Биапенем (Biapenem)

Механизм действия

Биапенем - антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения. Как и другие бета-лактамные антибиотики, биапенем ингибирует синтез муреина (пептидогликана), формирующего клеточную стенку бактерий, и вызывает гибель бактериальной клетки. Биапенем имеет большую устойчивость к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека (за счёт 1β-метильной группы в положении С1) по сравнению с имипенемом и меропенемом. [1][2]

Биапенем имеет высокую аффинность к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ): ПСБ1 и ПСБ4 метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA), а также ПСБ2 и ПСБ4 E. coli и P. aeruginosa. Биапенем продемонстрировал выраженный пост-антибиотический эффект (подавление микробного роста после того, как концентрации лекарственного средства снизились ниже МПК) в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. [1][2]

Спектр антибактериальной активности

Биапенем оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра аэробных грамположительных, грамотрицательных и анаэробных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, устойчивую к имипенему, меропенему, цефтазидиму, офлоксацину, гентамицину, и Bacteroides fragilis. [1][2]

Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения:

• Грамположительные аэробы: Staphylococcus spp. (за исключением MRSA), Streptococcus spp., включая Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. (за исключением E. faecium).
• Грамотрицательные аэробы: Moraxella spp., E. coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., H. influenzae, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.
• Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus spp.
• Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp.

Значения МПК₉₀ in vitro

Национальный Комитет по Клиническим Лабораторным Стандартам США (NCCLS) не установил МПК для биапенема. Были предложены МПК ≤4 мг/л и >8 мг/л для чувствительных и резистентных аэробных бактерий соответственно.

Бактериологическая эффективность по данным клинических исследований

Резистентность

Механизм развития резистентности к биапенему не изучался. Распространённость приобретённой антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени. [1][2]

Всасывание

Биапенем предназначен только для внутривенного введения; пероральная биодоступность не определялась. Концентрация биапенема в плазме крови здоровых добровольцев (n = 5) после однократной внутривенной инфузии в дозе 150 мг, 300 мг и 600 мг в течение 60 минут [2], а также в дозе 1000 мг в течение 3 часов (n = 6) [1] пропорционально зависела от дозы и была практически линейной. AUC возрастала с увеличением дозы практически линейным образом. При повторной внутривенной инфузии фармакокинетика практически полностью соответствовала таковой при однократной инфузии; кумуляция не наблюдалась.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев (среднее ± стандартное отклонение):

Распределение

Биапенем демонстрирует минимальное связывание с белками плазмы (3,7% после однократной дозы 300 мг). После внутривенного введения биапенем быстро и хорошо распределяется и проникает в большинство тканей (ткань лёгких, матку (миометрий, эндометрий), яичники) и жидкостей организма (мокрота, плевральный выпот, перитонеальная жидкость). Концентрация биапенема в мокроте в течение 6 часов после применения составляла от 0,1 до 2,5 мкг/г. Максимальная концентрация при однократной внутривенной инфузии в дозе 300 мг (в промежутке от 0,5 до 2 часов после введения): в экссудате малого таза - 9,6 мкг/мл, в перитонеальной жидкости - от 9 до 24 мг/л, в плевральном выпоте - от 4,4 до 9,5 мг/л, в интерстициальной жидкости - до 9,6 мг/л.

Биотрансформация

Метаболиты биапенема в плазме крови здоровых добровольцев не были обнаружены ни в одном из пяти случаев при однократной внутривенной инфузии в дозах 150 мг, 300 мг и 600 мг, а также при повторном введении в дозах 300 мг и 600 мг. При однократном и повторном введении общее содержание метаболитов, выведенных почками, составило 9,7–23,4%. Антибактериальной активностью данные метаболиты не обладали.

Элиминация (Выведение)

Биапенем выводится преимущественно почками путём клубочковой фильтрации; незначительное количество выводится кишечником. Почечный клиренс составляет 6,63 л/ч. Средняя концентрация биапенема в моче здоровых добровольцев (n = 5) через 0-2 часа после однократной в/в инфузии в дозах 150 мг, 300 мг и 600 мг в течение 60 минут: 325,5 мкг/мл, 584,8 мкг/мл и 1105,1 мкг/мл, соответственно; через 8-12 часов - 2,4 мкг/мл, 4,7 мкг/мл и 21,4 мкг/мл. Выведение биапенема почками в течение 0-12 часов составило 62,1%, 63,4% и 64,0% соответственно. Выведение биапенема почками в течение 0-48 часов для дозы 1000 мг составляет 38,4 %. [1]

