Бетаметазон (Betamethasone)

Бетаметазон — синтетический глюкокортикостероид, обладает высокой глюкокортикоидной и незначительной минералокортикоидной активностью. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие, а также выраженное и разнообразное действие на различные виды обмена веществ [1,5]. Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами с образованием комплекса, проникающего в ядро клетки и стимулирующего синтез матричной рибонуклеиновой кислоты, последняя индуцирует образование белков, в том числе липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А₂, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и др. [1,5].

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме крови (за счёт глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках, усиливает катаболизм белка в мышечной ткани [1,5].

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии [1,5].

Углеводный обмен: увеличивает всасывание углеводов из желудочно-кишечного тракта, повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь, повышает активность фосфоенолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза [1,5].

Водно-электролитный обмен: задерживает ионы натрия и воду в организме, стимулирует выведение ионов калия (минералокортикоидная активность), снижает всасывание кальция из ЖКТ, «вымывает» ионы кальция из костей, повышает выведение ионов кальция почками [1,5]. Противовоспалительное действие связано с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных) [1,5]. Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, торможения созревания и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов и тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма [1,5]. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость секрета слизистой оболочки бронхов за счёт угнетения или сокращения его продукции [1,5]. Иммунодепрессивное действие обусловлено торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2, гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов. Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично — синтез эндогенных ГКС. Угнетает секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Подавляет высвобождение бета-липотропина, но не снижает содержание циркулирующего бета-эндорфина. Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани [1,5]. При наружном применении бетаметазон оказывает противовоспалительное, противозудное, противоаллергическое, сосудосуживающее, противоэкссудативное и антипролиферативное действие. При нанесении на поверхность кожи суживает сосуды, снимает зуд, снижает выделение медиаторов воспаления (из эозинофилов и тучных клеток), интерлейкинов 1 и 2, гамма-интерферона (из лимфоцитов и макрофагов), тормозит активность и понижает проницаемость сосудистой стенки. Тормозит накопление лейкоцитов, высвобождение лизосомальных ферментов и провоспалительных медиаторов в очаге воспаления, угнетает фагоцитоз, уменьшает сосудисто-тканевую проницаемость, препятствует образованию воспалительного отёка, уменьшая выраженность объективных симптомов (эритема, отёк, лихенификация) и субъективных ощущений (зуд, раздражение, боль) [2,3,4,6,7]. Бетаметазона натрия фосфат является легкорастворимым соединением, которое хорошо всасывается после парентерального введения в ткани и обеспечивает быстрый эффект. Бетаметазона дипропионат имеет более медленное всасывание. Комбинированием этих солей бетаметазона возможно создание лекарственного препарата как с кратковременным (но быстрым), так и длительным действием [1,5].

Всасывание. Бетаметазона натрия фосфат хорошо растворим в воде и после внутримышечного введения быстро подвергается гидролизу и практически сразу абсорбируется из места введения, что обеспечивает быстрое начало терапевтического действия; практически полностью выводится в течение одного дня после введения. Бетаметазона дипропионат медленно абсорбируется из депо, метаболизируется постепенно, что обуславливает длительное действие препарата, и выводится в течение более чем 10 дней [1,5]. При наружном применении в терапевтических дозах трансдермальное всасывание действующего вещества в кровь очень незначительное. Применение окклюзионных повязок, воспаление и кожные заболевания повышают трансдермальное всасывание бетаметазона, что может приводить к увеличению риска развития системных побочных эффектов [2,5,6,7].

Распределение. Бетаметазон хорошо связывается с белками плазмы крови (62,5 %) [1,5].

Биотрансформация. Метаболизируется в печени с образованием преимущественно неактивных метаболитов. Глюкокортикостероиды (включая бетаметазон) метаболизируются ферментом CYP3A4 [1,4,5].

Элиминация. Выводится преимущественно почками [1,5].

