Биниметиниб (Binimetinib)

Механизм действия Биниметиниб является АТФ-неконкурентоспособным обратимым ингибитором киназной активности митоген-активируемой киназы 1 (MEK1) и MEK2, регулируемой внеклеточным сигналом. В бесклеточной системе биниметиниб ингибирует MEK1 и MEK2 с половинной максимальной ингибирующей концентрацией (IC₅₀) в 12–46 нМ. Белки MEK являются вышестоящими регуляторами пути внеклеточной сигнальной киназы (ERK), которая способствует пролиферации клеток. При меланоме и других формах рака этот путь часто активируется мутированными формами BRAF, которые активируют MEK. Биниметиниб подавляет активацию MEK с помощью BRAF и ингибирует активность киназы MEK. Биниметиниб подавляет рост мутантных клеточных линий меланомы BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевые эффекты на животных моделях мутантной меланомы BRAF V600. Комбинация с энкорафенибом: биниметиниб и энкорафениб (ингибитор BRAF) ингибируют путь MAPK, что приводит к более высокой противоопухолевой активности, в сравнении с лечением любым препаратом по отдельности. Клиническая эффективность и безопасность Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600. Эффективность и безопасность биниметиниба в комбинации с энкорафенибом оценивались в рандомизированном (1:1:1) активно контролируемом открытом многоцентровом исследовании III фазы CMEK162B2301 у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E или K. Из исследования исключались пациенты с увеальной меланомой или меланомой слизистой оболочки; было запрещено предшествующее лечение ингибиторами BRAF/MEK. В части 1 исследования пациенты были рандомизированы в группу биниметиниба 45 мг 2 раза в сутки + энкорафениб 450 мг в сутки (Combo 450, n=192), энкорафениб 300 мг в сутки (Enco 300, n=194) или вемурафениб 960 мг 2 раза в сутки (Vem, n=191). Первичный показатель — выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе Combo 450 по сравнению с вемурафенибом по оценке независимого экспертного комитета. Часть 1 продемонстрировала статистически значимое улучшение ВБП в группе Combo 450: медиана ВБП 14,9 мес. против 7,3 мес. в группе вемурафениба (ОР 0,54; 95% ДИ 0,41–0,71; p<0,0001) и против 9,6 мес. в группе Enco 300 (ОР 0,75; 95% ДИ 0,56–1,00). Частота объективного ответа составила 63,0% в группе Combo 450 против 40,3% (Vem) и 50,5% (Enco 300). Окончательный анализ (дата окончания 31.03.2023) подтвердил преимущество Combo 450 по общей выживаемости по сравнению с вемурафенибом: медиана 33,6 мес. против 16,9 мес. (ОР 0,67; 95% ДИ 0,53–0,84; p=0,0003), и по сравнению с Enco 300: медиана 23,5 мес. (ОР 0,74; 95% ДИ 0,58–0,94). Выживаемость без прогрессирования (по BIRC) для Combo 450 составила 14,9 мес. против 7,3 мес. (Vem) и 9,6 мес. (Enco 300). Подтвержденная частота объективного ответа составила 64,1% (Combo 450), 51,5% (Enco 300) и 40,8% (Vem). Часть 2 исследования CMEK162B2301 оценивала роль биниметиниба в комбинации с энкорафенибом 300 мг в сутки (Combo 300). Общая выживаемость для Combo 300 составила 27,1 мес. против 22,7 мес. для монотерапии Enco 300 (ОР 0,89; 95% ДИ 0,72–1,09); ВБП — 12,9 мес. против 9,2 мес.; подтвержденная частота объективного ответа — 67,8% против 51,4%. Опросники качества жизни (FACT-M, EORTC QLQ-C30, EQ-5D-5L) показали значимо более позднее однозначное ухудшение показателей в группе Combo 450 по сравнению с другими вариантами лечения. Распространенный немелкоклеточный рак легкого с мутацией BRAF V600E — исследование ARRAY-818-202. Безопасность и эффективность биниметиниба в комбинации с энкорафенибом изучались в открытом многоцентровом несравнительном исследовании II фазы у 98 пациентов с гистологически подтвержденным метастатическим НМРЛ с мутацией BRAF V600E. Первичный показатель — частота объективного ответа (ЧОО) по критериям RECIST v1.1 согласно независимому радиологическому комитету (НРК). У пациентов, не получавших ранее лечения (n=59), ЧОО составила 75% (95% ДИ 62–85), медиана длительности ответа — 40,0 мес. У ранее леченных пациентов (n=39) ЧОО составила 46% (95% ДИ 30–63), медиана длительности ответа — 16,7 мес. Кардиоэлектрофизиология. В объединенном анализе безопасности частота новых случаев удлинения интервала QTcF > 500 мс составила 1,1% (4/363) в популяции Combo 450 и 2,5% (5/203) в группе монотерапии энкорафенибом. Удлинение QTcF на > 60 мс по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у 6,0% (22/364) пациентов в Combo 450 и у 3,4% (7/204) в группе монотерапии энкорафенибом.