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Нарушение функции почек. Исследование при однократной в/в инфузии в дозе 300 мг в течение 60 минут у пациентов с нарушением функции почек (n = 3) выявило задержку элиминации биапенема из плазмы крови. При КК 23,1 мл/мин: C_max 25,6 мкг/мл, T_₁/₂ 2,28 ч, AUC 68,0 мкг*ч/мл; при КК 40,6 мл/мин: C_max 24,0 мкг/мл, T_₁/₂ 1,82 ч, AUC 61,1 мкг*ч/мл; при КК 49,4 мл/мин: C_max 12,8 мкг/мл, T_₁/₂ 1,95 ч, AUC 46,6 мкг*ч/мл. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 50 мл/мин), получавших 300 мг биапенема два раза в сутки в течение 7 дней, кумуляция не наблюдалась. У пациентов на гемодиализе (n = 5) отмечалась задержка элиминации; в ходе гемодиализа - двухфазное выведение с T_₁/₂ = 1,16 и 3,33 ч, AUC 52,7 ± 8,7 мкг*ч/мл; между процедурами - T_₁/₂ = 3,92 ± 1,09 ч, AUC 120 ± 29 мкг*ч/мл. Около 90 % биапенема выводится из крови во время гемодиализа.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика биапенема у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

Пожилые пациенты. Сообщалось об изменениях фармакокинетического профиля после однократного в/в введения в дозах 300 мг и 600 мг у здоровых пожилых добровольцев (возраст от 65 до 75 лет и старше, n = 10). У пяти добровольцев старше 75 лет (средний возраст 77,8 лет) AUC биапенема была значительно выше (44,6 и 91,9 мкг*ч/мл), чем у молодых добровольцев (средний возраст 23 года) (26,6 и 66,1 мкг*ч/мл). Изменения фармакокинетики объясняются снижением функции почек и массы тела у пожилых.

Дети. Фармакокинетика биапенема у детей не изучалась.

Все показания - только у взрослых пациентов. Эффективность и безопасность у детей не установлены.

Различия между источниками: Источник [1] явно указывает нозокомиальную пневмонию как отдельное показание с рекомендацией дозы 1000 мг; источник [2] упоминает только «пневмонию» без выделения нозокомиальной формы в отдельную позицию, и не включает дозировку 1000 мг.

• Гиперчувствительность к биапенему или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе.
• Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжёлые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (пенициллины, цефалоспорины).
• Одновременное применение с препаратами вальпроевой кислоты.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены). [2]

• Наличие у пациента или его ближайших родственников бронхиальной астмы, предрасположенности к аллергическим реакциям (сыпь, крапивница и т.д.).
• Тяжёлая почечная недостаточность.
• Пожилой возраст.
• Пациенты с затруднённым глотанием, находящиеся на парентеральном питании, пациенты с неудовлетворительным общим состоянием здоровья (риск симптомов дефицита витамина К).
• Заболевания центральной нервной системы, предрасполагающие к возникновению судорог и снижающие порог судорожной активности; эпилепсия в анамнезе.

Беременность

Безопасность применения биапенема у женщин во время беременности не изучалась. Применение препарата во время беременности допустимо только в том случае, если возможная польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода. [1][2]

Лактация

В доклинических исследованиях установлено, что биапенем проникает в грудное молоко. В случае необходимости применения препарата в период кормления грудью следует прекратить грудное вскармливание. [1][2]

В источниках данные о влиянии биапенема на фертильность у человека не представлены. В доклинических исследованиях специальных данных в отношении фертильности не приводится.

Биапенем предназначен только для внутривенного инфузионного введения.

Порошок для инфузий 300 мг / 600 мг (взрослые)

Доза и продолжительность терапии устанавливаются в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.

Обычно суточная доза составляет 600 мг [1] (0,6 г [2]), разделённая на 2 введения каждые 12 часов, внутривенно капельно в течение 30-60 минут. При тяжёлых инфекциях доза может быть увеличена.

Максимальная суточная доза не должна превышать 1,2 г. [2]

Продолжительность терапии не должна превышать минимально необходимый срок для лечения заболевания.