• Гиперчувствительность к бетаметазону.
• Системные микозы (для суспензии для инъекций) [1,5].
• Внутривенное, подкожное, эпидуральное, интратекальное введение (для суспензии для инъекций) [1,5].
• Введение препарата непосредственно в сухожилия мышц (для суспензии для инъекций) [1,5].
• При внутрисуставном введении: нестабильный сустав, инфекционный артрит (для суспензии для инъекций) [1,5].
• Введение в инфицированные полости и в межпозвоночное пространство (для суспензии для инъекций) [1,5].
• Нарушение коагуляции (в том числе терапия антикоагулянтами) (для суспензии для инъекций) [1,5].
• Одновременное введение иммуносупрессивных доз препарата с живыми или ослабленными вакцинами (для суспензии для инъекций) [1,5].
• Отёк головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы (для суспензии для инъекций) [1,5].
• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (при внутримышечном введении) (для суспензии для инъекций) [1,5].
• Бактериальные (туберкулёз кожи, кожные проявления сифилиса), грибковые, вирусные (ветряная оспа, простой герпес) кожные заболевания (для форм для наружного применения) [2,5,6,7].
• Кожные поствакцинальные реакции (для форм для наружного применения) [2,5,6,7].
• Открытые раны, трофические язвы голени (для форм для наружного применения) [2,5,6,7].
• Розацеа, вульгарные угри (для форм для наружного применения) [2,5,6,7].
• Рак кожи, невус, атерома, меланома, гемангиома, ксантома, саркома (для форм для наружного применения) [2,5,6,7].
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст: до 3 лет — для суспензии для инъекций[1,5]; до 6 месяцев — для крема и мази 0,1 % [3,4]; до 1 года — для крема и мази 0,05 % [6,7]; до 2 лет — для спрея 0,05 % [2].

• Паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (простой герпес, опоясывающий герпес в виремической фазе, ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз установленный или подозреваемый, активный и латентный туберкулёз) [1,5].
• Поствакцинальный период (8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ [1,5].
• Иммунодефицитные состояния (в т. ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование) [1,5].
• Заболевания ЖКТ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит, абсцесс или другие гнойные инфекции [1,5].
• Заболевания сердечно-сосудистой системы: недавно перенесённый инфаркт миокарда, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия [1,5].
• Эндокринные заболевания: сахарный диабет (в т. ч. нарушение толерантности к глюкозе), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга [1,5].
• Тяжёлая хроническая почечная и/или печёночная недостаточность, нефроуролитиаз, цирроз печени [1,5].
• Гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к её возникновению [1,5].
• Системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, ожирение III–IV степени, полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома, заболевания глаз, вызванные Herpes simplex, беременность [1,5].
• Пожилой возраст (повышенная чувствительность к ГКС, особенно у женщин в постменопаузе — высокий риск остеопороза); судорожный синдром [1,5].
• Катаракта, сахарный диабет, глаукома, туберкулёз — при длительном применении или нанесении на большие участки тела (для форм для наружного применения) [2,5,6,7].

Беременность. В связи с отсутствием контролируемых исследований безопасности применения бетаметазона во время беременности применение препарата у беременных или у женщин детородного возраста требует предварительной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска для матери и плода. Новорождённые, матери которых получали терапевтические дозы ГКС во время беременности, должны находиться под медицинским контролем (для раннего выявления признаков надпочечниковой недостаточности) [1,5]. Безопасность наружного применения глюкокортикостероидов у беременных женщин не установлена, поэтому применение препарата возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода; применение должно быть непродолжительным и ограничиваться небольшими участками кожи [2,3,4,6,7].

Лактация. Бетаметазон противопоказан в период грудного вскармливания. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания, принимая во внимание важность терапии для матери (из-за возможных нежелательных реакций у ребёнка) [1,2,3,4,5,6,7].

На фоне применения ГКС возможно изменение подвижности и числа сперматозоидов [1,5]. Для крема для наружного применения 0,05 % указано, что данные по фертильности отсутствуют [7].

Суспензия для инъекций (системная терапия): режим дозирования и способ введения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, тяжести заболевания и реакции пациента. Начальная доза в большинстве случаев составляет 1–2 мл, вводят внутримышечно; при тяжёлых состояниях, требующих экстренных мер, — 2 мл; при дерматологических заболеваниях, как правило, достаточно 1 мл; при заболеваниях дыхательной системы и аллергических состояниях — 1–2 мл; при острых и хронических бурситах — 1–2 мл. Введение повторяют по мере необходимости [1,5].

Суспензия для инъекций (местная терапия): при острых бурситах — 1–2 мл в синовиальную сумку. Внутрисуставное введение в крупные суставы — 1–2 мл, в средние — 0,5–1 мл, в мелкие — 0,25–0,5 мл. Внутрикожно непосредственно в очаг поражения — 0,2 мл/см², общее количество не должно превышать 1 мл в неделю. Разовые дозы при бурситах: при омозолелости — 0,25–0,5 мл, при шпоре — 0,5 мл, при синовиальной кисте — 0,25–0,5 мл, при тендосиновите — 0,5 мл, при остром подагрическом артрите — 0,5–1,0 мл. После достижения эффекта поддерживающую дозу подбирают путём постепенного снижения. Способ введения: внутримышечные, внутрисуставные, околосуставные, интрабурсальные, внутрикожные, внутритканевые и внутриочаговые инъекции. НЕ ВВОДИТЬ ВНУТРИВЕННО И ПОДКОЖНО [1,5].

