Безлотоксумаб (bezlotoxumab)

Механизм действия. Безлотоксумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое с высокой степенью аффинности связывается с токсином В C. difficile и нейтрализует его активность. Безлотоксумаб предотвращает рецидив инфекции, вызванной Clostridium difficile (КДИ), путем создания пассивного иммунитета против токсина, продуцируемого при прорастании персистирующих спор C. difficile или при повторном инфицировании.

Микробиология. Активность in vitro и in vivo. Эпитоп токсина В, с которым связывается безлотоксумаб, среди всех известных аминокислотных последовательностей токсинов является консервативным, однако не относится к неизменным. Клинические исследования. Была проведена оценка эффективности безлотоксумаба в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований фазы 3 (MODIFY I и MODIFY II), в которых 810 пациентов были рандомизированы для лечения безлотоксумабом и 803 для применения плацебо. Количество пациентов, завершивших участие в данных исследованиях и включенных в набор данных для полного анализа, составляло 781 в группе безлотоксумаба и 773 в группе плацебо. Все пациенты одновременно получали стандартную антибактериальную терапию КДИ. При рандомизации использовалась стратификация по антибактериальному препарату и статусу в отношении госпитализации (стационарное или амбулаторное лечение) на момент включения в исследование. У взрослых пациентов был подтвержден диагноз КДИ, который основывался на наличии диареи (3 эпизода неоформленного стула, соответствующего типам 5–7 по Бристольской шкале формы кала, или более в течение 24 часов или в течение меньшего интервала времени) и положительного результата исследования кала на наличие токсигенных штаммов C. difficile, полученного при анализе образца кала, собранного не более чем за 7 дней до включения в исследование. Пациенты получали курс пероральной антибактериальной терапии продолжительностью 10–14 дней для лечения КДИ (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин по выбору исследователя). Пациенты, которые принимали внутрь ванкомицин или фидаксомицин, могли также получать метронидазол внутривенно (в/в). Безлотоксумаб или плацебо вводили в виде однократной инфузии до завершения антибактериальной терапии, затем в течение 12 недель после инфузии осуществлялось наблюдение за пациентами. День инфузии безлотоксумаба или плацебо варьировал от дня, предшествующего началу антибактериальной терапии, до дня 14 лечения, при этом медиана соответствовала дню 3. Исходные характеристики 781 пациента, получавшего безлотоксумаб, и 773 пациентов, получавших плацебо, во всех лечебных группах были сходными. Медиана возраста составила 65 лет, 85 % были представителями европеоидной расы, 57 % составляли женщины и 68 % получали стационарное лечение. Процент пациентов, получавших перорально в качестве антибактериальной терапии КДИ метронидазол (48 %) и ванкомицин (48 %), был одинаковым, и только 4 % пациентов получали в качестве антибактериальной терапии фидаксомицин. Частота рецидива КДИ в течение 12 недель после инфузии (MODIFY I и MODIFY II, набор данных для полного анализа): в группе безлотоксумаба + стандартная антибактериальная терапия (SoC — метронидазол, или ванкомицин, или фидаксомицин) — 16,5 % (129/781), в группе плацебо + SoC — 26,6 % (206/773); скорректированное различие −10,0 % (95 % ДИ: −14,0; −6,0), p < 0,0001 (одностороннее p-значение, основанное на методе Miettinen и Nurminen со стратификацией по протоколу, стандартной антибактериальной терапии и статусу в отношении госпитализации). Заранее запланированный составной анализ значений частоты рецидивов КДИ проведен в предварительно определенных подгруппах пациентов высокого риска рецидива КДИ, полученных в двух исследованиях фазы 3. В общей сложности 51 % пациентов были в возрасте ≥ 65 лет, 29 % — ≥ 75 лет и 39 % получали 1 или несколько антибактериальных препаратов для системного применения в течение 12-недельного периода наблюдения. Суммарно у 28 % пациентов наблюдался 1 или несколько эпизодов КДИ в течение 6 месяцев до эпизода, в связи с которым проводилось данное лечение (1 у 18 % пациентов, 2 у 7 % пациентов и у нескольких пациентов наблюдалось 3 и более эпизодов). У 21 % пациентов наблюдались нарушения со стороны иммунной системы, и у 16 % пациентов было отмечено тяжелое клиническое течение КДИ. Среди 976/1554 (62 %) пациентов, у которых был получен положительный результат посева кала на C. difficile на исходном этапе, гипервирулентный штамм (риботипы 027, 078 или 244) был выделен у 22 % (у 217 из 976 пациентов), из которых большинство (87 %, 189 из 217 штаммов) соответствовали риботипу 027. Более высокий риск рецидива КДИ наблюдался преимущественно у пациентов, у которых присутствовали факторы риска, однако повышенный риск наблюдался не только у этих пациентов. Результаты, касающиеся эффективности, не указывают на наличие пользы от применения безлотоксумаба у пациентов без известных факторов риска КДИ. Частота рецидивов КДИ по подгруппам факторов риска (исследования MODIFY I и MODIFY II, набор данных для полного анализа; безлотоксумаб + SoC против плацебо + SoC; различие, 95 % ДИ):

