Бемипарин натрия (Bemiparin)

Бемипарин натрия является антикоагулянтом прямого действия и относится к группе низкомолекулярных гепаринов. Снижение свертываемости крови под влиянием бемипарина натрия связано с тем, что он усиливает угнетающее действие антитромбина III на ряд факторов свертывания крови (Ха и в меньшей степени на IIa) [1, 2, 3]. Бемипарин натрия (низкомолекулярного гепарина натриевая соль) получают путем деполимеризации гепарина натрия, выделяемого из слизистой оболочки кишечника свиней. Молекулярно-массовое распределение бемипарина натрия следующее:

• средняя молекулярная масса — между 3000 и 4200 дальтон;
• массовая доля цепей с молекулярной массой менее 2000 Да — не более 35 %;
• массовая доля цепей с молекулярной массой более 6000 Да — не более 15 %;
• массовая доля цепей с молекулярной массой 2000–6000 Да — не менее 50 % и не более 75 %;
• отношение численного значения анти-Ха активности к численному значению анти-IIa активности — не менее 6 [3].

Антифактор-Ха активность бемипарина натрия составляет 80–120 анти-Ха МЕ/мг, а антифактор-IIa активность составляет 5–20 анти-IIa МЕ/мг в пересчете на сухое вещество. Соотношение активностей «анти-Ха/анти-IIa» приблизительно равно 8 [1, 2].

Всасывание. Абсорбция и элиминация препарата описываются линейной кинетикой 1-го порядка. После подкожного введения бемипарин натрия быстро всасывается, биодоступность составляет 96 %. Максимальная антифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в профилактических дозах — 2500 МЕ и 3500 МЕ — достигается через 2–3 ч с пиками активности порядка 0,34 ± 0,08 и 0,45 ± 0,07 МЕ антифактор-Ха/мл, соответственно. Антифактор-IIa активность при введении препарата в вышеуказанных дозах не обнаруживается [1, 2, 3].

Максимальная антифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в терапевтических дозах — 5000, 7500, 10000 и 12500 МЕ — достигается через 3–4 ч с пиками активности порядка 0,54 ± 0,06, 1,22 ± 0,27, 1,42 ± 0,19 и 2,03 ± 0,25 МЕ антифактор-Ха/мл, соответственно. Антифактор-IIa активность порядка 0,01 МЕ/мл была обнаружена при введении препарата в следующих дозах: 7500, 10000 и 12500 МЕ [1, 2, 3].

Распределение. В настоящее время данных, описывающих способность бемипарина натрия связываться с белками плазмы крови, не имеется [1, 2, 3].

Биотрансформация. Данных, описывающих метаболизм бемипарина натрия у человека, не имеется [1, 2, 3].

Элиминация. При введении бемипарина натрия в дозе 2500–12500 МЕ период полувыведения составляет около 5–6 ч, поэтому препарат назначают 1 раз в сутки. Данных, описывающих выведение бемипарина натрия у человека, не имеется [1, 2, 3].

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах — молодых и пожилых (старше 65 лет) с нормальной функцией почек, не показали существенных различий в фармакокинетическом профиле бемипарина натрия [1, 2, 3].

Пациенты с нарушением функции почек. В клинических исследованиях по изучению фармакокинетики бемипарина натрия при введении нескольких профилактических доз (3500 МЕ каждые 24 ч) молодым, пожилым и лицам с различной степенью нарушений функции почек: легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) степенью тяжести почечной недостаточности, была выявлена корреляция между клиренсом креатинина и большинством фармакокинетических параметров анти-Ха активности. Кроме того, показано, что экспозиция бемипарина натрия (на основе AUC — площади под фармакокинетической кривой анти-Ха активности) была значительно выше в группе добровольцев с тяжелой степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) по сравнению с остальными группами добровольцев [1, 2, 3].