Фармакокинетика биниметиниба изучалась на здоровых добровольцах и пациентах с солидными опухолями. После повторного приема 2 раза в сутки одновременно с энкорафенибом стабильные концентрации биниметиниба были достигнуты в течение 15 дней без значительного накопления. Среднее (CV%) Cmax,ss составляло 654 нг/мл (34,7%), а среднее значение AUCss составляло 2,35 мкг·ч/мл (28,0%) в комбинации с энкорафенибом. Фармакокинетика биниметиниба имеет приблизительно линейную зависимость от дозы.

Всасывание. После перорального приема биниметиниб быстро всасывается со средним Tmax 1,5 часа. После однократного перорального приема здоровыми добровольцами 45 мг [¹⁴C]-биниметиниба абсорбировалось по крайней мере 50% дозы. Введение однократной дозы биниметиниба 45 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров снизило Cmax на 17%, в то время как AUC не изменилась. Степень воздействия биниметиниба не изменяется в присутствии агента, изменяющего pH желудочного сока (рабепразола).

Распределение. Биниметиниб на 97,2% связывается с белками плазмы человека in vitro. Биниметиниб больше распределяется в плазме, чем в крови; соотношение крови к плазме составляет 0,718. После однократного перорального приема 45 мг [¹⁴C]-биниметиниба здоровыми добровольцами кажущийся объем распределения (Vz/F) составляет 374 л.

Биотрансформация. Основные пути биотрансформации биниметиниба включают глюкуронирование, N-деалкилирование, гидролиз амида и потерю этандиола из боковой цепи. Максимальный вклад прямой глюкуронизации, опосредованной UGT1A1, в клиренс биниметиниба оценивается в 61,2%. Примерно 60% AUC циркулирующей радиоактивности в плазме приходилось на неизмененный биниметиниб. In vitro изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 катализируют образование активного метаболита AR00426032 (M3) путем окислительного N-десметилирования, который составляет менее 20% от воздействия биниметиниба в клинических условиях. Биниметиниб — слабый обратимый ингибитор изоферментов CYP1A2 и CYP2C9, а также слабый ингибитор транспортера OAT3. Биниметиниб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP); маловероятно, что ингибирование P-gp или BCRP приведет к клинически значимому увеличению концентраций биниметиниба, поскольку биниметиниб проявляет пассивную проницаемость от умеренной до высокой степени.

Элиминация. После однократного перорального приема здоровыми добровольцами 45 мг [¹⁴C]-биниметиниба в среднем 62,3% радиоактивности выводилось с калом, а 31,4% — с мочой (6,5% радиоактивности выводилось с мочой в виде неизмененного биниметиниба). Средний (CV%) кажущийся клиренс (CL/F) составил 28,2 л/ч (17,5%). Средний конечный период полувыведения (T1/2) составлял 8,66 ч (диапазон 8,10–13,6 ч).

Особые группы. Возраст и масса тела, согласно популяционному фармакокинетическому анализу, не имеют клинически значимого влияния на системное воздействие биниметиниба. Фармакокинетические характеристики сопоставимы у мужчин и женщин; данных для оценки различий по расовой принадлежности недостаточно. У пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (класс B и C по Чайлд-Пью) наблюдается увеличение общей экспозиции биниметиниба (AUC) в 2 раза (в 3 раза — с учетом несвязанной фракции); у пациентов с легкими нарушениями (класс A) воздействие сопоставимо со здоровыми субъектами. Биниметиниб не оценивался у пациентов с синдромом Жильбера. Биниметиниб минимально выводится почками; у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ ≤ 29 мл/мин/1,73 м²) экспозиция (AUCinf) увеличилась на 29%, Cmax — на 21%, кажущийся клиренс снизился на 22% по сравнению со здоровыми субъектами — различия признаны клинически незначимыми. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику биниметиниба в комбинации с энкорафенибом клинически не оценивалось.

