Блинатумомаб (Blinatumomab)

Блинатумомаб является биспецифическим активатором T-клеток и представляет собой молекулу, селективно связывающуюся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Блинатумомаб активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3-комплекс Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных B-клетках.

Противоопухолевая активность блинатумомаба не зависит от наличия Т-клеток, имеющих специфичные ТКР, и пептидных антигенов на поверхности опухолевых клеток, а является поликлональной по природе и независимой от вида молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени, как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует экспрессию молекул клеточной адгезии, выработку цитолитических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток и приводит к ликвидации CD19-положительных клеток.

Фармакодинамические эффекты. У пациентов наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время длительной внутривенной инфузии, проводимой в течение 4 недель, фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т-клеток, быстрой элиминацией периферических В-клеток и транзиторным повышением цитокинов.

После начала инфузии блинатумомаба или увеличения его дозы наблюдалось перераспределение периферических Т-клеток (адгезия Т-клеток к эндотелию кровеносных сосудов и (или) их миграция в ткани). У большинства пациентов количество Т-клеток первоначально снижалось в течение 1–2 дней, а затем возвращалось к исходному уровню в течение 7–14 дней; у некоторых пациентов наблюдалось увеличение количества Т-клеток (экспансия Т-клеток).

У большинства пациентов уровни периферических В-клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах ≥ 5 мкг/м²/сутки или ≥ 9 мкг/сутки. Восстановления количества периферических В-клеток в течение 2-недельного перерыва между циклами терапии не наблюдалось.

Отмечалось транзиторное повышение концентраций цитокинов (преимущественно IL-6, IL-10 и IFN-γ) в первые 2 дня после начала инфузии с возвращением к исходным уровням в течение 24–48 часов; в последующих циклах терапии повышение уровня цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью.

Всасывание. Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/сутки (приблизительно эквивалентных диапазону доз 9–162 мкг/сутки). После длительной внутривенной инфузии равновесная концентрация в сыворотке (Css) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение средних значений Css было приблизительно пропорционально дозе. При введении в клинических дозах 9 мкг/сутки и 28 мкг/сутки среднее значение (SD) Css составило 228 (356) пг/мл и 616 (537) пг/мл соответственно.

Распределение. Среднее расчетное значение (SD) объема распределения в терминальной фазе (Vz) при длительной внутривенной инфузии блинатумомаба составило 5,27 (4,37) л.

Биотрансформация. Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что, как и другие терапевтические белки, блинатумомаб будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.

Элиминация. Среднее расчетное значение (SD) системного клиренса при длительной внутривенной инфузии составило 3,10 (2,94) л/час. Среднее значение (SD) времени полувыведения составило 2,20 (1,34) часа. При применении в изучаемых клинических дозах незначительное количество препарата выводилось с мочой.

Особые группы. Не обнаружено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики в связи с возрастом, полом, расовой и этнической принадлежностью, статусом филадельфийской хромосомы, нарушением функции печени легкой или средней степени. Площадь поверхности тела (от 0,4 до 2,9 м²) влияет на фармакокинетику, в связи с чем у пациентов с массой тела < 45 кг доза рассчитывается на основании ППТ. Формальные исследования фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек или печени не проводились; влияние нарушения функции почек и печени тяжелой степени не изучалось. У детей фармакокинетика в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/м²/сутки носит линейный характер; средние значения (SD) Vz, CL и t½ составили 4,14 (3,32) л/м², 1,65 (1,62) л/ч/м² и 2,14 (1,44) ч соответственно.

– Гиперчувствительность к блинатумомабу.

– Грудное вскармливание.

– Пациенты пожилого возраста (повышенный риск серьезных неврологических нарушений — когнитивных расстройств, энцефалопатии, спутанности сознания; повышенный риск гипогаммаглобулинемии).

– Пациенты, имеющие в анамнезе или на момент терапии клинически значимую патологию ЦНС (эпилепсия, судорожные припадки, парез, афазия, инсульт, тяжелые повреждения головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, патология мозжечка, психозы).

– Пациенты с синдромом Дауна (повышенный риск судорожных припадков).

– Пациенты с выраженным лейкоцитозом или большой опухолевой массой (риск синдрома лизиса опухоли).

– Пациенты с нарушением функции почек средней тяжести (повышенный риск синдрома лизиса опухоли).

