Бенрализумаб (Benralizumab)

Механизм действия. Бенрализумаб связывается с альфа-субъединицей рецептора к человеческому интерлейкину-5 (IL-5Rα), обладая высоким сродством (16 пМ) и специфичностью. Рецептор к IL-5 находится на поверхности эозинофилов и базофилов. Отсутствие фукозы в Fc домене бенрализумаба облегчает процесс связывания (45,5 нМ) с FcγRIII-рецепторами на поверхности иммунных эффекторных клеток, таких как натуральные киллеры, что приводит к апоптозу эозинофилов и базофилов посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ).

Эозинофильное воспаление является важным компонентом патогенеза бронхиальной астмы и эозинофильного гранулематоза с полиангиитом. В эозинофилах содержатся медиаторы воспаления (такие как эйкозаноиды, лейкотриены, цитокины) и белковые гранулы (такие как эозинофильный катионный белок, эозинофильная пероксидаза, эозинофильный нейротоксин и главный основной белок). Бенрализумаб посредством АЗКЦ уменьшает эозинофильное воспаление. Фармакодинамические эффекты. Снижение количества эозинофилов в крови после подкожного введения бенрализумаба отмечалось для всех доз и не наблюдалось в группе плацебо. Через 24 ч после введения препарата отмечалось полное или практически полное снижение медианы количества эозинофилов в крови. Эффект в отношении количества эозинофилов сохранялся на протяжении терапии. В клиническом исследовании I фазы по окончании 12-недельного периода лечения медиана снижения количества эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей в общей группе бенрализумаба составила 96 % по сравнению с 47 % в группе плацебо (статистически значимое различие, p=0,039). Лечение бенрализумабом также сопровождалось снижением уровня базофилов крови и снижением сывороточной концентрации веществ, содержащихся в гранулах эозинофилов (эозинофильный нейротоксин и эозинофильный катионный белок). В исследованиях SIROCCO и CALIMA после подкожного введения бенрализумаба в рекомендованной дозе медиана абсолютного количества эозинофилов в крови составила 0 клеток/мкл, что соответствует медиане снижения на 100 %. У пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом снижение количества эозинофилов в крови соответствовало эффекту, наблюдавшемуся в исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой. Иммуногенность. Антитела к бенрализумабу были обнаружены у 107 из 809 (13 %) пациентов, получавших препарат по рекомендованной схеме в течение 48–56 недель лечения в плацебо-контролируемых исследованиях III фазы. У большинства пациентов с наличием антител были выявлены in vitro нейтрализующие антитела. Наличие антител к бенрализумабу ассоциировалось с повышением клиренса бенрализумаба и повышенным уровнем эозинофилов в крови у пациентов с высокими титрами антител. Данных о наличии связи между образованием антител к препарату и эффективностью и безопасностью препарата не получено. У 6 из 67 (9 %) пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом были выявлены антитела к бенрализумабу в течение 52-недельного периода лечения.

Фармакокинетика бенрализумаба у пациентов с бронхиальной астмой изменялась пропорционально дозе подкожно вводимого бенрализумаба (от 2 мг до 200 мг). Фармакокинетические параметры у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом соответствовали таковым у пациентов с бронхиальной астмой.

Всасывание. После подкожного введения пациентам с бронхиальной астмой период полуабсорбции составлял 3,5 дня. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики расчетная абсолютная биодоступность составила приблизительно 59 %, клинически значимые различия в биодоступности при введении в область живота, бедра или плеча не наблюдались.

Распределение. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики центральный и периферический объем распределения бенрализумаба составил 3,1 л и 2,5 л соответственно у пациента с массой тела 70 кг.

Биотрансформация. Бенрализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1. Бенрализумаб расщепляется с участием протеолитических ферментов, которые широко распределены по всему организму человека и не локализованы только в печени.

Элиминация. Популяционный анализ фармакокинетики бенрализумаба продемонстрировал, что фармакокинетика препарата носит линейный характер, и его выведение из организма не зависит от связывания с каким-либо рецептором. Рассчитанный системный клиренс бенрализумаба составляет 0,29 л/день у пациента с массой тела 70 кг. После подкожного введения период полувыведения составляет приблизительно 15,5 дней.

Особые группы пациентов. При нарушении функции почек: клиренс бенрализумаба у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 80 мл/мин сопоставим с клиренсом у пациентов с нормальной функцией почек; бенрализумаб не выводится почками. При нарушении функции печени: метаболизм в печени не является основным способом выведения моноклональных антител класса IgG; исходные параметры биомаркеров функции печени (АЛТ, АСТ и билирубин) не оказывают клинически значимого эффекта на клиренс бенрализумаба. Возраст, пол и расовая принадлежность существенно не влияли на клиренс бенрализумаба. Фармакокинетика бенрализумаба у подростков в возрасте 12–17 лет соответствовала таковой у взрослых.

• Тяжелая бронхиальная астма с эозинофильным фенотипом в качестве дополнительной поддерживающей терапии у взрослых пациентов (Раствор для подкожного введения)
• Лечение эозинофильного гранулематоза с полиангиитом у взрослых пациентов (Раствор для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к бенрализумабу.
• Детский возраст до 18 лет.

• При беременности и в период грудного вскармливания.
• У пациентов с повышенным риском глистных инвазий.

