Биластин (Bilastine)

Механизм действия. Биластин – неседативное антигистаминное средство длительного действия, избирательно блокирует периферические H₁-рецепторы, не связывает мускариновые рецепторы.

Фармакодинамические эффекты. Значимый терапевтический эффект наблюдается через 1 ч после приема препарата. Антигистаминное действие биластина сохраняется в течение 24 ч. Клиническая эффективность и безопасность. В клинических исследованиях, проведенных у взрослых и подростков с аллергическим риноконъюнктивитом (сезонным и круглогодичным) при применении биластина в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 14–28 дней отмечалось облегчение таких симптомов, как чихание, ринорея, зуд и заложенность носа, ощущение зуда и жжения в глазах, слезотечение и покраснение глаз. Биластин эффективно контролировал симптомы в течение 24 ч. В клинических исследованиях, проведенных у пациентов с хронической идиопатической крапивницей, при применении биластина в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней отмечалось облегчение кожного зуда и уменьшение количества и размера волдырей, уменьшение дискомфорта, связанного с крапивницей; кроме того, у пациентов отмечалось улучшение сна и качества жизни. В клинических исследованиях применение биластина не сопровождалось клинически значимым удлинением интервала QTc на ЭКГ или какими-либо другими кардиоваскулярными эффектами ни при применении в супратерапевтических дозах (200 мг 1 раз в день в течение 7 дней), ни при одновременном применении с ингибиторами Р-гликопротеина (кетоконазол, эритромицин); кроме того, было тщательно исследовано влияние препарата на интервал QT. По данным клинических исследований при применении биластина в рекомендованной дозе 20 мг 1 раз в сутки профиль безопасности препарата в отношении центральной нервной системы и частота возникновения сонливости были сходны с таковыми у плацебо; при применении в дозах до 40 мг 1 раз в сутки биластин не оказывал влияния на психомоторные функции и на способность управлять автомобилем в стандартном тесте на вождение. В клинических исследованиях II и III фазы эффективность и профиль безопасности применения препарата у пациентов пожилого возраста старше 65 лет не отличались от таковых у более молодых пациентов. В пострегистрационном клиническом исследовании не выявлено различий в профиле безопасности биластина при применении у взрослых и у пожилых пациентов. Дети. Подростки в возрасте 12–17 лет были включены в клинические исследования. Различий в эффективности и профиле безопасности препарата при применении у подростков и взрослых не отмечалось.

Всасывание. После приема внутрь биластин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 1,3 ч. Кумуляции препарата не наблюдается. Среднее значение биодоступности биластина при приеме внутрь составляет 61 %.

Распределение. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что биластин является субстратом Р-гликопротеина и ОАТР. По всей видимости, биластин не является субстратом переносчика BCRP или почечных переносчиков органических катионов (ОСТ) – ОСТ2, органических анионов (ОАТ) – ОАТ1 и ОАТ3. Зарегистрировано слабое ингибирование биластином Р-гликопротеина, ОАТР2В1 и ОСТ1. На основании результатов исследований in vitro в системной циркуляции не ожидается ингибирования биластином таких переносчиков, как Р-гликопротеин, MRP2, BCRP, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, OCT1, ОСТ2 и NTCP. Согласно оценке, концентрация полумаксимального ингибирования (IC50 > 300 мкМ) биластином данных переносчиков значительно выше его расчетной клинической максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови, вследствие чего взаимодействие биластина с ними не имеет клинического значения. Основываясь на этих результатах, нельзя, однако, исключить ингибирования биластином белков-переносчиков в слизистой оболочке кишечника (например, Р-гликопротеина). При применении в терапевтических дозах связь биластина с белками плазмы крови составляет 84–90 %.

Биотрансформация. В исследованиях in vitro показано, что биластин не является индуктором или ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450.

Элиминация. По данным анализа с использованием метода баланса масс у здоровых взрослых добровольцев, после однократного применения ¹⁴С-биластина в дозе 20 мг почти 95 % от введенной дозы препарата было обнаружено в моче (28,3 %) и кале (66,5 %) в виде неизмененного биластина, из чего можно заключить, что в организме человека биластин метаболизируется в незначительной степени. Период полувыведения (T½) биластина у здоровых добровольцев составляет в среднем 14,5 ч.

Линейность (нелинейность). В исследованном диапазоне доз (от 5 до 220 мг) биластин имеет линейную фармакокинетику с низкой индивидуальной вариабельностью.

