Бензатина бензилпенициллин (Benzylpenicillin)

Бета-лактамный антибиотик из группы пенициллинов типа G. Оказывает бактерицидное действие на чувствительные микроорганизмы за счет подавления синтеза мукопептидов клеточной оболочки (подавление синтеза клеточной стенки микроорганизмов). [1][2][3]

Спектр активности

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: возбудителей сифилиса и фрамбезии (Treponema spp.), основных возбудителей острого тонзиллита, скарлатины и ревматической лихорадки - Staphylococcus spp. (пенициллиназа-необразующие), Streptococcus spp., в т.ч. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, а также Corynebacterium diphtheriae, анаэробных спорообразующих палочек, Bacillus anthracis, Clostridium spp., Actinomyces israelii. [1][2][3]

Активен также в отношении грамотрицательных микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis. [1]

Приобретенная резистентность

Наблюдается широкое распространение приобретенной резистентности к препарату у следующих микроорганизмов: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis. [2][3]

Природная устойчивость

К действию препарата устойчивы штаммы Staphylococcus spp., продуцирующие пенициллиназу, разрушающую бензилпенициллин, а также следующие микроорганизмы: Enterococcus faecium, Nocardia asteroides, Enterobacteriaceae spp., Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides spp., Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Legionella pneumophila, Mycoplasma spp. [2][3]

Всасывание

После внутримышечного введения бензатина бензилпенициллин очень медленно гидролизуется, высвобождая бензилпенициллин. Бензатина бензилпенициллин представляет собой наиболее длительно действующее депо-пенициллиновое средство. [2][3]

C_max препарата в сыворотке крови достигается через 24 часа (у детей) или 48 часов (у взрослых) после инъекции. [2][3] По данным источника [1]: время достижения максимальной концентрации в плазме - 12–24 ч после инъекции.

Длительный период полувыведения (T1/2) обеспечивает стабильную и длительную концентрацию препарата в крови: на 14-й день после введения 2 400 000 МЕ концентрация в сыворотке крови составляет 0,12 мкг/мл; на 21-й день после введения 1 200 000 МЕ у 89-97,4% пациентов концентрация составляет 0,06 мкг/мл (1 МЕ = 0,6 мкг). [1][2][3]

У пациентов с сахарным диабетом вследствие нарушения периферического кровообращения возможно замедление абсорбции препарата. [2][3]

Распределение

Диффузия препарата в жидкости полная, диффузия в ткани очень слабая. [1][2][3]

Объем распределения равен примерно 0,3-0,4 л/кг у взрослых и примерно 0,75 л/кг у детей. [3]

Связывание с белками плазмы крови около 40-60%. [1][2][3]

Бензатина бензилпенициллин преодолевает в небольших количествах плацентарный барьер: от 10 до 30% концентрации препарата, находящегося в плазме крови матери, проникает в кровоток плода; в околоплодных водах также наблюдаются высокие концентрации. [2][3]

Препарат проникает в грудное молоко матери; выделение находится на низком уровне. [2][3]

Биотрансформация и выведение

Биотрансформация препарата незначительная. [1][2]

В значительной степени (50-80%) препарат выводится в неизмененном виде почками (85-95%) и в меньшей степени в активной форме с желчью (около 5%). [3]

T1/2 у взрослых с сохраненной функцией почек составляет около 30 мин. [3]

За 8 суток выделяется до 33% введенной дозы. [1][2][3]

Особые группы пациентов

Пациенты с сахарным диабетом: возможно замедление абсорбции препарата после внутримышечного введения. [2][3]

Пациенты пожилого возраста: возможно замедление скорости выведения препарата из организма. [2][3]

Недоношенные и новорожденные дети: вследствие функциональной незрелости почек и печени возможно увеличение T1/2. [2]

Пациенты на гемодиализе: при гемодиализе часть бензатина бензилпенициллина может быть выведена; данные о влиянии диализа на концентрацию бензилпенициллина в плазме крови отсутствуют; решение о применении принимается в индивидуальном порядке. [3]

• Повышенная чувствительность к бензатина бензилпенициллину и другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам и цефалоспоринам).
• Выраженные реакции гиперчувствительности немедленного типа в анамнезе (например, анафилактический шок) к другим бета-лактамным антибиотикам (цефалоспоринам, карбапенемам или монобактамам).
• Период грудного вскармливания.

• Склонность к аллергическим реакциям (пациенты с бронхиальной астмой, аллергическими кожными высыпаниями).
• Псевдомембранозный колит.
• Почечная и/или печеночная недостаточность.
• Дерматомикозы.
• Беременность.
• Сахарный диабет.

