию с альфа-1-адреноблокаторами приводило к более выраженному снижению симптомов нижних мочевых путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы [2]. Антибактериальные свойства. Бовгиалуронидаза азоксимер разрушает бактериальные и грибково-бактериальные биопленки, включая C. albicans, S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. faecalis [1, 2]. Токсикологический профиль. Бовгиалуронидаза азоксимер относится к практически нетоксическим соединениям, не нарушает нормального функционирования иммунной системы, не оказывает влияния на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, на пре- и постнатальное развитие потомства, не обладает мутагенным и канцерогенным действием [1]; не обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием [2]. Экспериментально доказано, что в бовгиалуронидазе азоксимер снижены раздражающие и аллергизирующие свойства фермента гиалуронидаза. В терапевтических дозах бовгиалуронидаза азоксимер хорошо переносится пациентами [1, 2].

Всасывание. При парентеральном введении бовгиалуронидаза азоксимер быстро всасывается в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в крови через 20–25 минут [1]. При ректальном введении хорошо всасывается в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в крови через 1 час; биодоступность при ректальном введении высокая — около 90 % [2].

Распределение. Бовгиалуронидаза азоксимер характеризуется высокой скоростью распределения в организме [1, 2]. Период полураспределения — около 0,5 часа [1, 2]. Период полувыведения (Т½) при внутримышечном введении — 36 часов, при подкожном — около 45 часов [1]. Кажущийся объем распределения — 0,43 л/кг [1]. Конъюгация не снижает высокой биодоступности фермента — биодоступность не менее 90 % [1]. Действующее вещество проникает во все органы и ткани, в том числе через гематоэнцефалический и офтальмический (гематоофтальмический) барьеры [1, 2].

Биотрансформация. В организме гиалуронидаза подвергается гидролизу, а носитель распадается до низкомолекулярных соединений (олигомеров), которые выводятся преимущественно через почки в две фазы [1].

Элиминация. В течение первых суток через почки выводится 45–50 %, через кишечник — не более 3 %. Далее скорость выведения замедляется, к 4–5 суткам препарат выводится полностью [1]. Период полуэлиминации при ректальном введении — от 42 до 84 часов; тканевая кумуляция отсутствует; выводится преимущественно почками [2].

Особые группы. В источниках данные о фармакокинетике бовгиалуронидазы азоксимер у особых групп пациентов не представлены. Рекомендации по режиму применения у пациентов с хронической почечной недостаточностью — см. разделы 15 и 18.

• Лечение и профилактика заболеваний, сопровождающихся гиперплазией соединительной ткани, у взрослых в составе комплексной терапии (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])
• В гинекологии — лечение и профилактика спаечного процесса в малом тазу при воспалительных заболеваниях внутренних половых органов, в том числе трубно-перитонеальном бесплодии, внутриматочных синехиях, хроническом эндометрите (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])
• В урологии — лечение хронического простатита, интерстициального цистита (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])
• В хирургии — лечение и профилактика спаечного процесса после оперативных вмешательств на органах брюшной полости и длительно незаживающих ран (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])
• В дерматовенерологии и косметологии — лечение ограниченной склеродермии, неинфекционной ониходистрофии, келоидных, гипертрофических рубцов после пиодермии, травм, ожогов, операций, вульгарных угрей II-IV ст. с рубцовыми деформациями (постакне) (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])
• В пульмонологии и фтизиатрии — лечение пневмосклероза, фиброзирующего альвеолита, туберкулеза (кавернозно-фиброзный, инфильтративный, туберкулема) (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])
• В ревматологии — лечение контрактуры суставов, в том числе контрактуры Дюпюитрена и сгибательных тендогенных контрактур кисти, артрозов, анкилозирующего спондилоартрита, гематом (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])
• Для увеличения биодоступности — при совместном применении антибактериальных препаратов в урологии, гинекологии, хирургии, дерматовенерологии, пульмонологии, для усиления действия местных анестетиков (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])
• Монотерапия и комплексная терапия заболеваний, сопровождающихся гиперплазией соединительной ткани, в том числе и на фоне воспалительного процесса, у взрослых и детей от 12 до 18 лет (Суппозитории вагинальные и ректальные [2])
• В урологии — хронический простатит (в том числе для профилактики рецидивов), интерстициальный цистит, стриктуры уретры и мочеточников, болезнь Пейрони, начальная стадия доброкачественной гиперплазии предстательной железы, профилактика образования рубцов и стриктур после оперативных вмешательств на уретре, мочевом пузыре, мочеточниках (Суппозитории вагинальные и ректальные [2])
• В гинекологии — спаечный процесс (профилактика и лечение) в малом тазу при хронических воспалительных заболеваниях внутренних половых органов, после гинекологических манипуляций, в том числе искусственных абортов, перенесенных ранее оперативных вмешательств на органах малого таза; внутриматочные синехии, трубноперитонеальное бесплодие, хронический эндомиометрит (Суппозитории вагинальные и ректальные [2])
• В дерматовенерологии — ограниченная склеродермия, профилактика фиброзных осложнений инфекций, передающихся половым путем (Суппозитории вагинальные и ректальные [2])
• В хирургии — профилактика и лечение спаечного процесса после оперативных вмешательств на органах брюшной полости; длительно незаживающие раны (Суппозитории вагинальные и ректальные [2])
• В пульмонологии и фтизиатрии — пневмофиброз, сидероз, туберкулез (кавернозно-фиброзный, инфильтративный, туберкулема), интерстициальная пневмония, фиброзирующий альвеолит, плеврит (Суппозитории вагинальные и ректальные [2])
• Для увеличения биодоступности антибактериальной терапии в урологии, гинекологии, дерматовенерологии, хирургии, пульмонологии и др. (Суппозитории вагинальные и ректальные [2])

