Блеомицин (Bleomycin)

Блеомицин относится к противоопухолевым антибиотикам и представляет собой смесь структурно связанных водорастворимых солей гликопептидных антибиотиков, полученных из культуры Streptomyces verticillus.

В основе механизма действия блеомицина лежит фрагментация молекул ДНК в G1 фазу и в начале S фазы клеточного цикла, разрушение её спиралевидной структуры, что ведёт к торможению деления клетки. В меньшей степени блеомицин влияет на РНК и синтез белка.

Оказывает избирательное действие в отношении опухолей эпидермального происхождения. При интраплевральном введении проявляет склерозирующие свойства.

В отличие от большинства других цитостатиков, блеомицин мало токсичен в отношении костного мозга, не оказывает существенного иммунодепрессивного действия и не является нейротоксичным и кардиотоксичным препаратом [1].

Всасывание. После внутримышечного введения препарата в дозе 15 ЕД/м2 поверхности тела максимальная концентрация в плазме достигается через 30 минут после введения. При интраплевральном или внутрибрюшинном введении системная абсорбция составляет 45 %.

Распределение. После парентерального введения накапливается в опухолевых клетках кожи и лёгких, в меньшей степени — в почках, брюшине, лимфатических узлах, мало — в гемопоэтической ткани. Связь с белками плазмы крови незначительная.

Биотрансформация. Механизм метаболизма неизвестен; вероятно, он происходит в ходе расщепления ферментами в тканях с участием фермента блеомицин-гидролазы. Интенсивность метаболизма в тканях изменчива, что может определять токсическое действие и противоопухолевый эффект блеомицина. Активность фермента высока в печени, почках, в костном мозге и в лимфатических узлах, но меньше в коже и лёгких.

Элиминация. Динамика концентрации в крови описывается биэкспоненциальной кривой; период полувыведения Т½ альфа — 25 мин, Т½ бета — 4 ч. При клиренсе креатинина более 35 мл/мин Т½ составляет 115 мин, менее 35 мл/мин — возрастает экспоненциально по мере снижения клиренса креатинина. Выводится почками, 60–70 % в неизменном виде (у больных с нормальной функцией почек); при умеренно выраженной хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина < 35 мл/мин) — 20 % препарата. При диализе, вероятно, не выводится. Общий клиренс — 50 мл/мин/м2 [1].

– Гиперчувствительность к блеомицину.

– Дыхательная недостаточность (фиброз лёгких, хроническая интерстициальная пневмония).

– Декомпенсированная сердечная недостаточность.

– Тяжёлая почечная недостаточность.

– Беременность и период грудного вскармливания.

– Угнетение костномозгового кроветворения.

– Сопутствующая или предшествующая лучевая терапия.

– Острые инфекционные или вирусные заболевания.

– Почечная и/или печёночная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести.

– Детский и пожилой возраст.

Беременность. Блеомицин противопоказан к применению при беременности.

Лактация. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [1].

Женщины детородного возраста во время лечения блеомицином и как минимум в течение 3 месяцев после должны использовать надёжные методы контрацепции [1].

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций (общие положения):

В каждом индивидуальном случае при выборе дозы и режима введения блеомицина следует воспользоваться данными специальной литературы. Дозы рассчитываются на единицу общей поверхности тела. Блеомицин можно вводить внутримышечно, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или внутриплеврально.

Рекомендуемые дозы:

– внутримышечно или подкожно (в 1–5 мл воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида, чередуя места инъекций) в дозе 10–20 ЕД/м2 один или два раза в неделю;

– внутривенно струйно (в 5–10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или воды для инъекций в течение 5–10 минут) в дозе 10–20 ЕД/м2 один или два раза в неделю;

– внутривенно в виде 6–24-часовой инфузии (в 200–1000 мл 0,9 % раствора натрия хлорида) в дозе 10–20 ЕД/м2 в течение 4–7 дней каждые 3–4 недели;

– внутриплеврально и/или внутрибрюшинно (в 50–100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида после эвакуации максимально возможного количества экссудата) 60 ЕД однократно.