– Пациенты с активными неконтролируемыми инфекциями.

– Пациенты, получавшие ранее лучевую терапию на область черепа и антилейкемическую химиотерапию (риск лейкоэнцефалопатии).

Беременность. Исследования репродуктивной токсичности блинатумомаба не проводились. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, признаки эмбриотоксичности или тератогенности не обнаружены. У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение В- и Т-клеток. Данные о применении блинатумомаба беременными женщинами отсутствуют. Блинатумомаб не следует применять во время беременности, если потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода. При применении препарата во время беременности у новорожденных может наблюдаться истощение B-клеток; необходим контроль состояния новорожденных на предмет истощения B-клеток, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до восстановления количества B-клеток у ребенка.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в течение курса терапии блинатумомабом, а также в течение минимум 48 часов после него.

Лактация. Не установлено, проникает ли блинатумомаб или его метаболиты в грудное молоко, но с учетом его фармакологических свойств нельзя исключать риск для грудных детей. Поэтому в качестве меры предосторожности грудное вскармливание противопоказано во время и по крайней мере в течение 48 часов после введения блинатумомаба.

Исследования для оценки воздействия блинатумомаба на фертильность не проводились. Никакого нежелательного воздействия на репродуктивные органы самцов и самок мыши в 13-недельных исследованиях токсичности с мышиной суррогатной молекулой не обнаружено.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (общие принципы):

Лечение необходимо начинать по назначению и под контролем врача, имеющего опыт лечения гематологических злокачественных новообразований. Препарат вводится путем длительной непрерывной внутривенной инфузии с постоянной скоростью с использованием инфузионной помпы. Рекомендуется госпитализация или наблюдение медицинского работника в начале и при возобновлении циклов терапии (длительность зависит от показания и клинической ситуации).

Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ: продолжительность одного цикла — 28 дней с последующим перерывом 14 дней; возможно 2 цикла терапии с последующими (до 3) консолидирующими циклами. Пациенты с массой тела 45 кг и более: цикл 1 — 9 мкг/сутки в дни 1–7, далее 28 мкг/сутки в дни 8–28; последующие циклы — 28 мкг/сутки в дни 1–28. Пациенты с массой тела менее 45 кг (доза по ППТ): цикл 1 — 5 мкг/м²/сутки (но не более 9 мкг/сутки) в дни 1–7, далее 15 мкг/м²/сутки (но не более 28 мкг/сутки); последующие циклы — 15 мкг/м²/сутки (но не более 28 мкг/сутки).

МОБ-положительный ОЛЛ (взрослые): 1 цикл индукционной терапии с последующими (до 3) консолидирующими циклами. Масса тела 45 кг и более — 28 мкг/сутки в дни 1–28; менее 45 кг — 15 мкг/м²/сутки (но не более 28 мкг/сутки), перерыв 14 дней.

Консолидирующий этап терапии (взрослые): до 4 циклов. Масса тела 45 кг и более — 28 мкг/сутки в дни 1–28; менее 45 кг — 15 мкг/м²/сутки (но не более 28 мкг/сутки), перерыв 14 дней.

Первый рецидив ОЛЛ высокого риска (дети): 1 консолидирующий цикл после индукционной терапии и 2 блоков консолидирующей химиотерапии, дни 1–28. Масса тела 45 кг и более — 28 мкг/сутки; менее 45 кг — 15 мкг/м²/сутки (но не более 28 мкг/сутки).

Премедикация: у взрослых за 1 час до начала каждого цикла — внутривенно дексаметазон 20 мг (или преднизон 100 мг при МОБ-положительном ОЛЛ); детям — дексаметазон по возрастной/массо-зависимой схеме. С целью снижения температуры в течение первых 48 часов каждого цикла рекомендуется применение антипиретиков (например, парацетамола). Рекомендовано интратекальное профилактическое введение химиотерапевтических препаратов для профилактики рецидива ОЛЛ в ЦНС. Пациенты с большой опухолевой массой получают предварительную фазу дексаметазона (не выше 24 мг/сутки).

Коррекция дозы: при развитии тяжелых (3-й степени) или угрожающих жизни (4-й степени) проявлений токсичности (синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, нейротоксичность, синдром ICANS, повышение активности печеночных ферментов) рассматривается временная или полная отмена препарата в соответствии с рекомендациями по устранению токсичности.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Зарегистрированы случаи передозировки препарата (в том числе один пациент получил препарат в дозе, в 133 раза превышающей рекомендуемую терапевтическую, в течение короткого времени). Передозировка приводила к развитию нежелательных реакций, соответствующих реакциям при применении препарата в рекомендуемой дозе (повышение температуры тела, тремор и головная боль).