Порошок для инфузий 1000 мг (взрослые, нозокомиальная пневмония) [1]

При лечении нозокомиальной пневмонии рекомендуемая доза составляет 1000 мг каждые 8 часов в виде продлённой инфузии в течение 3 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (тяжёлая почечная недостаточность)

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью препарат применяется с осторожностью, тщательно контролируя состояние пациента; при необходимости следует уменьшить дозу или увеличить интервал между введениями. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется введение 1 раз в сутки. [1][2]

Если требуется продолжительное лечение, рекомендуется введение по завершении процедуры гемодиализа для восстановления эффективной концентрации в плазме крови. [1]

Пациенты пожилого возраста

Применять с осторожностью. Необходим контроль за состоянием пациента и адекватный подбор дозы и интервала между введениями с учётом изменений фармакокинетики (см. разделы 11 и 24). [1][2]

Дети (до 18 лет)

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Применение не рекомендуется. [1][2]

Приготовление раствора для инфузий

Источник [1] :

Перед применением во флакон вносят 10 мл (для дозировки 300 мг) или 20 мл (для дозировки 600 мг и 1000 мг) растворителя (0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы) и перемешивают до получения однородной суспензии. Полученную суспензию в асептических условиях переносят в инфузионный флакон, содержащий 90 мл (для 300 мг), 80 мл (для 600 мг) либо 180 мл (для 1000 мг) аналогичного растворителя, и интенсивно перемешивают до полного растворения. Концентрация готового раствора не должна превышать 6 мг/мл.

Восстановленный раствор - прозрачная жидкость от бесцветного до светло-жёлтого цвета, не содержащая видимых посторонних частиц.

Срок хранения восстановленного раствора: 4 часа (при использовании 5 % раствора декстрозы) или 3 часа (при использовании 0,9 % раствора натрия хлорида) при температуре ниже 25°C.

Источник [2]:

Препарат во флаконе растворяют в 10 мл (для 300 мг) или 20 мл (для 600 мг) растворителя (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Затем переносят в инфузионный флакон с 90 мл (или 80 мл) аналогичного растворителя для получения концентрации 3 мг/мл или 6 мг/мл. Готовый раствор вводят в течение 4 часов (декстроза) или 3 часов (натрия хлорид) при температуре не выше 25°C.

Резюме безопасности: в ходе клинических исследований биапенема с участием 2348 пациентов НЛР зарегистрированы у 64 пациентов (2,7%). Наиболее часто - сыпь (1,0%), диарея или неоформленный стул (0,7%). Отклонения в лабораторных анализах среди 2287 пациентов наблюдались в 304 случаях (13,3%): повышение АЛТ (114 случаев), АСТ (93 случая), эозинофилия (77 случаев). В ходе пострегистрационного исследования (1700 пациентов) - 208 случаев НЛР (12,2%), наиболее часто: нарушение функции печени (77 случаев, 4,5%), повышение АЛТ (2,6%), АСТ (2,4%), ЩФ (0,8%), ЛДГ (0,7%). [1][2]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Нежелательные реакции, характерные для антибиотиков-карбапенемов (частота неизвестна):

Мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, острый конъюнктивально-слизисто-кожный синдром (oculomucocutaneous syndrome), синдром Стивенса–Джонсона, гемолитическая анемия, тромбофлебит, эозинофильная инфильтрация лёгких, фульминантный гепатит. [1][2]

Симптомы

Случаев передозировки биапенема не зарегистрировано. Риск возникновения передозировки наиболее вероятен у пациентов с нарушением функции почек; при этом возможно развитие одной или нескольких побочных реакций (см. раздел 19). [1][2]

Лечение

В случае передозировки следует ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию. Около 90% биапенема выводится из крови во время гемодиализа. [1][2]

Препараты вальпроевой кислоты (N03AG01)

Одновременное применение карбапенемов, включая биапенем, с вальпроевой кислотой приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови до субтерапевтического значения, что увеличивает риск развития судорожного припадка. Механизм взаимодействия неизвестен. Рекомендация: одновременное применение биапенема и препаратов вальпроевой кислоты противопоказано. [1][2]

Несовместимые растворители и лекарственные препараты

Биапенем фармацевтически несовместим со следующими растворами: вода для инъекций; растворы аминокислот, содержащие L-цистеин и L-цистин. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. [1][2]

Реакции гиперчувствительности. Перед началом лечения следует установить наличие в анамнезе аллергических реакций на биапенем, другие антибиотики группы карбапенемов и прочие бета-лактамные антибиотики, а также других форм аллергии (аллергический ринит, бронхиальная астма, крапивница). Имеются данные о частичной перекрёстной аллергии между карбапенемами и другими бета-лактамными антибиотиками - пенициллинами и цефалоспоринами. Перед применением необходимо подготовить средства экстренной помощи. Пациент должен находиться в покое от начала до окончания инфузии; тщательный контроль состояния обязателен непосредственно после начала введения. При развитии аллергической реакции (дискомфорт, неприятные ощущения во рту, свистящее дыхание, головокружение, позывы к дефекации, шум в ушах, потоотделение) - немедленно прекратить инфузию. Анафилактические реакции требуют незамедлительного введения адреналина; при необходимости применять кислород, глюкокортикоиды, поддерживать проходимость дыхательных путей.