• Гиперчувствительность к бовгиалуронидазе азоксимеру.
• Легочное кровотечение и кровохарканье.
• Свежее кровоизлияние в стекловидное тело.
• Злокачественные новообразования.
• Острая почечная недостаточность.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания [1].
• Острые инфекционные состояния без сочетанного применения антимикробных средств [1].

Противопоказания при введении препарата с помощью физиотерапевтических процедур [1]:

• Повышенная чувствительность к лазерному излучению и ультразвуковому воздействию.
• Фотодерматит.
• Прием пациентом стероидных гормональных препаратов.
• Воспалительный процесс в области суставов.
• Соматические заболевания, при которых противопоказано проведение физиотерапевтических процедур.

• Хроническая почечная недостаточность (применять не чаще 1 раза в неделю).
• Легочные кровотечения в анамнезе (применять не чаще 1 раза в неделю) [2].

Беременность. Применение бовгиалуронидазы азоксимер во время беременности противопоказано [1, 2]. Согласно данным доклинических исследований, бовгиалуронидаза азоксимер не обладает мутагенным, эмбриотоксическим и тератогенным действием [2].

Лактация. Применение в период грудного вскармливания противопоказано [1]. При необходимости применения бовгиалуронидазы азоксимер в период лактации грудное вскармливание следует прекратить [2]. Согласно данным доклинических исследований, введение препарата в дозах, в 10 раз превышающих эквитерапевтические, отрицательного воздействия на лактацию и развитие потомства не оказывает; результаты экспериментальных исследований не дают прямых доказательств отсутствия выделения бовгиалуронидазы азоксимер с молоком у животных [2].

В экспериментальных исследованиях бовгиалуронидаза азоксимер не оказывала влияния на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, на пре- и постнатальное развитие потомства [1]. При воспалительных заболеваниях органов малого таза бовгиалуронидаза азоксимер снижает степень распространенности спаечного процесса, частоту окклюзии маточных труб и увеличивает частоту наступления беременности [1].

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3000 МЕ (взрослые) [1]:

Способы применения: подкожно, внутримышечно, наружно. Способы применения выбираются врачом в зависимости от диагноза, тяжести и клинического течения заболевания. Препарат не вводить внутривенно.

Для профилактики спаечной болезни и грубого рубцевания после оперативных вмешательств на органах брюшной полости и малого таза — внутримышечно по 3000 МЕ 1 раз в 3 дня курсом 5 инъекций. При необходимости применение может быть продолжено общим курсом до 10 инъекций при введении 1 раз в 5 дней.