• возраст ≥ 65 лет — 15,4 % (60/390) против 31,4 % (127/405); −16,0 (−21,7; −10,2);
• наличие в анамнезе одного или нескольких эпизодов КДИ в течение последних 6 месяцев — 25,0 % (54/216) против 41,1 % (90/219); −16,1 (−24,7; −7,3);
• нарушения со стороны иммунной системы (на основании данных об имеющихся нарушениях состояния здоровья и лекарственных препаратах, которые могут привести к иммуносупрессии) — 14,6 % (26/178) против 27,5 % (42/153); −12,8 (−21,7; −4,1);
• тяжелая КДИ (оценка по шкале Зара ≥ 2) — 10,7 % (13/122) против 22,4 % (28/125); −11,7 (−21,1; −2,5);
• инфицирование гипервирулентным штаммом (риботипы 027, 078 или 244) — 21,6 % (22/102) против 32,2 % (37/115); −10,6 (−22,1; 1,3);
• инфицирование риботипом 027 — 23,6 % (21/89) против 34,0 % (34/100); −10,4 (−23,0; 2,6).

В этих исследованиях значения частоты выздоровления для текущего эпизода КДИ в обеих лечебных группах были сравнимыми. Иммуногенность. В исследованиях MODIFY I и MODIFY II была проведена оценка иммуногенности безлотоксумаба с использованием электрохемилюминесцентного анализа. После применения безлотоксумаба в исследованиях MODIFY I и MODIFY II ни у одного из 710 пациентов, подлежащих оценке, не было получено положительного результата анализа на антитела к безлотоксумабу после начала лечения. Хотя применение безлотоксумаба предполагает однократное его введение, у 29 здоровых добровольцев была проведена оценка иммуногенности безлотоксумаба после введения второй дозы 10 мг/кг через 12 недель после введения первой дозы. После введения второй дозы антител к безлотоксумабу выявлено не было. Данные по повторному введению безлотоксумаба у пациентов с КДИ отсутствуют.

Всасывание. Безлотоксумаб вводится в/в, и, в связи с этим, препарат сразу и полностью поступает в системный кровоток. После в/в введения однократной дозы безлотоксумаба 10 мг/кг у пациентов с КДИ средние значения AUC(0–∞) и Cmax составляли 53 000 мкг·ч/мл и 185 мкг/мл соответственно. Экспозиция безлотоксумаба у здоровых добровольцев возрастала примерно пропорционально увеличению дозы в диапазоне доз от 0,3 до 20 мг/кг.

Распределение. Внесосудистое распределение безлотоксумаба носит ограниченный характер. Средний объем распределения безлотоксумаба составил 7,33 л (коэффициент вариации (CV): 16 %).

Биотрансформация. Безлотоксумаб подвергается катаболизму посредством процессов разрушения белка; метаболические процессы не играют роли в клиренсе препарата.

Элиминация. Элиминация безлотоксумаба из организма осуществляется, в основном, посредством разрушения белка. Средний клиренс безлотоксумаба составил 0,317 л/сутки (CV: 41 %), а период полувыведения в конечной фазе (t½) составлял примерно 19 дней (28 %).