• Меланома: в комбинации с энкорафенибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ): в комбинации с энкорафенибом для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией BRAF V600E (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к биниметинибу.

• Пациенты с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже 50% или ниже нижнего предела нормы (НПН) — безопасность биниметиниба в комбинации с энкорафенибом у этих пациентов не установлена.
• Пациенты с предрасположенностью к окклюзии вены сетчатки (ОВС), включая наличие неконтролируемой глаукомы, глазной гипертензии, неконтролируемого сахарного диабета или синдромов гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе.
• Пациенты с высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ) или с ВТЭ в анамнезе.
• Пациенты с нервно-мышечными состояниями, связанными с повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизом.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим раком, связанным с мутацией RAS, — необходимо тщательно взвесить все преимущества и риски перед назначением.
• Пациенты с синдромом Жильбера — биниметиниб у данной группы не оценивался, решение о лечении принимается индивидуально.

Контрацепция. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения биниметинибом и в течение как минимум 1 месяца после приема последней дозы.

Беременность. Нет данных о применении биниметиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Биниметиниб не рекомендуется применять во время беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим противозачаточные средства. Если биниметиниб применяется на фоне беременности или если пациентка забеременеет во время лечения биниметинибом, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли биниметиниб или его метаболиты с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания или терапии биниметинибом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка или пользы терапии для матери.

Нет данных о влиянии биниметиниба на фертильность у человека.

Таблетки 15 мг (взрослые): препарат предназначен для перорального применения. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой; можно принимать независимо от приема пищи. Лечение биниметинибом должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии, и назначается в комбинации с энкорафенибом.

Тестирование мутации BRAF. Перед началом терапии у пациентов должна быть диагностирована мутация BRAF V600E, подтвержденная с помощью валидированного теста. Биниметиниб в комбинации с энкорафенибом не следует применять у пациентов с меланомой или НМРЛ дикого типа гена BRAF.

Режим дозирования. Рекомендуемая доза биниметиниба составляет 45 мг (3 таблетки по 15 мг) 2 раза в сутки (общая суточная доза 90 мг) с интервалом примерно 12 часов. Для пациентов, которым требуется снижение дозы, рекомендуемая сниженная доза составляет 30 мг 2 раза в сутки; снижение дозы ниже 30 мг 2 раза в сутки не рекомендуется — при непереносимости этой дозы терапию следует прекратить. Повторное повышение дозы до 45 мг 2 раза в сутки не рекомендуется, если снижение дозы было связано с дисфункцией левого желудочка (ДЛЖ) или токсичностью 4 степени.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях (по NCI CTCAE v4.03):

• Кожные реакции: степень 2 — продолжить лечение (при усилении/сохранении >2 недель — приостановить до разрешения до 0–1 степени); степень 3 — приостановить до разрешения, возобновить с той же или сниженной дозы; степень 4 — прекратить полностью.
• Офтальмологические реакции: симптоматическая ОПЭС (2–3 степени) — отменить до 2 недель, возобновить с той же или сниженной дозы в зависимости от степени разрешения; симптоматическая ОПЭС 4 степени и окклюзия вены сетчатки (ОВС) — прекратить полностью.
• Реакции со стороны сердца: снижение ФВЛЖ 2 степени или бессимптомное снижение >10% от исходного — отменить до 4 недель, возобновить в сниженной дозе при восстановлении показателей; снижение ФВЛЖ 3–4 степени или симптоматическая ДЛЖ — прекратить полностью.
• Рабдомиолиз/повышение КФК: 3 степень бессимптомная — продолжить лечение с контролем гидратации; 4 степень бессимптомная — приостановить до разрешения; с мышечными симптомами или почечной недостаточностью — приостановить, при разрешении в течение 4 недель возобновить в сниженной дозе, иначе — прекратить полностью.
• Венозная тромбоэмболия: неосложненный ТГВ или ТЭЛА ≤3 степени — приостановить, возобновить в сниженной дозе при разрешении; ТЭЛА 4 степени — прекратить полностью.
• Отклонения показателей функции печени: степень 2 (АСТ/АЛТ >3–5× ВГН) — продолжить, при отсутствии улучшения через 4 недели приостановить; первое появление 3 степени (АСТ/АЛТ >5× ВГН и билирубин >2× ВГН) или 4 степени (АСТ/АЛТ >20× ВГН) — прекратить на срок до 4 недель, возобновить в сниженной дозе при разрешении; рецидив 3 степени — рассмотреть окончательное прекращение; рецидив 4 степени — прекратить полностью.
• Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит: степень 2 — прекратить на срок до 4 недель, возобновить в сниженной дозе при разрешении; степень 3–4 — прекратить полностью.
• Прочие нежелательные реакции: рецидивирующие/непереносимые реакции 2 степени и первое проявление 3–4 степени — прекратить на срок до 4 недель, возобновить в сниженной дозе при разрешении; рецидив 3–4 степени — прекратить полностью (рассмотреть окончательное прекращение при рецидиве 3 степени).