Средняя максимальная анти-Ха активность (Amax), смоделированная после десяти профилактических доз (3500 МЕ каждые 24 ч) во всех группах, составила между 0,35 и 0,60 МЕ анти-Ха/мл. В группе добровольцев с тяжелой степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) у одного добровольца было выявлено значение Amax = 0,81 МЕ анти-Ха/мл после введения десятой дозы. При моделировании снижения дозы до 2500 МЕ каждые 24 ч модель прогнозировала значения Amax ниже, чем 0,60 МЕ анти-Ха/мл (среднее значение Amax = 0,42 МЕ анти-Ха/мл) для всех добровольцев с тяжелой степенью тяжести почечной недостаточности [1, 2, 3].

• Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам с умеренной степенью риска (I80, I82, I26) (Раствор для инъекций 2500 МЕ [1])
• Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам с высокой степенью риска (например, ортопедическая или полостная операция при онкологии) (I80, I82, I26) (Раствор для инъекций 3500 МЕ [2, 3])
• Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с умеренным риском развития венозной тромбоэмболии без хирургического вмешательства (I80, I82, I26) (Раствор для инъекций 2500 МЕ [1])
• Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с высокой степенью риска развития венозной тромбоэмболии без хирургического вмешательства (I80, I82, I26) (Раствор для инъекций 3500 МЕ [2, 3])
• Вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска (I80, I82, I26) (Раствор для инъекций 3500 МЕ [2, 3])
• Профилактика свертывания крови в экстракорпоральном контуре во время гемодиализа (Z49.1) (Раствор для инъекций 2500 МЕ [1]; Раствор для инъекций 3500 МЕ [2, 3])

• Гиперчувствительность к бемипарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, к веществам свиного происхождения [1, 2, 3]
• Наличие в анамнезе иммунологически опосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) или подозрение на нее [1, 2, 3]
• Активные кровотечения или повышенный риск кровотечения из-за нарушений гемостаза [1, 2, 3]
• Тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы [1, 2, 3]
• Травмы или оперативные вмешательства на центральной нервной системе, органах зрения или слуха в течение последних двух месяцев [1, 2, 3]
• Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) в рамках индуцированной гепарином тромбоцитопении [1, 2, 3]
• Острый бактериальный эндокардит и затяжной эндокардит [1, 2, 3]
• Органические нарушения с повышенным риском кровотечений (активная пептическая язва, геморрагический инсульт, церебральная аневризма или церебральная неоплазия) [1, 2, 3]
• Детский возраст до 18 лет [1, 2, 3]

• Печеночная недостаточность [1, 2, 3]
• Почечная недостаточность [1, 2, 3]
• Неконтролируемая артериальная гипертензия [1, 2, 3]
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе [1, 2, 3]
• Мочекаменная болезнь [1, 2, 3]
• Заболевания радужной оболочки и сетчатки [1, 2, 3]
• При проведении спинномозговой или эпидуральной анестезии и/или люмбальной пункции [1, 2, 3]
• Тромбоцитопения [1, 2, 3]

Беременность. Неизвестно, проникает ли бемипарин натрия через плацентарный барьер. Исследования на животных не выявили тератогенного воздействия на плод, связанного с применением бемипарина натрия, включая внешние нарушения строения, повреждение скелета или внутренних органов. Однако беременным женщинам препарат необходимо назначать с осторожностью [1, 2, 3].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому при необходимости применения бемипарина натрия в период лактации грудное вскармливание на период применения препарата следует прекратить [1, 2, 3].

Данные о влиянии бемипарина натрия на фертильность в источниках не указаны.

Раствор для инъекций 2500 МЕ (взрослые):

Препарат предназначен для подкожного введения.

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам с умеренной степенью риска: в день проведения хирургического вмешательства необходимо за 2 ч до или через 6 ч после ввести подкожно 2500 МЕ анти-Ха. В последующие дни вводить по 2500 МЕ анти-Ха подкожно каждые 24 ч. Профилактическое лечение должно осуществляться по назначению врача в течение всего периода риска или на время иммобилизации пациента. Как правило, продолжительность профилактического лечения составляет по меньшей мере 7–10 дней после хирургического вмешательства или до тех пор, пока не снизится риск тромбоэмболии [1].

