Бендамустин (Bendamustine)

Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрёстных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и её синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает свойствами антиметаболитов (эффектом, подобным эффектам аналогов пурина). Точный механизм действия бендамустина неизвестен.

Фармакодинамические эффекты. Антинеопластический эффект был подтверждён в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак лёгкого).

Резистентность. Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрёстную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости. Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрёстная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрёстной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилирующими агентами.

Распределение. После однократной 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 120 мг/м² поверхности тела бета-фаза элиминации (T₁/₂β) составляет 28,2 мин. Объём распределения при 30-минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объём распределения составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95 %), главным образом с альбумином.

Биотрансформация. Бендамустин метаболизируется преимущественно в печени. Основным путём выведения бендамустина из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP1A2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4.

Элиминация. Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м² поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введённой дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 часов. Количество экскретируемого с почками неизменённого бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Особые группы. Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин, в том числе находящихся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax, tmax, AUC, T₁/₂β, объёма распределения и выведения. Печёночная недостаточность. При 30–70 % опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл) фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек. Лица пожилого возраста. Пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики; у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

– Гиперчувствительность к бендамустину

– Период грудного вскармливания

– Беременность

– Нарушения функции печени тяжёлой степени тяжести (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3,0 мг/дл)

– Желтуха

– Супрессия костного мозга тяжёлой степени и значительные изменения картины крови (снижение количества нейтрофилов менее 3 × 10⁹/л и/или тромбоцитов менее 75 × 10⁹/л)

– Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии

– Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией

– Вакцинация против жёлтой лихорадки

– Пациенты с сопутствующими или перенесёнными заболеваниями сердца (риск инфаркта миокарда, сердечной недостаточности; необходим контроль концентрации калия и проведение ЭКГ)

– Пациенты — хронические носители вируса гепатита В (риск реактивации гепатита В)

– Пациенты с факторами риска рака кожи (повышенный риск немеланомного рака кожи)

– Пациенты с печёночной недостаточностью умеренной степени (необходима коррекция дозы)

– Пациенты с почечной недостаточностью тяжёлой степени (опыт применения ограничен)

– Пациенты с риском синдрома лизиса опухоли

– Одновременное применение ингибиторов или индукторов CYP1A2

Беременность. Данные о применении бендамустина у беременных женщин недостаточны. По результатам доклинических исследований бендамустин обладает эмбрио-/фетолетальным, тератогенным и генотоксическим действием. Применение бендамустина во время беременности противопоказано. Если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть уведомлена о рисках для ещё нерождённого ребёнка и должна находиться под тщательным наблюдением. Необходимо рассмотреть возможность генетического консультирования. Женщины репродуктивного возраста должны применять надёжные методы контрацепции как до, так и во время терапии бендамустином.

Лактация. Неизвестно, проникает ли бендамустин в грудное молоко, поэтому применение бендамустина противопоказано в период грудного вскармливания. Во время лечения бендамустином грудное вскармливание необходимо прекратить.

До начала лечения мужчинам рекомендуется прибегнуть к консервации (криоконсервации) спермы в связи с риском бесплодия, обусловленным применением бендамустина. Мужчинам следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения и в течение до 6 месяцев после его окончания.

Инфузию проводят под контролем квалифицированного врача, обладающего опытом применения противоопухолевых препаратов. Препарат предназначен для внутривенного введения. Внутривенные инфузии длительностью 30–60 минут.

Хронический лимфоцитарный лейкоз: монотерапия — бендамустин 100 мг/м² поверхности тела внутривенно в виде 30-минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28-дневного цикла (до 6 циклов).

Неходжкинская лимфома: монотерапия — бендамустин 120 мг/м² в виде 60-минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21-дневного цикла (не менее 6 циклов).

Множественная миелома: бендамустин 120–150 мг/м² поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м² внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждые 4 недели, не менее 3 циклов.

Коррекция режима дозирования. Лечение не начинают, прекращают или переносят в случае снижения числа лейкоцитов и/или тромбоцитов до < 3 × 10⁹/л или < 75 × 10⁹/л соответственно. Лечение может быть продолжено при повышении числа лейкоцитов до > 4 × 10⁹/л и числа тромбоцитов до > 100 × 10⁹/л. В случае негематологической токсичности 3 степени по шкале СТС рекомендуется сокращение дозы на 50 %, при токсичности 4 степени — прерывание лечения.