Беременность

Бензатина бензилпенициллин проникает через плацентарный барьер. Хотя исследования на животных не показали прямого или непрямого неблагоприятного влияния на плод, применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Не рекомендуется применение бензатина бензилпенициллина для лечения сифилиса во время беременности. [2][3]

Грудное вскармливание

Применение бензатина бензилпенициллина в период грудного вскармливания противопоказано. [2][3]

Препарат проникает в грудное молоко в небольших количествах. Концентрация препарата в грудном молоке может достигать от 2 до 15% от концентрации в плазме крови матери. [3]

Хотя данные, свидетельствующие о нежелательных эффектах у детей, находящихся на грудном вскармливании, чьи матери получали бензатина бензилпенициллин, отсутствуют, тем не менее, так как возможно негативное влияние препарата на микрофлору кишечника ребенка, рекомендуется прекратить кормление грудью при необходимости применения препарата.

Грудное вскармливание можно возобновить спустя 24 ч после отмены препарата. [2][3]

Исследований влияния бензатина бензилпенициллина на фертильность человека не проводилось. Исследования на мышах, крысах и кроликах не выявили негативных эффектов на фертильность. Долгосрочных исследований фертильности у животных не проводилось. [3]

Вводят глубоко внутримышечно.

Нельзя вводить внутривенно, подкожно, эндолюмбально, а также в полости тела. [1][2][3]

Рекомендации по режиму дозирования зависят от тяжести и типа инфекции, возраста и функции печени и почек пациентов. [3]

Сифилис

Первичный серонегативный сифилис: 2 400 000 ЕД однократно. [1]

Первичный серопозитивный сифилис: 2 400 000 ЕД с интервалом в 7 дней, курс - 2 инъекции. [1]

Вторичный и скрытый ранний сифилис, поздний (третичный и нейросифилис): 2 400 000 ЕД с интервалом в 7 дней, курс - 3 инъекции. [1]

Врожденный сифилис (без признаков вовлечения центральной нервной системы): дети до 2 лет, рожденные нелеченной матерью - 50 000 ЕД/кг массы тела (доза делится пополам, вводится в разные ягодицы) с интервалом 7 дней, курс - 3 инъекции. [1]

Профилактическое лечение детей при недостаточном лечении матери или серорезистентности: 50 000 ЕД/кг массы тела (доза делится пополам) с интервалом 7 дней, курс - 2 инъекции. [1]

Фрамбезия и пинта

Дети: 1 200 000 ЕД однократно; взрослые - 2 400 000 ЕД однократно. [1]

Острый тонзиллит и скарлатина

Детям до 12 лет: по 600 000 ЕД каждые 3 дня или по 1 200 000 ЕД каждые 2-4 недели в зависимости от тяжести инфекции; взрослым - 1 200 000-2 400 000 ЕД 1 раз в неделю. [1]

Профилактика повторных атак после острой ревматической лихорадки, постстрептококкового гломерулонефрита и рожи

Дети с массой тела до 25 кг - 600 000 ЕД 1 раз в 3 недели; более 25 кг - 1 200 000 ЕД 1 раз в 3 недели; взрослые и дети старше 12 лет - 2 400 000 ЕД 1 раз в 3 недели. [1]

Профилактика рецидивов рожи: дети - по 600 000 ЕД 1 раз в 2 недели или 1 200 000 ЕД каждые 3-4 недели; взрослые при сезонных рецидивах - 2 400 000 ЕД 1 раз в 4 недели на протяжении 3-4 месяцев ежегодно; при частых рецидивах - 2 400 000 ЕД 1 раз в 3-4 недели на протяжении 2-3 лет. [1]

Профилактика после тонзиллэктомии или экстракции зуба

Дети - по 600 000 ЕД или 1 200 000 ЕД; взрослые - 2 400 000 ЕД каждые 7–14 дней до полного выздоровления. [1]

Формы пролонгированного действия

Первичный и вторичный сифилис:

Взрослые и подростки - 2 400 000 МЕ однократно (курс - 1 инъекция; в случае возвращения клинических и/или лабораторных проявлений заболевания курс лечения следует повторить). [2][3]

Дети - 50 000 МЕ/кг массы тела (но не более 2 400 000 МЕ) однократно. [3]

Дети с массой тела 30 кг и выше - 600 000-2 400 000 МЕ. [2]

Поздние стадии сифилиса (включая латентный серопозитивный сифилис)

Взрослые и подростки - 2 400 000 МЕ по 1 инъекции 1 раз в неделю, курс - 3 недели. [2][3]