Особые группы пациентов. Была проведена оценка влияния различных ковариат на фармакокинетику безлотоксумаба с использованием популяционного анализа фармакокинетики. Клиренс безлотоксумаба увеличивался с увеличением массы тела; возникшие в связи с этим различия в экспозиции эффективно корригируются путем применения дозы, рассчитанной на основании массы тела. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию безлотоксумаба и, в связи с этим, не требуют коррекции дозы: возраст (диапазон от 18 до 100 лет), пол, раса, этническая принадлежность, нарушение функции почек, нарушение функции печени и наличие сопутствующих заболеваний.

Нарушение функции почек: была проведена оценка влияния нарушения функции почек на фармакокинетику безлотоксумаба у пациентов с легким (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60 – < 90 мл/мин/1,73 м²), умеренным (рСКФ 30 – < 60 мл/мин/1,73 м²) или тяжелым (рСКФ 15 – < 30 мл/мин/1,73 м²) нарушением функции почек, или с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м²) в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м²). Никаких клинически значимых различий в отношении экспозиции безлотоксумаба между пациентами с нарушением функции почек и нормальной функцией почек выявлено не было.

Нарушение функции печени: была проведена оценка влияния нарушения функции печени на фармакокинетику безлотоксумаба у пациентов с нарушением функции печени (определялось как наличие 2 из следующих критериев или более: [1] концентрация альбумина < 3,1 г/дл; [2] активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) > 2 × верхняя граница нормы (ВГН); [3] концентрация общего билирубина > 1,3 × ВГН; или [4] легкое, умеренное или тяжелое поражение печени, указанное при расчете индекса коморбидности Чарльсона) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Никаких клинически значимых различий в отношении экспозиции безлотоксумаба между пациентами с нарушением функции печени и нормальной функцией печени выявлено не было.

Пожилой возраст: была проведена оценка влияния возраста на фармакокинетику безлотоксумаба у пациентов в возрасте от 18 до 100 лет. Никаких клинически значимых различий в отношении экспозиции безлотоксумаба между пациентами пожилого возраста (65 лет и старше) и пациентами в возрасте до 65 лет выявлено не было.

• Профилактика рецидива инфекции, вызванной Clostridium difficile (КДИ), у взрослых из группы высокого риска рецидива КДИ (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к безлотоксумабу.
• Беременность (эффективность и безопасность не подтверждены).
• Грудное вскармливание.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).

В источниках не указано.

Беременность. Безопасность и эффективность применения безлотоксумаба во время беременности не установлены. Имеются ограниченные сведения по применению безлотоксумаба у беременных женщин. В исследованиях на животных отсутствовали какие-либо данные, указывающие на наличие репродуктивной токсичности. Применение безлотоксумаба во время беременности противопоказано.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли безлотоксумаб с молоком человека. В связи с тем, что моноклональные антитела могут выделяться с молоком человека, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания, либо не применять безлотоксумаб. Данное решение следует принимать с учетом значимости лечения безлотоксумабом для матери.

Какие-либо клинические данные, касающиеся возможного влияния безлотоксумаба на фертильность, отсутствуют. На животных исследования фертильности не проводились. В исследованиях перекрестной реактивности со схожими эпитопами тканей связывания безлотоксумаба с тканями репродуктивной системы не наблюдалось; также в исследованиях токсичности повторных доз на мышах не наблюдалось никаких значимых эффектов в отношении органов мужской и женской репродуктивных систем.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (режим дозирования): безлотоксумаб следует применять во время проведения курса антибактериальной терапии КДИ. Вводится в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 10 мг/кг. Опыт применения у пациентов ограничен однократным эпизодом КДИ и однократным введением.

Пациенты пожилого возраста: у пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени: коррекции дозы не требуется.

Пациенты детского возраста: безопасность и эффективность у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлена. Соответствующие данные отсутствуют.