Для лечения:

• в гинекологии: спаечного процесса в малом тазу при воспалительных заболеваниях внутренних половых органов — внутримышечно по 3000 МЕ 1 раз в 3–5 дней, курсом 10–15 инъекций; трубно-перитонеального бесплодия — внутримышечно по 3000 МЕ, общим курсом до 15 инъекций: первые 5 инъекций 1 раз в 3 дня, далее 1 раз в 5 дней;

• в урологии: хронического простатита — внутримышечно по 3000 МЕ 1 раз в 5 дней, курсом 10–15 инъекций; интерстициального цистита — внутримышечно по 3000 МЕ 1 раз в 5 дней, курсом до 10 инъекций;

• в хирургии: спаечной болезни после оперативных вмешательств на органах брюшной полости — внутримышечно по 3000 МЕ 1 раз в 3–5 дней курсом от 10 до 15 инъекций; длительно незаживающих ран — внутримышечно по 3000 МЕ 1 раз в 5 дней, курсом 5–10 инъекций;

• в дерматовенерологии, косметологии: ограниченной склеродермии — внутримышечно 1 раз в 3–5 дней, курсом до 20 инъекций (дозу и курс подбирают индивидуально в зависимости от клинического течения, стадии, локализации заболевания и индивидуальных особенностей пациента); неинфекционной ониходистрофии — наносят по 1 капле приготовленного раствора (примерно 300 МЕ) на область проекции заднего ногтевого валика, без временного интервала осуществляется воздействие низкоинтенсивным инфракрасным лазерным излучением с частотой следования импульсов 80–1500 Гц, длительностью импульса 110–160 нс, при импульсной мощности 4–6 Вт/импульс; фотофорез проводят по контактно-стабильной методике, по 1 минуте на поле, общее время воздействия до 10 минут при изолированном поражении ногтей кистей рук или стоп и до 20 минут при сочетанном поражении ногтей кистей рук или стоп; курс 15 процедур, ежедневно; келоидных, гипертрофических и формирующихся рубцов после пиодермии, ожогов, операций, травм — внутрирубцовое или подкожное вблизи места поражения введение 1 раз в 3 дня, курсом до 15 инъекций (объем разведения выбирается врачом в зависимости от количества точек введения); при необходимости курс может быть продолжен по схеме 1 раз в 5 дней до 25 инъекций; в зависимости от площади поражения кожи, давности образования рубца возможно чередование подкожного и внутримышечного введения 1 раз в 5 дней курсом до 20 инъекций; вульгарных угрей II–IV ст. с рубцовой деформацией (постакне) — внутримышечно по 3000 МЕ, 2 инъекции в неделю курсом до 10 инъекций.

Препарат может вводиться с помощью процедуры фотофореза или ультрафонофореза ежедневно, 5 дней в неделю — 3 недели, 15 сеансов на курс. Приготовленный раствор наносится на область поражения и без временного интервала осуществляется воздействие низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения с частотой следования импульсов 80–1500 Гц или ультразвуком с частотой 880 кГц — 1 МГц в непрерывном или импульсном режиме. При локализации очага поражения на лице интенсивность ультразвукового воздействия составляет 0,2–0,4 Вт/см2. В зависимости от площади воздействия используется малый излучатель — 1 см2, средний — 2 см2 или большой — 4 см2. Методика воздействия контактная лабильная. Общая площадь воздействия не должна превышать 50 см2. Общее время воздействия 5 минут.

• в пульмонологии и фтизиатрии: пневмосклероза — внутримышечно по 3000 МЕ 1 раз в 5 дней курсом 10 инъекций; фиброзирующего альвеолита — внутримышечно 3000 МЕ 1 раз в 5 дней курсом 15 инъекций, далее поддерживающая терапия 1 раз в 10 дней, общим курсом до 25 введений; туберкулеза — внутримышечно 3000 МЕ 1 раз в 5 дней, курсом до 25 инъекций; в зависимости от клинической картины и тяжести течения заболевания возможна длительная терапия (от 6 месяцев до 1 года 1 раз в 10 дней);