Дети - 50 000 МЕ/кг массы тела (но не более 2 400 000 МЕ) по 1 инъекции 1 раз в неделю, курс - 3 недели. [3]

Врожденный сифилис (без признаков вовлечения центральной нервной системы)

50 000 МЕ/кг массы тела однократно. [3]

Фрамбезия, пинта (эндемические трепонематозы)

Взрослые и подростки - 1 200 000 МЕ однократно. [2][3]

Дети с массой тела 30 кг и выше - 1 200 000 МЕ однократно. [2][3]

Дети с массой тела менее 30 кг - 600 000 МЕ однократно. [2][3]

Острый тонзиллит и скарлатина

Взрослые и подростки - 1 200 000 МЕ однократно. [2][3]

Дети с массой тела 30 кг и выше - 1 200 000 МЕ однократно. [2][3]

Дети с массой тела менее 30 кг - 600 000 МЕ однократно. [2][3]

Профилактика повторных атак после острой ревматической лихорадки, постстрептококкового гломерулонефрита и рожи

Взрослые и подростки - 1 200 000 МЕ 1 раз в 3-4 недели. [2][3]

Дети с массой тела 30 кг и выше - 1 200 000 МЕ 1 раз в 3-4 недели. [2][3]

Дети с массой тела менее 30 кг - 600 000 МЕ 1 раз в 3-4 недели. [2][3]

Рекомендуемая продолжительность профилактики

При отсутствии поражения сердца - в течение по крайней мере 5 лет или до достижения 21 года.

При преходящем поражении сердца - в течение по крайней мере 10 лет или до достижения 21 года.

При персистирующем поражении сердца - в течение по крайней мере 10 лет или до достижения 40 лет; в некоторых случаях показано проведение пожизненной профилактики.

Длительность профилактики устанавливается индивидуально.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития. [2][3]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1 000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1 000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

При значительной передозировке возможны мышечные подергивания или судороги. [1]

Применение высоких доз бета-лактамных антибиотиков, особенно при почечной недостаточности, может вызвать развитие энцефалопатии (нарушение сознания, двигательные нарушения, судороги). [2][3]

Лечение

Лечение симптоматическое. [1]

При подозрении на передозировку следует осуществлять клиническое наблюдение и симптоматическое лечение. [3]

При передозировке бензилпенициллина эффективен гемодиализ. [3]

Бактериостатические антибиотики (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины)

Так как производные пенициллина действуют только на делящиеся микробные клетки, препарат не следует комбинировать с бактериостатическими антибиотиками. Сочетание приводит к антагонизму антибактериального эффекта.

Рекомендация: совместное применение не рекомендуется. [1][2][3]

Бактерицидные антибиотики (цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин, рифампицин, аминогликозиды)

Оказывают синергидное действие при совместном применении с бензатина бензилпенициллином. Комбинации с другими антибиотиками возможны только в случае, если можно ожидать синергического или, хотя бы, аддитивного действия.

Рекомендация: применение возможно при обоснованных клинических показаниях. [1]

Непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина К)

Бензатина бензилпенициллин повышает эффективность непрямых антикоагулянтов за счет подавления кишечной микрофлоры, снижая протромбиновый индекс, что может привести к усилению антикоагулянтного эффекта и увеличению риска развития кровотечений.

Рекомендация: необходим тщательный контроль МНО во время совместной терапии и после ее окончания; при необходимости - коррекция дозы антагонистов витамина К. [1][2][3]

НПВП (индометацин, фенилбутазон, салицилаты)

При одновременном применении возможно конкурентное ингибирование канальцевой секреции, что приводит к повышению концентрации пенициллинов в плазме крови.

Рекомендация: применять с осторожностью; контроль концентрации препарата. [1][2][3]

Аллопуринол

Снижает канальцевую секрецию пенициллинов, повышая их концентрацию в плазме. Аллопуринол также повышает риск развития аллергических реакций (кожной сыпи).

Рекомендация: применять с осторожностью. [1][2][3]

Пробенецид

Применение пробенецида приводит к торможению канальцевой секреции бензилпенициллина, в результате чего происходит увеличение концентрации препарата в сыворотке крови и периода его полувыведения. Кроме того, пробенецид ингибирует транспорт пенициллина из спинномозговой жидкости, поэтому одновременный прием пробенецида в еще большей степени снижает проникновение бензилпенициллина в ткани мозга.

Рекомендация: применять с осторожностью; учитывать фармакокинетическое взаимодействие при подборе дозы. [2][3]

Дигоксин

При совместном применении с дигоксином значительно возрастает риск развития брадикардии.