Беременность. Данных о применении препарата у беременных в клинических исследованиях недостаточно для информирования о рисках, связанных с применением препарата. Моноклональные антитела, такие как бенрализумаб, проникают через плацентарный барьер, и по мере прогрессирования беременности проницаемость плаценты для бенрализумаба увеличивается. Следовательно, потенциальное воздействие на плод наиболее вероятно во втором и третьем триместрах беременности. В исследовании влияния препарата на пренатальное и постнатальное развитие у яванских макак применение бенрализумаба не сопровождалось развитием нежелательных реакций у самок, плодов или новорожденного потомства, а также нарушением постнатального развития. Рекомендуется избегать применения препарата при беременности. Назначение препарата беременным женщинам возможно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает любые возможные риски для плода.

Лактация. Неизвестно, проникает ли бенрализумаб в молоко животных или грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное вскармливание. Следует оценить пользу грудного вскармливания для здоровья и развития новорожденного, пользу от терапии бенрализумабом для матери и принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о приостановлении/прекращении терапии бенрализумабом.

Исследования по изучению влияния препарата на фертильность у человека не проводились. Влияние бенрализумаба на фертильность изучалось в исследовании с многократным введением препарата на протяжении 9 месяцев яванским макакам внутривенно в дозах до 25 мг/кг или подкожно в дозах до 30 мг/кг однократно каждые 2 недели. Влияния бенрализумаба на репродуктивную функцию у самцов и самок отмечено не было.

Раствор для подкожного введения (тяжелая бронхиальная астма с эозинофильным фенотипом): рекомендуемая доза составляет 30 мг (одна инъекция). Препарат необходимо вводить один раз в 4 недели (первые 3 инъекции) и затем один раз в 8 недель.

Раствор для подкожного введения (эозинофильный гранулематоз с полиангиитом): рекомендуемая доза составляет 30 мг (одна инъекция). Препарат необходимо вводить один раз в 4 недели.

Пропущенная доза: если инъекция препарата не была выполнена в запланированное время, следует ввести препарат как можно быстрее. Не следует назначать двойную дозу.

Особые группы пациентов: пациентам пожилого возраста, пациентам с нарушением функции почек и пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность бенрализумаба у пациентов младше 18 лет не были установлены.

Способ применения: препарат вводится в виде подкожной инъекции в область бедра или живота. Если инъекцию выполняет медицинский работник или лицо, осуществляющее уход, препарат может быть введен в область плеча. Не следует вводить препарат в участки с болезненной и поврежденной кожей, в область гематомы, покраснения или уплотнения. Препарат в шприце предназначен для применения медицинскими работниками; препарат в шприц-ручке — для применения медицинскими работниками, пациентами и лицами, осуществляющими уход (после обучения технике подкожной инъекции). Перед введением препарат в оригинальной упаковке необходимо оставить при комнатной температуре от 20 до 25 °C в течение 30 минут. Не следует встряхивать препарат.

Инфекции и инвазии

Фарингит — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (крапивница, папулезная крапивница, кожная сыпь) — Часто

Анафилаксия (анафилактическая реакция, ангионевротический отек) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Часто

Реакции в месте введения (боль, эритема, кожный зуд, папула) — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях пациенты с эозинофилией получали препарат подкожно в дозах до 200 мг, при этом каких-либо дозозависимых токсических реакций не наблюдалось.

Лечение. Специфическое лечение передозировки бенрализумаба отсутствует. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и вести наблюдение за состоянием пациента.

Вакцины

В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием 103 пациентов в возрасте 12–21 года с тяжелой бронхиальной астмой после вакцинации против гриппа наблюдался сопоставимый гуморальный иммунный ответ (выработка антител) в группе бенрализумаба 30 мг и плацебо.

Препараты, метаболизируемые ферментами цитохрома P450

Ферменты семейства цитохрома P450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белками не вовлечены в клиренс бенрализумаба. Экспрессия IL-5Rα на гепатоцитах не была установлена. Ожидается, что применение бенрализумаба не будет оказывать какого-либо влияния на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов. Согласно результатам популяционного анализа, часто применяемые одновременно с бенрализумабом препараты у пациентов с бронхиальной астмой не оказывают никакого влияния на клиренс бенрализумаба.

Препарат не предназначен для лечения обострения бронхиальной астмы. Следует информировать пациентов о необходимости обратиться к врачу, если после начала терапии контроль заболевания не был достигнут, или течение заболевания ухудшилось.

Отмена глюкокортикостероидов. После начала применения препарата не следует резко отменять пероральные глюкокортикостероиды. При необходимости снижение дозы пероральных глюкокортикостероидов следует производить поэтапно и под наблюдением врача. Лечащему врачу следует периодически оценивать необходимость продолжения терапии препаратом.

Реакции гиперчувствительности. После введения препарата отмечались реакции гиперчувствительности (анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница, папулезная крапивница, кожная сыпь). Эти реакции могут развиваться в течение нескольких часов после введения препарата, однако в некоторых случаях реакции развиваются позже (спустя несколько дней). При симптомах реакции гиперчувствительности пациенту следует прекратить применение препарата. Рекомендуется проводить наблюдение за пациентами после инъекции биологических препаратов.

Глистные инвазии (гельминтозы). Эозинофилы могут принимать непосредственное участие в развитии иммунологической реакции организма в ответ на глистную инвазию. Перед началом применения препарата необходимо провести лечение ранее выявленного гельминтоза. Если глистная инвазия развилась на фоне применения препарата, и пациент не отвечает на применение противогельминтных средств, необходимо прекратить лечение препаратом до разрешения гельминтоза.

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.