Длительность лечения — до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Пропущенные дозы. Пропущенную дозу следует принять только в том случае, если до следующей запланированной дозы остается более 6 часов.

Рвота. В случае возникновения рвоты после приема препарата дополнительную дозу принимать не следует; на следующий день вернуться к обычному графику приема.

Особые группы пациентов. Пациенты в возрасте 65 лет и старше — коррекция дозы не требуется. Пациенты с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется; при средней (класс B) или тяжелой (класс C) степени печеночной недостаточности назначение биниметиниба не рекомендуется. Пациенты с почечной недостаточностью — коррекция дозы не требуется. Дети и подростки до 18 лет — безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Плоскоклеточный рак кожи — Часто

Папиллома кожи — Часто

Базальноклеточный рак — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Синдром лизиса опухоли — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия — Очень часто

Головокружение — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Извращение вкуса — Часто

Парез мышц лица — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Очень часто

ОПЭС (отслойка пигментного эпителия сетчатки) — Очень часто

Увеит — Часто

Нарушения со стороны сердца

Дисфункция левого желудочка — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечение — Очень часто

Гипертония — Очень часто

Венозная тромбоэмболия — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Очень часто

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Запор — Очень часто

Колит — Часто

Панкреатит — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гиперкератоз — Очень часто

Сыпь — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Кожный зуд — Очень часто

Алопеция — Очень часто

Фоточувствительность — Часто

Акнеформный дерматит — Часто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ) — Часто

Эритема — Часто

Панникулит — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Миопатия/мышечные расстройства — Очень часто

Боль в спине — Очень часто

Боль в конечности — Очень часто

Рабдомиолиз — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — Очень часто

Периферический отек — Очень часто

Усталость — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня креатинфосфокиназы — Очень часто

Повышение уровня трансаминаз — Очень часто

Повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы — Очень часто

Повышение уровня креатинина в крови — Часто

Повышение уровня щелочной фосфатазы крови — Часто

Повышение уровня амилазы — Часто

Повышение уровня липазы — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Данные приведены для комбинации биниметиниба (45 мг 2 раза в сутки) с энкорафенибом (450 мг 1 раз в сутки), n=372.

Симптомы. Самая высокая доза биниметиниба, оцененная в клинических исследованиях в качестве единственного препарата, составляла 80 мг перорально 2 раза в сутки и была связана с офтальмологической (хориоретинопатия) и кожной токсичностью (акнеформный дерматит).

Лечение. Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки пациенту следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим наблюдением при необходимости. Поскольку биниметиниб хорошо связывается с белками плазмы, гемодиализ, по всей вероятности, будет неэффективным при передозировке биниметиниба.

Ингибиторы и индукторы UGT1A1

Биниметиниб метаболизируется в основном с помощью глюкуронизации, опосредованной UGT1A1. Степень лекарственных взаимодействий, опосредованных UGT1A1, вряд ли будет иметь клиническое значение, но, поскольку это не было оценено в формальном клиническом исследовании, индукторы UGT1A1 (такие как рифампицин и фенобарбитал) и ингибиторы (такие как индинавир, атазанавир, сорафениб) необходимо назначать с осторожностью.

Индукторы изофермента CYP1A2

Индукторы изофермента CYP1A2 (такие как карбамазепин и рифампицин) могут снижать степень воздействия биниметиниба, что может привести к снижению эффективности.

Индукторы транспорта P-гликопротеина (Pgp)

Индукторы транспорта Pgp (такие как зверобой продырявленный или фенитоин) могут снижать степень воздействия биниметиниба, что может привести к снижению эффективности.

Чувствительные субстраты CYP1A2

Биниметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1A2, а потому следует соблюдать осторожность при его использовании с чувствительными субстратами (такими как дулоксетин или теофиллин).

Чувствительные субстраты OAT3

Биниметиниб является слабым ингибитором транспортера органических анионов 3 (OAT3), а потому следует соблюдать осторожность при его использовании с чувствительными субстратами (такими как правастатин или ципрофлоксацин).