Рекомендация: совместное применение требует тщательного мониторинга ЧСС. [2][3]

Метотрексат

Бензатина бензилпенициллин уменьшает экскрецию метотрексата, следствием чего может явиться повышение его токсичности.

Рекомендация: совместное применение требует контроля токсичности метотрексата. [2][3]

Пероральные контрацептивы / препараты, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК

Бензатина бензилпенициллин снижает эффективность пероральных контрацептивов и препаратов, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота; риск развития кровотечений "прорыва" при применении этинилэстрадиола.

Рекомендация: использовать дополнительные методы контрацепции в период лечения. [1]

Другие лекарственные препараты (физическая несовместимость)

Во избежание нежелательного химического взаимодействия не следует вводить препарат в одном шприце с другими лекарственными препаратами.

Рекомендация: препарат вводить в отдельном шприце. [2][3]

Аллергические реакции и гиперчувствительность

Перед началом терапии следует провести тщательный сбор аллергологического анамнеза на предмет возможной сенсибилизации к пенициллинам и/или другим бета-лактамным антибиотикам. При лечении могут наблюдаться тяжелые (вплоть до анафилактического шока) и иногда фатальные аллергические реакции. В 5-10% случаев аллергические реакции на пенициллин могут быть перекрестными с реакциями на цефалоспорины. При появлении любой аллергической реакции требуется немедленное прекращение лечения и при необходимости проведение симптоматической терапии. Пациенты с бронхиальной астмой, кожными аллергическими высыпаниями должны оставаться под наблюдением врача не менее 30 мин после инъекции. [1][2][3]

Способ введения и техника инъекции

Бензатина бензилпенициллин не следует вводить в ткани с нарушенным кровоснабжением/перфузией. Рекомендуется производить аспирацию перед введением. При случайном внутрисосудистом введении могут отмечаться преходящее чувство тревоги и нарушения зрения (синдром Хойна) - симптомы проходят в течение часа. На фоне применения возможно развитие синдрома Николау (острая медикаментозная эмболия сосудов кожи). При случайном внутриартериальном введении, особенно у детей, возможны тромбоз артерий и некроз тканей (гангрена). [1][2][3]

Реакция Яриша-Герксгеймера

При терапии сифилиса вследствие массивного лизиса бактерий и высвобождения эндотоксинов может развиться реакция Яриша-Герксгеймера: по прошествии 2-12 часов - головная боль, потливость, озноб, миалгия, артралгия, тошнота, тахикардия, изменения АД; симптомы проходят через 10-12 часов. Пациент должен быть проинформирован о возможности этой реакции; при ее возникновении проводится симптоматическая терапия. [1][2][3]

Контроль при терапии сифилиса

Перед началом терапии и затем в течение 4 месяцев необходимо проведение микроскопических и серологических исследований. При врожденном сифилисе следует исследовать спинномозговую жидкость; при невозможности исключить нейросифилис - использовать другие препараты пенициллина, лучше проникающие в СМЖ. [1][2][3]

Псевдомембранозный колит

При возникновении тяжелой, стойкой диареи следует заподозрить псевдомембранозный колит; терапия должна быть немедленно отменена; следует назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин внутрь 250 мг 4 раза в сутки). Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны. [2][3]

Тяжелые гнойно-воспалительные заболевания

При тяжелой пневмонии, эмпиеме, сепсисе, менингите, перитоните требуются препараты, создающие более высокую концентрацию бензилпенициллина в плазме - водорастворимые соли препарата. [2][3]

Грибковые поражения

В связи с возможностью развития грибковых поражений целесообразно при лечении бензилпенициллином применять витамины группы В и витамин С; при подозрении на грибковую инфекцию - противогрибковые препараты (например, нистатин или леворин). [1][2][3]

Резистентность

Применение препарата в недостаточных дозах или слишком раннее прекращение лечения часто приводит к появлению резистентных штаммов возбудителей. [1][2][3]

Периодический контроль

Следует проводить периодический контроль функции почек и картины периферической крови при длительном применении (более 5 дней). [2][3]

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом вследствие нарушения периферического кровообращения возможно замедление абсорбции препарата. [2][3]

Венерические заболевания

При лечении венерических заболеваний с подозрением на сифилис перед началом терапии следует выполнить темнопольную микроскопию, затем в течение 4 месяцев - серологические исследования. [2][3]

Так как на фоне терапии препаратом могут возникать серьезные нежелательные эффекты (анафилактоидные реакции, анафилактический шок с развитием коллапса), следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, в том числе при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. [2][3]