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. При печёночной недостаточности лёгкой степени (билирубин <1,2 мг/дл) коррекция дозы не требуется; при умеренной степени (билирубин 1,2–3,0 мг/дл) рекомендуется сокращение дозы на 30 %; при тяжёлой степени (билирубин >3 мг/дл) применение противопоказано. При клиренсе креатинина >10 мл/мин коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. При введении 30-минутной инфузии бендамустина каждые 3 недели максимальная переносимая доза (МПД) составила 280 мг/м²; выявлены кардиологические события 2 степени по СТС, подтверждённые ишемическими изменениями ЭКГ и признанные дозолимитирующими. В ходе последующего исследования при 30-минутной инфузии бендамустина на дни 1 и 2 каждые 3 недели МПД составила 180 мг/м²; дозолимитирующей токсичностью была тромбоцитопения 4 степени.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Возможно проведение трансплантации костного мозга и переливания крови (тромбоцитов, концентрированных эритроцитов) или приём гематологических факторов роста в качестве эффективного лечения для контроля гематологических нежелательных реакций. Диализ бендамустина и его метаболитов малоэффективен.

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

Ингибиторы CYP1A2

Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир, циметидин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Индукторы CYP1A2

Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Миелосупрессивные препараты

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга. Приём любых препаратов, усугубляющих общее состояние пациента или нарушающих функцию костного мозга, может увеличить токсичность бендамустина.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус)

Бендамустин в комбинации с циклоспорином или такролимусом может привести к чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Живые вирусные вакцины

Цитостатики могут подавлять выработку антител после применения живой вирусной вакцины и увеличивать риск развития инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск увеличивается у пациентов, иммунная функция которых уже нарушена вследствие основного заболевания.

Миелосупрессия. У пациентов, получающих бендамустин, может наблюдаться миелосупрессия. Необходим контроль лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов не менее 1 раза в неделю. Максимальное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов достигается через 14–20 дней с регенерацией через 3–5 недель.

Инфекции. Наблюдались серьёзные инфекции, в том числе с летальным исходом, включая бактериальные (сепсис, пневмония) и оппортунистические (пневмоцистная пневмония, вирус ветряной оспы, цитомегаловирус). Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), главным образом после применения бендамустина в комбинации с ритуксимабом или обинутузумабом. Применение может привести к длительной лимфопении и снижению числа CD4-положительных Т-клеток; при их снижении (<200/мкл) рекомендуется рассмотреть профилактику пневмоцистной пневмонии.

Реактивация гепатита В. Перед началом приёма пациентам необходимо сдать анализ на наличие вируса гепатита В. Для носителей вируса необходим строгий контроль симптомов активной инфекции в течение лечения и на протяжении нескольких месяцев после окончания терапии.

Кожные реакции. Сообщалось о сыпи, кожных реакциях тяжёлой степени, буллёзной экзантеме, синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и DRESS-синдроме, в некоторых случаях с летальным исходом. При прогрессировании кожных реакций применение должно быть приостановлено или отменено.

Нарушения со стороны сердца. Необходим контроль концентрации калия в крови с назначением добавок при К⁺ < 3,5 мэкв/л и проведением ЭКГ. Пациентам с заболеваниями сердца необходимо строгое наблюдение.

Синдром лизиса опухоли. Развитие чаще всего происходит в течение 48 часов с момента первого введения. До начала терапии необходимы профилактические мероприятия: поддержание водного баланса, контроль уровня калия и мочевой кислоты, применение гипоурикемических препаратов (аллопуринол, расбуриказа).

Анафилаксия. В ходе клинических исследований часто возникали реакции, связанные с введением. У пациентов с ранее отмеченными реакциями в последующих циклах необходимо рассмотреть профилактику (антигистаминные, жаропонижающие средства, глюкокортикостероиды).

Немеланомный рак кожи. Наблюдался повышенный риск немеланомного рака кожи; рекомендуется периодически проводить осмотр кожи всех пациентов.

Экстравазация. В случае экстравазации следует немедленно прекратить инфузию, удалить иглу после короткой аспирации, охладить поражённую область, поднять руку.

Бендамустин обладает значительным воздействием на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Сообщалось о развитии атаксии, периферической нейропатии, сонливости. Необходимо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.