Буллёзные поражения кожи. При применении карбапенемов сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, острого конъюнктивально-слизисто-кожного синдрома. При появлении симптомов (лихорадка, эритема, зуд, гиперемия глаз, стоматит) - прекратить применение и назначить соответствующее лечение. [1][2]

Интерстициальная пневмония. Во время лечения необходим тщательный контроль за состоянием пациента. При появлении симптомов (лихорадка, кашель, одышка при физической нагрузке, затруднённое дыхание) — как можно скорее провести рентгенографию органов грудной клетки. При признаках интерстициальной пневмонии или эозинофильной инфильтрации лёгких - прекратить применение и назначить соответствующее лечение, включая глюкокортикоиды. [1][2]

Clostridium difficile-ассоциированная диарея (CDAD). При применении практически всех антибактериальных препаратов широкого спектра действия возможно возникновение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, вплоть до летального исхода. При диарее во время лечения - подтвердить диагноз CDAD. Наблюдать пациента в течение более двух месяцев после прекращения антибактериальной терапии. При подтверждении CDAD - прекратить применение антибактериальных препаратов (кроме направленных против C. difficile). Применение препаратов, тормозящих перистальтику, противопоказано. [1][2]

Развитие резистентности и суперинфекции. Для профилактики резистентности препарат следует применять только для лечения инфекций, вызванных доказанно чувствительными микроорганизмами, курсом минимальной необходимой продолжительности. Необходимо постоянное наблюдение за признаками суперинфекции. [1][2]

Центральная нервная система. Сообщалось о возникновении судорог и других симптомов со стороны ЦНС при применении карбапенемов. Соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями ЦНС, предрасполагающими к судорогам, с эпилепсией в анамнезе, а также у пациентов с нарушением функции почек. При появлении симптомов со стороны ЦНС- немедленно прекратить применение. [1][2]

Нарушение функции печени. Вследствие риска нарушения функции печени (повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия, желтуха, фульминантный гепатит) при применении препарата необходимо контролировать состояние пациента и периодически проводить лабораторные исследования функции печени. У пациентов с заболеваниями печени - тщательный контроль активности трансаминаз и концентрации билирубина. При признаках тяжёлого быстропрогрессирующего нарушения - немедленно прекратить применение. [1][2]

Нарушение функции почек. В период лечения - тщательный контроль состояния пациента и периодическое проведение лабораторных исследований функции почек. При тяжёлой почечной недостаточности применять с осторожностью, при необходимости - уменьшить дозу или увеличить интервал между введениями. При признаках острой почечной недостаточности - немедленно прекратить применение. [1][2]

Нарушения кроветворения. В период лечения - тщательный контроль состояния пациента и периодическое проведение лабораторных исследований крови. При признаках тяжёлых нарушений кроветворения (агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия) - прекратить применение. [1]

Пациенты пожилого возраста. Применять с осторожностью, тщательно контролируя состояние пациента. Учитывать повышенный риск побочных эффектов вследствие снижения физиологических функций и повышенную склонность к кровотечениям в результате дефицита витамина К. [1][2]

Пациенты в тяжёлом состоянии. У пациентов с затруднённым глотанием, находящихся на парентеральном питании, и у пациентов с неудовлетворительным общим состоянием здоровья - тщательный мониторинг (возможны симптомы дефицита витамина К). [1][2]

Влияние на лабораторные показатели. При применении биапенема возможно получение ложноположительных результатов при определении концентрации глюкозы в моче с реактивами Бенедикта, Фелинга или Клинитеста. Возможно выявление ложноположительной пробы Кумбса. [1][2]

Исследований влияния биапенема на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Тем не менее, следует принимать во внимание, что при применении препарата возможны нежелательные реакции (судороги, нарушение сознания, ощущение онемения), которые могут влиять на скорость психомоторных реакций, способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. [1][2]