Приготовление разведенного раствора:

• препарат следует разводить непосредственно сразу после извлечения флакона (флаконов) из холодильника, либо флакон (флаконы) могут храниться при комнатной температуре в защищенном от света месте до 24 часов перед разведением;
• проверить содержимое флакона перед разведением в отношении изменения цвета или наличия механических включений; препарат представляет собой бесцветную или светло-желтую, прозрачную или умеренно опалесцирующую жидкость; не использовать флакон при изменении цвета раствора или наличии видимых частиц;
• не встряхивать содержимое флакона;
• набрать необходимый объем из флакона (флаконов), рассчитанный на основании массы тела пациента (в килограммах), и ввести его в пакет для в/в инфузий, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций или 5 % раствор декстрозы для инъекций, для приготовления раствора с итоговой концентрацией препарата от 1 до 10 мг/мл; перемешать разведенный раствор, аккуратно переворачивая пакет;
• флакон (флаконы) и все неиспользованное их содержимое подлежат утилизации;
• если полученный после разведения раствор хранится в холодильнике, перед использованием следует дождаться, пока температура содержимого пакета для в/в инфузий достигнет комнатной;
• не замораживать разведенный раствор.

Способ применения:

• разведенный раствор для инфузий вводят внутривенно в течение 60 минут с использованием встроенного или присоединяемого к инфузионной системе стерильного апирогенного фильтра с низким связыванием белка с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм; нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно;
• разведенный раствор можно вводить посредством инфузии в центральный венозный или периферический катетер;
• не следует вводить одновременно с другими лекарственными средствами через ту же инфузионную систему.

Хранение раствора после вскрытия флакона: была продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 24 часов при температуре 2–8 °C и 16 часов при комнатной температуре (25 °C и ниже) после вскрытия флакона; эти временные рамки включают нахождение приготовленного раствора в пакете для в/в инфузий на протяжении периода проведения инфузии. С точки зрения микробиологии препарат следует использовать незамедлительно. В случае невозможности незамедлительного применения ответственность за сроки хранения после вскрытия флакона и условия перед применением возлагается на пользователя, и продолжительность хранения не должна превышать 24 часа при температуре 2–8 °C и 16 часов при комнатной температуре (25 °C и ниже). Все неиспользованные остатки лекарственного препарата или другие отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Диарея — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышение температуры тела — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Реакции, связанные с инфузией (тошнота, утомляемость, повышение температуры тела, головокружение, головная боль, одышка, повышение артериального давления) — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных частота не может быть установлена).

Симптомы. Клинический опыт, связанный с передозировкой безлотоксумаба, отсутствует. В клинических исследованиях здоровые добровольцы получали препарат в дозах до 20 мг/кг, которые, в целом, хорошо переносились.

Лечение. В случае передозировки необходимо тщательное наблюдение за пациентом в отношении признаков или симптомов нежелательных реакций; также должно быть назначено соответствующее симптоматическое лечение.

Исследований взаимодействия с другими лекарственными препаратами, имеющих официальный статус, не проводилось.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся ферментами цитохрома P450, и субстраты транспортеров

Терапевтические моноклональные антитела обычно не обладают значимым потенциалом в отношении лекарственных взаимодействий, так как не оказывают непосредственного влияния на ферменты системы цитохрома Р450 и не являются субстратами печеночных или почечных транспортеров. Лекарственные взаимодействия, опосредованные безлотоксумабом, маловероятны в связи с тем, что мишенью для безлотоксумаба является экзогенный токсин.

Антибактериальные средства для лечения КДИ (метронидазол, ванкомицин, фидаксомицин)

Совместно с безлотоксумабом применялась стандартная антибактериальная терапия КДИ с использованием препаратов для приема внутрь.

Препарат не предназначен для лечения КДИ. Безлотоксумаб не является препаратом для лечения КДИ и не оказывает никакого влияния на текущий эпизод КДИ. Препарат следует применять во время курса антибактериальной терапии КДИ. Данные, касающиеся эффективности безлотоксумаба при его введении через 10–14 дней после начала антибактериальной терапии КДИ, отсутствуют.

Пациенты без факторов риска рецидива КДИ. Результаты, касающиеся эффективности, не указывают на наличие пользы от применения безлотоксумаба у пациентов без известных факторов риска КДИ.

Способ введения. Безлотоксумаб нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Повторное введение. Опыт повторного введения безлотоксумаба у пациентов с КДИ отсутствует. В клинических исследованиях пациентам с КДИ вводили только однократную дозу препарата.

Совместимость. В связи с отсутствием исследований совместимости препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые приведены в разделе «Способ применения и дозы» (приготовление разведенного раствора).

Безлотоксумаб не оказывает влияние или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.