Антикоагулянты и антиагреганты (антитромбоцитарные средства)

Риск кровотечения может увеличиваться при одновременном назначении антикоагулянтов и антитромбоцитарной терапии. При развитии геморрагических осложнений степени ≥3 следует временно прекратить лечение, снизить дозу или завершить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Ограниченные данные у отдельных популяций. Имеются ограниченные данные о применении комбинации биниметиниба с энкорафенибом у пациентов с прогрессированием болезни на фоне ингибитора BRAF, а также у пациентов с меланомой или НМРЛ с метастазами в головной мозг; эффективность у этих пациентов может быть ниже.

Дисфункция левого желудочка (ДЛЖ). При применении биниметиниба в комбинации с энкорафенибом сообщалось о ДЛЖ (симптоматическое или бессимптомное снижение фракции выброса). Рекомендуется оценивать ФВЛЖ с помощью эхокардиограммы или МИРА до начала лечения, через 1 месяц после начала, а затем примерно каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний.

Кровотечение. Могут возникать кровотечения и серьезные геморрагические явления; риск может увеличиваться при одновременном назначении антикоагулянтов и антитромбоцитарной терапии.

Офтальмологическая токсичность. Могут возникать ОПЭС и ОВС, а также увеит, иридоциклит и ирит. Не рекомендуется назначать биниметиниб пациентам, у которых ранее была ОВС. Пациентам следует проводить осмотр на предмет выявления новых или ухудшающихся симптомов нарушения зрения; при их появлении рекомендуется незамедлительное полное офтальмологическое обследование.

Повышение уровня КФК и рабдомиолиз. Наблюдалось бессимптомное повышение КФК, о рабдомиолизе сообщалось редко. Уровни КФК и креатинина следует контролировать ежемесячно в течение первых 6 месяцев лечения и по клиническим показаниям; пациента следует проинструктировать о необходимости поддерживать адекватное потребление жидкости.

Артериальная гипертензия. На фоне лечения может повышаться артериальное давление или усугубляться течение существовавшей ранее гипертензии. Артериальное давление следует измерять исходно и контролировать во время лечения.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). На фоне лечения может возникнуть ВТЭ. У пациентов с высоким риском ВТЭ или ВТЭ в анамнезе биниметиниб следует назначать с осторожностью.

Пневмонит/интерстициальная болезнь легких (ИБЛ). Могут развиваться пневмонит/ИБЛ. При подозрении на данные состояния или при появлении новых/прогрессирующих легочных симптомов (кашель, одышка, гипоксия, ретикулярное помутнение, легочные инфильтраты) следует воздержаться от назначения препарата.

Новые первичные злокачественные новообразования. У пациентов, получавших ингибиторы BRAF, отмечалось развитие новых первичных кожных (плоскоклеточная карцинома, кератоакантома) и некожных злокачественных новообразований. Дерматологические осмотры следует проводить до начала лечения, каждые 2 месяца во время лечения и в течение 6 месяцев по завершении. Пациенты, получающие терапию, должны проходить обследование головы и шеи, КТ грудной клетки/брюшной полости, анальное и тазовое обследования (для женщин) и полное лабораторное исследование крови до начала, во время и по завершении лечения при клинической целесообразности.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Возникновение СЛО, способного привести к летальному исходу, связано с применением энкорафениба в сочетании с биниметинибом. Факторы риска: высокая опухолевая нагрузка, ранее существующая хроническая почечная недостаточность, олигурия, обезвоживание, гипотензия, кислая реакция мочи. Следует установить тщательное наблюдение и рассмотреть возможность профилактического восполнения потери жидкости.

Отклонения лабораторных показателей функции печени. Наблюдались повышение уровня АСТ и АЛТ. Перед началом лечения следует оценить лабораторные показатели функции печени и контролировать их не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения, а затем при наличии клинических показаний.

Нарушение функции печени. Метаболизм в печени (в основном за счет глюкуронизации) является основным путем выведения биниметиниба. Поскольку энкорафениб не рекомендуется назначать пациентам со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности, назначение биниметиниба этим пациентам также не рекомендуется.

Биниметиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или работать с механизмами. В клинических исследованиях сообщалось о нарушениях зрения у некоторых пациентов, получавших биниметиниб. Пациентам, у которых наблюдаются нарушения зрения или другие нежелательные реакции, способные повлиять на способность управлять транспортным средством или работать с механизмами, следует рекомендовать воздержаться от вождения и работы с техническими устройствами.