Суспензия для инъекций (дети): детям в возрасте от 3 до 18 лет режим дозирования устанавливают индивидуально, применяя минимальную эффективную дозу. Применение противопоказано у детей до 3 лет [5].

Крем и мазь для наружного применения 0,1 % (взрослые и дети старше 6 месяцев): наносить тонким слоем на поражённые участки 1–3 раза в день; в большинстве случаев достаточно 1–2 раза в день [3,4].

Крем и мазь для наружного применения 0,05 % (взрослые и дети старше 1 года): наносить на поражённый участок тонким слоем 2 раза в сутки, слегка втирая. Продолжительность непрерывного лечения обычно не более 4 недель; у пациентов с поражением кожи лица — не более 5 дней; у детей курс не должен превышать 5 дней [6,7].

Спрей для наружного применения 0,05 % (взрослые и дети с 2 лет): распылять на поражённый участок кожи с расстояния около 5–15 см путём 1–2 нажатий на дозатор два раза в сутки (утром и вечером). Максимальная недельная доза — 50 мл. Продолжительность лечения обычно не более 4 недель; на коже лица — не более 5 дней; у детей непрерывный курс не должен превышать 5 дней [2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Симптомы. Острая передозировка бетаметазона не ведёт к угрожающим жизни ситуациям. Введение в течение нескольких дней высоких доз ГКС не приводит к нежелательным последствиям (за исключением случаев применения очень высоких доз или при применении при сахарном диабете, глаукоме, острых эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ или при одновременном применении препаратов дигиталиса, антикоагулянтов или калийвыводящих диуретиков) [1,5]. При наружном применении острая передозировка маловероятна, однако при чрезмерном или длительном применении возможна хроническая передозировка, сопровождающаяся признаками гиперкортицизма (гипергликемия, глюкозурия, проявление синдрома Иценко-Кушинга), обратимым угнетением функции коры надпочечников [2,3,4,6,7].

Лечение. Необходим тщательный медицинский контроль за состоянием пациента; следует поддерживать оптимальное потребление жидкости и контролировать содержание электролитов в плазме и моче (особенно соотношение ионов натрия и калия). При наружном применении рекомендуется постепенная отмена препарата и проведение симптоматического лечения; при необходимости — коррекция электролитного дисбаланса [1,2,3,4,5,6,7].

Индукторы метаболизма (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, эфедрин). При одновременном назначении возможно ускорение метаболизма кортикостероида при снижении его терапевтической активности. При профилактическом применении рифампицина следует учитывать ускорение печёночного клиренса бетаметазона при необходимости корректировать (увеличивать) дозу бетаметазона.[1,5].

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир, препараты, содержащие кобицистат). Одновременное применение может приводить к увеличению экспозиции кортикостероидов и, вследствие этого, к увеличению потенциального риска развития системных нежелательных реакций. Следует избегать совместного применения, если ожидаемая польза не превышает риск; в случае одновременного применения — тщательный мониторинг состояния пациента [1,5].

Эстрогены. При одновременном применении ГКС и эстрогенов может потребоваться коррекция дозы препаратов (из-за опасности их передозировки) [1,5].

Калийвыводящие диуретики. Суммирование калийуретического эффекта ГКС и диуретиков повышает риск гипокалиемии.Рекомендация: контролировать уровень калия в плазме крови; при необходимости назначать калийсодержащие препараты [1,5].

Сердечные гликозиды. Одновременное применение повышает риск возникновения аритмии или дигиталисной интоксикации (из-за гипокалиемии); требуется контроль водно-электролитного баланса и сердечный ритм; корректировать терапию при необходимости. [1,5].

Амфотерицин В. Бетаметазон может усиливать выведение калия, вызванное амфотерицином В [1,5]. Рекомендация: контролировать уровень калия в плазме крови.

Непрямые антикоагулянты. Возможны изменения свёртываемости крови, требующие коррекции дозы антикоагулянтов [1,5]. Рекомендация: контролировать показатели свёртываемости крови (МНО).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При комбинированном применении возможно повышение частоты появления или интенсивности эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. С осторожностью применяют ацетилсалициловую кислоту при гипопротромбинемии. ГКС могут снизить концентрацию салицилатов в плазме крови [1,5].

Соматропин. Одновременное введение может привести к замедлению абсорбции соматропина (следует избегать введения доз бетаметазона, превышающих 0,3–0,45 мг/м² поверхности тела в день) [1,5].

Аминоглутетимид. Может вызывать усиление или ослабление подавления функции коры надпочечников, вызванного кортикостероидами [1,5]. Рекомендация: учитывать информацию о применении аминоглутетимида при одновременном назначении с бетаметазоном.