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с умеренным риском развития венозной тромбоэмболии (без хирургического вмешательства): рекомендованная доза для подкожного введения бемипарина натрия составляет 2500 МЕ в сутки. Профилактическое лечение должно быть продолжено по назначению врача в течение всего периода риска или на время иммобилизации пациента [1].

Профилактика свертывания крови в экстракорпоральном контуре во время гемодиализа: у пациентов, находящихся на повторных сеансах гемодиализа, длящихся не более 4 ч, при условии отсутствия риска кровотечений, профилактика свертывания крови в экстракорпоральном контуре во время гемодиализа достигается путем однократного болюсного введения препарата во внутриартериальный катетер в начале сеанса диализа. Для пациентов с массой тела менее 60 кг доза составляет 2500 МЕ, для пациентов с массой тела более 60 кг — 3500 МЕ [1].

Раствор для инъекций 3500 МЕ (взрослые):

Препарат предназначен для подкожного введения.

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам с высокой степенью риска (например, ортопедическая или полостная операция при онкологии): в день проведения хирургического вмешательства необходимо за 2 ч до или через 6 ч после ввести подкожно 3500 анти-Ха МЕ/0,2 мл. В последующие дни вводить по 3500 анти-Ха МЕ/0,2 мл подкожно каждые 24 ч. Профилактическое лечение должно осуществляться по назначению врача в течение всего периода риска или до полной мобилизации пациента. Как правило, продолжительность профилактического лечения составляет по меньшей мере 7–10 дней после хирургического вмешательства или до тех пор, пока не снизится риск тромбоэмболии. У пациентов, подвергающихся ортопедическим хирургическим вмешательствам, профилактическое лечение должно быть продлено до 35 суток. У онкологических пациентов, подвергавшихся полостной операции в области брюшной полости или органов таза, профилактическое лечение должно быть продлено до 28 суток, если у пациентов отмечается высокий риск развития венозной тромбоэмболии и низкий риск развития кровотечений [2, 3].

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с высоким риском развития венозной тромбоэмболии без хирургического вмешательства (например, пациенты с острыми стадиями заболеваний): рекомендованная суточная доза бемипарина натрия составляет 3500 МЕ для подкожного введения. Профилактическое лечение должно быть продолжено по назначению врача в течение всего периода риска или до полной мобилизации пациента [2, 3].

Вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска: пациентам, получающим лечение антикоагулянтами по поводу тромбоза глубоких вен с сопутствующей легочной эмболией или без нее, можно назначать бемипарин натрия в фиксированной суточной дозе 3500 МЕ (на период не более 3 месяцев), в качестве терапевтической альтернативы приему оральных антикоагулянтов или в случае, если их прием противопоказан [2, 3].

Профилактика свертывания крови в экстракорпоральном контуре во время гемодиализа: для пациентов с массой тела менее 60 кг доза составляет 2500 МЕ, для пациентов с массой тела более 60 кг — 3500 МЕ [2, 3].

Особые группы пациентов:

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) с нормальной функцией почек коррекции дозы препарата не требуется [1, 2, 3].

У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) степенью тяжести почечной недостаточности коррекции дозы не требуется, тем не менее, они должны находиться под тщательным наблюдением врача [1, 2, 3].

При тяжелой степени тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) фармакокинетика бемипарина натрия может изменяться. На основе ограниченных фармакокинетических данных может быть рекомендовано снижение суточной дозы до 2500 МЕ подкожно. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и определение пиковых уровней анти-Ха активности примерно через 4 ч после введения дозы [2, 3].

Данных, позволяющих дать рекомендации по коррекции доз бемипарина натрия для пациентов с нарушением функции печени, не имеется [1, 2, 3].

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1, 2, 3].