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 50–80 мл/мин/1,73 м²), средней степени тяжести (СКФ 30–50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой степени тяжести (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) скорость выведения замедляется, что может приводить к увеличению концентрации биластина в плазме крови. Не ожидается, что изменение этих фармакокинетических параметров может оказывать влияние на профиль безопасности биластина, так как концентрация биластина в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью остается в пределах безопасных значений. Печеночная недостаточность. Фармакокинетические данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью, отсутствуют. В организме человека биластин не метаболизируется. Результаты клинического исследования у пациентов с почечной недостаточностью позволяют предполагать, что почечная экскреция является основным путем элиминации биластина в отсутствие альтернативных путей выведения (в т.ч. печеночный, с желчью). Кроме того, на основании доклинических данных предполагается, что лишь незначительное количество неизмененного препарата будет выводиться с желчью. При печеночной недостаточности развитие клинически значимых изменений фармакокинетических параметров биластина маловероятно. Лица пожилого возраста. Данные о фармакокинетических параметрах биластина у лиц старше 65 лет ограничены. Статистически значимых различий фармакокинетических параметров биластина у пациентов пожилого возраста старше 65 лет по сравнению с таковыми у взрослых пациентов в возрасте от 18 до 35 лет не наблюдалось. Дети. Данные о фармакокинетических параметрах биластина у подростков в возрасте 12–17 лет отсутствуют, поскольку для этой популяции возможна экстраполяция фармакокинетических данных, полученных у взрослых.

• Симптоматическое лечение аллергического (сезонного и круглогодичного) риноконъюнктивита: для облегчения чихания, ринореи, зуда и заложенности носа, ощущения зуда и жжения в глазах, покраснения глаз, слезотечения (у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет) (Таблетки 20 мг [1])
• Симптоматическое лечение крапивницы: для уменьшения кожного зуда и сыпи (у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет) (Таблетки 20 мг [1])

• Гиперчувствительность к биластину.

• Беременность.

• Грудное вскармливание.

• Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени при одновременном применении с ингибиторами Р-гликопротеина (кетоконазол, эритромицин, циклоспорин, ритонавир, дилтиазем): следует избегать одновременного применения.

Беременность. Данные о применении биластина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях репродуктивной токсичности влияние биластина на плод (пре- и постимплантационная гибель плода у крыс, неполная оссификация костей черепа, стернебров и конечностей у кроликов) отмечалось только при применении биластина в дозах, токсичных для матери. Уровень системной экспозиции, возникающий при применении биластина в максимальной дозе, не вызывающей наблюдаемого побочного действия у животных, значительно (более чем в 30 раз) превышал уровень системной экспозиции, возникающий при применении биластина в рекомендованной терапевтической дозе у человека. Применение биластина во время беременности противопоказано.

Лактация. Сведения о проникновении биластина в грудное молоко у человека отсутствуют. По имеющимся фармакокинетическим данным биластин проникает в грудное молоко у животных. Биластин обнаруживался в молоке кормящих крыс после однократного перорального введения в дозе 20 мг/кг. Концентрация биластина в молоке составляла около половины его концентрации в материнской плазме крови. Значимость этих результатов для человека неизвестна. Применение биластина противопоказано во время грудного вскармливания. В период лечения биластином грудное вскармливание необходимо прекратить. При невозможности прекратить грудное вскармливание биластин следует отменить. Данное решение должно приниматься врачом на основании тщательной оценки соотношения потенциальной пользы терапии для матери и риска отказа от грудного вскармливания для ребенка.

Клинические данные ограничены или отсутствуют. В исследовании на крысах отрицательного влияния биластина на фертильность выявлено не было. В исследовании фертильности у крыс биластин вводили животным перорально в дозах до 1000 мг/кг/сут; при этом влияния биластина на женские и мужские половые органы выявлено не было. Индексы спаривания, фертильности и беременности не менялись.

Таблетки 20 мг (взрослые): для лечения симптомов аллергического риноконъюнктивита и крапивницы рекомендуется по 1 таблетке (20 мг биластина) 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза биластина составляет 20 мг. При аллергическом риноконъюнктивите биластин применяется в течение всего периода контакта с аллергенами. При сезонном аллергическом риноконъюнктивите лечение может быть прекращено после исчезновения симптомов. При повторном появлении симптомов лечение можно возобновить. При круглогодичном аллергическом риноконъюнктивите лечение может продолжаться в течение периода контакта с аллергенами. При крапивнице лечение продолжают до исчезновения или облегчения симптомов.

Способ применения: внутрь. Таблетку принимают за 1 час до или через 2 часа после еды (или фруктового сока), запивая достаточным количеством воды. Риска на таблетке предназначена только для деления таблетки с целью облегчения проглатывания, но не для деления таблетки на две равные дозы. Рекомендуется принимать суточную дозу целиком за один прием.

Пациенты с нарушением функции печени: клинический опыт применения биластина у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствует. Однако, поскольку биластин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде с мочой и калом, не ожидается, что нарушение функции печени у взрослых пациентов может увеличить его системную экспозицию выше безопасного уровня. Таким образом, у взрослых пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: по данным клинических исследований у взрослых пациентов из особых групп риска пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Дети: режим дозирования для детей старше 12 лет не отличается от режима дозирования для взрослых. Безопасность и эффективность биластина у детей от 0 до 12 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Герпетическое поражение полости рта — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (анафилаксия, ангионевротический отек, одышка, сыпь, локализованный отек/местный отек, эритема) — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Повышение аппетита — Нечасто

Психические нарушения

Тревожность — Нечасто

Бессонница — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость — Часто

Головная боль — Часто

Головокружение — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Нечасто

Вертиго — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Блокада правой ножки пучка Гиса — Нечасто