Из-за повышенного риска развития анафилактической реакции у больных злокачественными лимфомами начальная доза может быть снижена (например, до 2–3 ЕД/м2). В случае отсутствия острой реакции на введение препарата дальнейшая терапия может быть продолжена в обычной дозе.

Общая суммарная доза блеомицина не должна превышать 400 ЕД. Дальнейшее продолжение введения препарата можно осуществлять только после оценки функции лёгких.

Лица пожилого возраста: 80 лет и старше — общая доза 100 ЕД, еженедельная доза 15 ЕД; 70–79 лет — 150–200 ЕД, 30 ЕД; 60–69 лет — 200–300 ЕД, 30–60 ЕД; менее 60 лет — 400 ЕД, 30–60 ЕД.

Пациенты с почечной недостаточностью: при концентрации креатинина в сыворотке 130–180 мкмоль/л доза должна быть снижена на 50 %; при концентрации более 180 мкмоль/л введение откладывается до нормализации уровня креатинина.

Дети: введение блеомицина детям только по «жизненным» показаниям, определение дозы — из расчёта поверхности тела.

При проведении лучевой терапии доза блеомицина должна быть уменьшена. Коррекция дозы осуществляется и при применении в сочетании с другими химиопрепаратами [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Артериальная гипотензия, лихорадка, учащённый пульс, бронхолёгочные осложнения и общие симптомы анафилактического шока.

Лечение. Лечение симптоматическое. При осложнениях со стороны бронхолёгочной системы применяют глюкокортикостероиды и антибиотики широкого спектра [1].

Цитостатики и миелотоксические препараты (кармустин, митомицин, циклофосфамид, метотрексат)

При одновременном введении блеомицина с кармустином, митомицином, циклофосфамидом и метотрексатом повышается риск развития лёгочной токсичности. Миелотоксические препараты повышают частоту развития побочных явлений.

Колониестимулирующие факторы и цитокины (филграстим)

При одновременном введении блеомицина с филграстимом и другими цитокинами повышается риск развития лёгочной токсичности.

Препараты из класса винкаалкалоидов

У пациентов, которым проводится комбинированное лечение блеомицином и препаратами из класса винкаалкалоидов, повышается риск возникновения сосудистых нарушений, в результате которых может развиться синдром Рейно: ишемия периферических участков тела, приводящая к некрозу этих участков (пальцев рук и ног, носа).

Клозапин

При одновременном применении блеомицина с клозапином увеличивается риск и тяжесть гематологической токсичности в результате аддитивного эффекта.

Кислород (при наркозе)

Пациенты, которым проводилось лечение с применением блеомицина, имеют повышенный риск лёгочной токсичности при введении им кислорода в процессе наркоза при оперативных вмешательствах. Таким больным рекомендуется снижение концентрации кислорода в процессе и после операции.

Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Больным, которым проводится лечение блеомицином, следует регулярно проводить исследование функции лёгких, а также рентгенографию органов грудной клетки. Токсичность блеомицина увеличивается при достижении кумулятивной дозы 400 ЕД (225 ЕД/м2), однако токсическая доза может быть значительно ниже у пожилых пациентов, у больных с нарушением функции почек, с болезнями лёгких в анамнезе, в случае ранее проводимого облучения лёгких и курения. Чувствительность к блеомицину повышается у пожилых пациентов.

При появлении кашля, одышки, хрипов или рентгенологических признаков интерстициальной пневмонии следует прекратить введение блеомицина до тех пор, пока явления токсического действия препарата не будут устранены. При необходимости следует назначать антибиотики и глюкокортикостероиды.

При язвенном стоматите и аллергической сыпи лечение прекращают. Для купирования лихорадки можно принимать жаропонижающие средства.

Концентрация блеомицина в плазме крови резко увеличивается при введении препарата пациентам с почечной недостаточностью.

Одновременное применение блеомицина с другими противоопухолевыми препаратами может приводить к развитию острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома.

Во время лечения блеомицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции [1].

Учитывая, что при применении препарата у больных могут возникнуть головокружение, спутанность сознания, тошнота, обморок, на время введения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1].