Ингибиторы холинэстеразы. ГКС могут уменьшить эффект ингибиторов холинэстеразы, что может привести к развитию выраженной мышечной слабости у пациентов с миастенией gravis [1,5]. Рекомендация: по возможности отменить ингибиторы холинэстеразы не менее чем за 24 ч до начала терапии ГКС.

Изониазид. При одновременном применении возможно снижение концентрации изониазида в плазме крови; следует тщательно контролировать состояние пациентов [1,5].

Циклоспорин. Одновременное применение может привести к повышению концентрации циклоспорина в системном кровотоке и усилению действия ГКС; высокий риск развития судорог [1,5]. Рекомендация: контролировать концентрацию циклоспорина и неврологический статус; применять с осторожностью.

Антибиотики группы макролидов. При одновременном применении возможно значительное уменьшение выведения ГКС [1,5]. Рекомендация: контролировать развитие системных нежелательных реакций ГКС.

Колестирамин (колестерамин). При одновременном применении возможно увеличение выведения ГКС [1,5]. Рекомендация: контролировать терапевтический эффект бетаметазона.

Гипогликемические средства. При применении бетаметазона у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция гипогликемической терапии [1,5].

Для лекарственных форм для наружного применения взаимодействие с другими лекарственными средствами не установлено [2,3,4,6,7].

Доза должна быть как можно меньше, а период применения — как можно короче. Отмену препарата после длительной терапии проводят путём постепенного снижения дозы; развитие вторичной недостаточности коры надпочечников в связи со слишком быстрой отменой ГКС возможно в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Наблюдение за состоянием пациента осуществляют по крайней мере в течение года по окончании длительной терапии или применения в высоких дозах [1,5].

Введение препарата в мягкие ткани, в очаг поражения или внутрисуставно может при выраженном местном действии одновременно привести к системному действию. Препарат содержит бетаметазона натрия фосфат, который быстро проникает в системный кровоток, в связи с чем следует учитывать его возможное системное действие [1,5].

Применение средних и высоких доз ГКС может привести к повышению артериального давления, задержке натрия и жидкости в организме и повышенному выведению калия; все ГКС усиливают выведение кальция. При одновременном применении препаратов, влияющих на электролитный состав плазмы, требуется контроль водно-электролитного баланса [1,5].

Длительное применение ГКС может привести к задней субкапсулярной катаракте (особенно у детей), глаукоме с возможным поражением зрительного нерва и способствовать развитию вторичной глазной инфекции. Необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование, особенно у пациентов, получающих препарат более 6 месяцев [1,5].

ГКС могут маскировать признаки инфекционного заболевания и снижать сопротивляемость организма инфекциям. Пациентов, получающих ГКС, не следует вакцинировать против оспы; иммунизация в период терапии может сопровождаться неврологическими осложнениями и низким иммунным ответом. Пациентов, получающих иммуносупрессивные дозы, следует предупредить о необходимости избегать контакта с больными ветряной оспой и корью [1,5].

После применения системных ГКС поступали сообщения о случаях катехоламиновых кризов; пациентам с подозрением на феохромоцитому или с выявленной феохромоцитомой ГКС следует назначать только после тщательной оценки соотношения риска и пользы [1,5].

Сообщалось о тяжёлых осложнениях со стороны нервной системы при эпидуральном и интратекальном введении ГКС; этот способ введения не показан для данной группы препаратов. Введение в межпозвонковое пространство противопоказано. При наличии жидкости в суставной полости следует исключить септический процесс; применение при септическом артрите противопоказано. Повторные инъекции в сустав при остеоартрозе могут повысить риск разрушения сустава; введение ГКС в ткань сухожилия постепенно приводит к разрыву сухожилия [1,5].

При наружном применении не рекомендуется длительное использование на коже лица (риск розацеа, периорального дерматита и акне) — непрерывный курс не должен превышать 5 дней. Препарат не предназначен для применения в офтальмологии; следует избегать попадания в глаза. При продолжительном лечении, нанесении на обширные поверхности кожи, в подмышечных впадинах и паховых складках, при использовании окклюзионных повязок и подгузников возможна системная абсорбция глюкокортикостероидов. Дети более восприимчивы к развитию угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы из-за большего соотношения площади поверхности и массы тела [2,3,4,6,7].

При системном и местном применении ГКС могут возникнуть нарушения зрения; при появлении нечёткого зрения пациента следует направить к офтальмологу для исключения катаракты, глаукомы, центральной серозной хориоретинопатии [1,2,3,4,5,6,7].

Пациентам, участвующим в соревнованиях под контролем Всемирного антидопингового агентства (WADA), перед началом лечения следует ознакомиться с правилами WADA, поскольку приём препарата может повлиять на результаты допингового контроля [1,5].

Данные о том, что применение бетаметазона влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, отсутствуют. Препарат не оказывает влияния на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1,2,3,4,5,6,7].