Синусовая аритмия — Нечасто

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — Нечасто

Другие изменения на электрокардиограмме — Нечасто

Ощущение сердцебиения — Частота неизвестна

Тахикардия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто

Сухость слизистой оболочки носа — Нечасто

Неприятные ощущения в носу — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в верхних отделах живота — Нечасто

Боль в животе — Нечасто

Тошнота — Нечасто

Неприятные ощущения в желудке — Нечасто

Диарея — Нечасто

Сухость слизистой оболочки полости рта — Нечасто

Диспепсия — Нечасто

Гастрит — Нечасто

Рвота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Увеличение концентрации гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови — Нечасто

Увеличение концентрации аланинаминотрансферазы в плазме крови — Нечасто

Увеличение концентрации аспартатаминотрансферазы в плазме крови — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Нечасто

Жажда — Нечасто

Улучшение течения уже имеющегося заболевания — Нечасто

Лихорадка — Нечасто

Астения — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение концентрации креатинина в плазме крови — Нечасто

Увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови — Нечасто

Увеличение массы тела — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко, включая отдельные сообщения (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Симптомами острой передозировки могут быть головокружение, головная боль и тошнота. Серьезных нежелательных реакций, в т. ч. значимого удлинения интервала QTc, отмечено не было. Информация об острой передозировке биластина получена в результате клинических исследований и постмаркетингового наблюдения. В клинических исследованиях после применения биластина у 26 взрослых здоровых добровольцев в дозах, превышающих терапевтическую в 10–11 раз (220 мг однократно или по 200 мг в день в течение 7 дней), побочные эффекты возникали в 2 раза чаще, чем при применении плацебо. Информация, полученная в период пострегистрационного наблюдения, подтверждает результаты клинических исследований. Оценка влияния многократного применения биластина (100 мг в день в течение 4 дней) на желудочковую реполяризацию (кроссоверное исследование интервала QT/QTc) у 30 здоровых добровольцев не выявила значимого удлинения интервала QTc.

Лечение. В случае передозировки рекомендована симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота нет.

Ингибиторы и субстраты P-гликопротеина (кетоконазол, эритромицин, циклоспорин, ритонавир, дилтиазем)

При одновременном применении биластина (20 мг один раз в сутки) с кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) или эритромицином (500 мг три раза в сутки) площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) биластина увеличивалась в 2 раза, а максимальная концентрация (Cmax) – в 2–3 раза. Поскольку биластин является субстратом Р-гликопротеина и не метаболизируется, подобные изменения можно объяснить взаимодействием на уровне белков-переносчиков, отвечающих за выведение лекарственных препаратов из клеток кишечника. Эти изменения не оказывают влияния на профиль безопасности биластина, кетоконазола или эритромицина.

При одновременном применении биластина в дозе 20 мг и дилтиазема в дозе 60 мг Cmax биластина увеличивалась на 50 %. Подобные эффекты можно объяснить взаимодействием на уровне белков-переносчиков, отвечающих за выведение лекарственных препаратов из клеток кишечника; на профиль безопасности биластина этот эффект, по-видимому, влияния не оказывает.

Другие лекарственные средства, являющиеся субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина, такие как циклоспорин, также могут повышать концентрацию биластина в плазме крови.

У пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени одновременное применение биластина и ингибиторов Р-гликопротеина, таких как, например, кетоконазол, эритромицин, циклоспорин, ритонавир или дилтиазем, может приводить к повышению концентрации биластина в плазме крови, что увеличивает риск возникновения побочных эффектов биластина. В связи с этим следует избегать одновременного применения биластина и ингибиторов Р-гликопротеина у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести.

Субстраты и ингибиторы OATP1A2 (ритонавир, рифампицин)

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами или ингибиторами белка-переносчика органических анионов (ОАТР) – OATP1A2 (например, ритонавир или рифампицин), для которого биластин является субстратом, могут уменьшать концентрацию биластина в плазме крови.

Лоразепам

При одновременном применении биластина в дозе 20 мг 1 раз в сутки и лоразепама в дозе 3 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней усиления подавляющего влияния лоразепама на центральную нервную систему не выявлено.

Исследование взаимодействия биластина с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия проводилось только у взрослых. Ожидается, что у детей в возрасте 12–17 лет взаимодействие биластина с другими лекарственными средствами будет иметь сходные характеристики.

Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина при почечной недостаточности. У пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени одновременное применение биластина и ингибиторов Р-гликопротеина, таких как, например, кетоконазол, эритромицин, циклоспорин, ритонавир или дилтиазем, может приводить к повышению концентрации биластина в плазме крови, что увеличивает риск возникновения побочных эффектов биластина. В связи с этим следует избегать одновременного применения биластина и ингибиторов Р-гликопротеина у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести.

Биластин не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В исследовании, проведенном с целью оценки влияния биластина в дозе 20 мг на способность к управлению транспортными средствами, отрицательного действия препарата не было выявлено. Однако пациенты должны быть предупреждены, что в очень редких случаях возможно появление головокружения, сонливости, что в свою очередь может повлиять на способность к управлению транспортными средствами или к выполнению других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.