Лечение. В случае передозировки необходимо временно прекратить инфузию препарата и обеспечить контроль состояния пациента. Вопрос о возобновлении терапии в правильной терапевтической дозе должен рассматриваться после устранения всех проявлений токсичности и не ранее чем через 12 часов после прекращения инфузии.

Формальные исследования по оценке лекарственных взаимодействий не проводились. Результаты исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют о том, что блинатумомаб не оказывает влияния на активность изоферментов CYP450.

Субстраты изоферментов CYP450 и транспортеров с узким терапевтическим индексом

В начальном периоде терапии препаратом Блинцито отмечается транзиторное высвобождение цитокинов в течение первых дней терапии, что может подавлять активность изоферментов CYP450. Пациенты, получающие лекарственные средства, воздействующие на активность CYP450 и транспортеров субстратов с узким терапевтическим индексом, должны наблюдаться на предмет нежелательных эффектов (например, варфарин) или концентрации данных препаратов в крови (например, циклоспорин) в течение этого периода времени. Доза одновременно используемого лекарственного средства должна корректироваться при необходимости.

Живые вирусные вакцины

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами в процессе или после завершения терапии не исследовалась. Не рекомендуется вакцинация живыми вирусными вакцинами в течение минимум 2 недель до начала терапии, в течение курса терапии и до восстановления количества B-лимфоцитов до нормального уровня после последнего цикла терапии.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.

Неврологические нарушения, включая синдром ICANS. Отмечались случаи неврологических нарушений, в том числе с летальным исходом (энцефалопатия, судорожные припадки, нарушения речи, сознания, спутанность и дезориентация, нарушения координации). Рекомендуется неврологическое обследование до начала терапии и клинический мониторинг; для коррекции может потребоваться временная или полная отмена терапии и (или) терапия кортикостероидами. При развитии судорожных припадков рекомендуется вторичная профилактика антиконвульсантом (например, леветирацетамом).

Инфекции. Отмечались серьезные инфекции (сепсис, пневмония, бактериемия, оппортунистические инфекции, инфекции в месте установки катетера), некоторые угрожающие жизни или летальные. Необходим клинический мониторинг и соответствующее лечение.

Синдром высвобождения цитокинов и инфузионные реакции. Отмечались случаи СВЦ, угрожающие жизни или летальные. С СВЦ часто ассоциированы синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и синдром повышенной проницаемости капилляров. Важно начинать терапию в рекомендуемой начальной дозе для снижения риска СВЦ.

Синдром лизиса опухоли. Необходимы профилактические меры (агрессивная гидратация, антигиперурикемическая терапия — аллопуринолом или расбуриказой), особенно у пациентов с выраженным лейкоцитозом или большой опухолевой массой.

Нейтропения и фебрильная нейтропения. Необходим мониторинг лабораторных показателей (количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов), особенно в течение первых 9 дней первого цикла.

Повышение активности печеночных ферментов. Необходим мониторинг активности АЛТ, АСТ, ГГТП и концентрации общего билирубина до начала и в процессе терапии.

Панкреатит. Отмечались случаи панкреатита, в том числе жизнеугрожающие или летальные. Высокодозная терапия стероидами может способствовать его развитию.

Лейкоэнцефалопатия, в том числе прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Случаи лейкоэнцефалопатии по данным МРТ отмечались особенно у пациентов, ранее получавших лучевую терапию на область черепа и антилейкемическую химиотерапию.

Иммунизация. Не рекомендуется вакцинация живыми вирусными вакцинами в течение терапии и до восстановления количества B-лимфоцитов.

Контрацепция. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в течение курса терапии и минимум 48 часов после него.

Блинатумомаб оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Возможно развитие спутанности сознания и дезориентации, нарушение координации движений и равновесия, а также повышение риска судорожных припадков и нарушений сознания. Вследствие потенциального риска неврологических нарушений пациенты, получающие блинатумомаб, должны воздерживаться от управления автомобилем, участия в опасной трудовой или иной деятельности, в частности от работы с тяжелыми или потенциально опасными механизмами, в процессе терапии данным препаратом.