• в ревматологии: контрактуры суставов, в том числе контрактуры Дюпюитрена и сгибательных тендогенных контрактур кисти — подкожно в область контрактуры в дозе 3000 МЕ 1 раз в день, ежедневно в течение 5 дней с дальнейшим перерывом на два дня, курсом до 15 инъекций; повторный курс через 1,5 месяца. При развитии местных реакций на инъекционное введение препарат может вводиться методом фонофореза на область контрактуры, через день, 3 раза в неделю, курсом до 12 процедур: приготовленный раствор наносят на область рубца, воздействуют ультразвуковым датчиком по лабильной методике при интенсивности ультразвука 0,2 Вт/см2, в непрерывном режиме, продолжительность процедуры 10 минут; повторный курс через 1,5 месяца. Артрозов, анкилозирующего спондилоартрита — подкожно вблизи места поражения по 3000 МЕ 1 раз в 3 дня, курсом до 15 инъекций; при необходимости лечение может быть продолжено инъекциями 1 раз в 5 дней; длительность поддерживающей терапии выбирается врачом в зависимости от тяжести заболевания. Гематом — подкожно вблизи места поражения в дозе 3000 МЕ 1 раз в 3 дня, курсом до 5 инъекций.

Приготовление раствора: для подкожного или внутримышечного введения содержимое флакона растворяют в 1,0–2,0 мл растворителя (0,9 % раствор натрия хлорида, 0,5 % раствор прокаина (новокаина) или вода для инъекций). При применении с помощью фотофореза для лечения ониходистрофии содержимое флакона разводят в 0,5 мл дистиллированной воды, растворяют в течение 3–4 минут, наносят по 1 капле (около 300 МЕ) на дистальные фаланги пальцев. Для проведения фотофореза или ультрафонофореза при лечении вульгарных угрей 1 флакон разводится в 2–5 мл геля для ультразвукового воздействия и наносится на очаг поражения. Для введения с помощью ультразвука при лечении контрактур содержимое флакона растворяют в 1,0 мл физиологического раствора, смешивают с 5–7 г вазелина и наносят на область рубца. При применении с целью повышения биодоступности содержимое флакона растворяют в 2,0 мл раствора натрия хлорида 0,9 % для инъекций; растворитель во флакон необходимо вводить медленно, выдержать 2–3 минуты, осторожно перемешать, не встряхивая, чтобы не вспенить белок. Приготовленный раствор хранению не подлежит.

Суппозитории вагинальные и ректальные, 3000 МЕ (взрослые и дети от 12 до 18 лет) [2]:

Способы применения, режим дозирования выбираются врачом в зависимости от диагноза, тяжести заболевания и возраста пациента.

Взрослые:

• урология: по 1 суппозиторию через день, 10 введений, далее через 2–3 дня 10 введений; общий курс — 20 суппозиториев;

• гинекология: ректально или вагинально по 1 суппозиторию через 2 дня, 10 введений, далее при необходимости назначается поддерживающая терапия;

• дерматовенерология: по 1 суппозиторию через 1–2 дня, 10–15 введений;

• хирургия: по 1 суппозиторию через 2–3 дня, 10 введений;

• пульмонология и фтизиатрия: по 1 суппозиторию через 2–4 дня, 10–20 введений.

Схема введения корректируется в зависимости от тяжести, стадии и длительности заболевания: препарат назначается через день или с перерывами в 2–3 дня. При необходимости рекомендуется повторный курс не ранее, чем через 3 месяца, или длительная поддерживающая терапия по 1 суппозиторию 1 раз в 5–7 дней в течение 3–4 месяцев.

Способ применения у взрослых: ректально — по 1 суппозиторию после очищения кишечника; вагинально — по 1 суппозиторию 1 раз в сутки на ночь во влагалище в положении лежа.

Дети: режим дозирования для детей от 12 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых; суппозитории вводятся только ректально, после очищения кишечника. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 12 лет на данный момент не установлены, данные отсутствуют.

Особые группы пациентов [1, 2]:

Пациенты с хронической почечной недостаточностью должны применять препарат не чаще 1 раза в неделю.

Дети (лиофилизат для приготовления раствора для инъекций) [1]:

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, в том числе немедленного типа — Очень редко (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Покраснение кожи в месте введения/нанесения — Нечасто (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])

Зуд в месте введения/нанесения — Нечасто (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])

Отек в месте введения/нанесения — Нечасто (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Болезненность в месте введения — Часто (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])

Покраснение в месте введения — Очень редко (Суппозитории вагинальные и ректальные [2])

Отек в месте введения — Очень редко (Суппозитории вагинальные и ректальные [2])

Зуд перианальной зоны — Очень редко (Суппозитории вагинальные и ректальные [2])

Вагинальный зуд — Очень редко (Суппозитории вагинальные и ректальные [2])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение температуры тела — Очень редко (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Все местные реакции проходят самостоятельно через 48–72 часа [1].

Симптомы. Озноб, повышение температуры, головокружение, снижение артериального давления [1, 2].

Лечение. Введение препарата прекращают и назначают симптоматическую терапию [1, 2].

Фуросемид

Не следует применять бовгиалуронидазу азоксимер одновременно с фуросемидом [1, 2].

Бензодиазепины

Не следует применять бовгиалуронидазу азоксимер одновременно с бензодиазепинами [1, 2].

Фенитоин

Не следует применять бовгиалуронидазу азоксимер одновременно с фенитоином [1, 2].

Адреналин

Не следует применять бовгиалуронидазу азоксимер одновременно с адреналином [1, 2].

Антибиотики, противовирусные, противогрибковые препараты, бронхолитики, альфа-1-адреноблокаторы

Бовгиалуронидазу азоксимер можно комбинировать с антибиотиками, противовирусными, противогрибковыми препаратами, бронхолитиками [1, 2], альфа-1-адреноблокаторами [2].

Антибиотики, местные анестетики, диуретики, альфа-1-адреноблокаторы

При применении в комбинации с другими лекарственными средствами (антибиотики, местные анестетики, диуретики) бовгиалуронидаза азоксимер увеличивает биодоступность и усиливает их действие [1]. При применении в комбинации с антибиотиками, местными анестетиками, диуретиками, альфа-1-адреноблокаторами следует учитывать возможность увеличения биодоступности и усиления их действия [2].

Гепарин, нестероидные противовоспалительные средства, салицилаты, кортизон, адренокортикотропный гормон (АКТГ), эстрогены, антигистаминные препараты

При совместном применении с гепарином, большими дозами нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), кортизона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), эстрогенов или антигистаминных препаратов может быть снижена ферментативная активность бовгиалуронидазы азоксимер [1]. При совместном применении с большими дозами салицилатов, кортизона, АКТГ, эстрогенов или антигистаминных препаратов может быть снижена ферментативная активность бовгиалуронидазы азоксимер [2].

Аллергические реакции. При развитии аллергической реакции следует прекратить применение препарата и обратиться к врачу [1].

Инфекционное воспаление. Не следует вводить препарат в зону острого инфекционного воспаления из-за опасности распространения локализованной инфекции [1]. При применении в период обострения инфекции препарат следует назначать одновременно с противомикробными препаратами для предупреждения распространения инфекции [2].

Внутривенное введение. Не вводить внутривенно [1].

Легочные кровотечения в анамнезе. С осторожностью применять у пациентов с легочными кровотечениями в анамнезе (применяют не чаще 1 раза в неделю) [2].

Комбинированная терапия. Поскольку возможно непрогнозируемое ускорение адсорбции и усиление системных эффектов, следует соблюдать осторожность и учитывать фармакокинетические характеристики препаратов, назначаемых в комбинации с бовгиалуронидазой азоксимер [2].

Поддерживающая терапия. В случае лечения заболеваний, сопровождающихся тяжелым хроническим продуктивным процессом в соединительной ткани, после стандартного курса рекомендуется длительная поддерживающая терапия с перерывами между инъекциями в 10–14 дней [1].

Отмена терапии. При необходимости прекращения применения препарата отмену можно осуществить сразу, без постепенного уменьшения дозы [1, 2].

Пропуск дозы. В случае пропуска введения очередной дозы препарата последующее его применение следует проводить в обычном режиме; не следует вводить удвоенную дозу с целью компенсации пропущенных доз [1, 2].

Визуальный контроль. Не следует использовать препарат при наличии визуальных признаков его непригодности (дефект упаковки, изменение цвета порошка [1] или суппозитория [2]).

Несовместимость. В связи с отсутствием исследований совместимости лиофилизат для приготовления раствора для инъекций не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением растворителей, указанных в инструкции по приготовлению раствора [1].

Бовгиалуронидаза азоксимер не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1, 2].