Способ применения (техника проведения подкожной инъекции): шприцы готовы для непосредственного применения и не требуют стерилизации. Препарат вводят в подкожно-жировой слой переднебоковой области живота или заднебоковой области поясницы (талии), попеременно с правой и с левой стороны. Иглу вводят на всю глубину перпендикулярно (вертикально), а не под углом, в складку кожи, формируемую большим и указательным пальцами. Складку кожи не расправляют, удерживая ее до завершения инъекции. Место инъекции не растирать [1, 2, 3].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Кровотечение (в области кожи, слизистых оболочек, ран, желудочно-кишечного тракта, мочеполового тракта), которые могут вызвать постгеморрагическую анемию — Часто

Легкая преходящая гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ I типа) — Нечасто

Тяжелая гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ II типа) — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Кожные аллергические реакции (крапивница, кожный зуд) — Нечасто

Анафилактические реакции (тошнота, рвота, лихорадка, одышка, бронхоспазм, отек гортани, артериальная гипотензия, крапивница, кожный зуд) — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Небольшое преходящее повышение активности «печеночных» трансаминаз (АСТ, АЛТ) и гамма-ГТ — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Некроз кожи в месте инъекции — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Экхимоз в месте инъекции, гематома и боль в месте инъекции — Очень часто

Эпидуральная и спинномозговая гематомы после эпидуральной или спинномозговой анестезии или люмбальной пункции, которые вызывали развитие неврологических нарушений различной степени тяжести, включая длительный или устойчивый паралич — Редко

Классификация частот: очень часто (>=1/10), часто (>=1/100, <1/10), нечасто (>=1/1000, <1/100), редко (>=1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Главным симптомом передозировки является кровотечение. В случае возникновения кровотечения решение об отмене терапии бемипарином натрия должно приниматься в зависимости от его тяжести и риска тромбоза [1, 2, 3].

Лечение. Незначительные кровотечения редко требуют специального лечения, массивные (с угрозой тромбообразования) — могут потребовать назначения протамина сульфата (протамина сульфат приводит к частичному снижению антифактор-Ха активности бемипарина натрия в течение 2 ч после внутривенного введения в дозе 1,4 мг/100 МЕ антифактора-Ха) [1, 2, 3].

Бемипарин натрия нельзя смешивать с другими препаратами для парентерального введения [1, 2, 3].

Антагонисты витамина К и другие антикоагулянты

Не рекомендуется одновременное применение бемипарина натрия с антагонистами витамина К и другими антикоагулянтами в связи с потенцированием фармакологического действия бемипарина натрия и повышением риска возникновения кровотечений. В случае неизбежности соответствующей комбинированной терапии бемипарин натрия следует применять под тщательным клиническим и лабораторным контролем [1, 2, 3].

Ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты

Не рекомендуется одновременное применение бемипарина натрия с ацетилсалициловой кислотой и другими салицилатами в связи с потенцированием фармакологического действия бемипарина натрия и повышением риска возникновения кровотечений. В случае неизбежности соответствующей комбинированной терапии бемипарин натрия следует применять под тщательным клиническим и лабораторным контролем [1, 2, 3].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Не рекомендуется одновременное применение бемипарина натрия с НПВП в связи с потенцированием фармакологического действия бемипарина натрия и повышением риска возникновения кровотечений. В случае неизбежности соответствующей комбинированной терапии бемипарин натрия следует применять под тщательным клиническим и лабораторным контролем [1, 2, 3].

Тиклопидин, клопидогрел и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов

Не рекомендуется одновременное применение бемипарина натрия с тиклопидином, клопидогрелом и другими ингибиторами агрегации тромбоцитов в связи с потенцированием фармакологического действия бемипарина натрия и повышением риска возникновения кровотечений. В случае неизбежности соответствующей комбинированной терапии бемипарин натрия следует применять под тщательным клиническим и лабораторным контролем [1, 2, 3].

Системные глюкокортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение бемипарина натрия с системными глюкокортикостероидами в связи с потенцированием фармакологического действия бемипарина натрия и повышением риска возникновения кровотечений. В случае неизбежности соответствующей комбинированной терапии бемипарин натрия следует применять под тщательным клиническим и лабораторным контролем [1, 2, 3].

Декстран

Не рекомендуется одновременное применение бемипарина натрия с декстраном в связи с потенцированием фармакологического действия бемипарина натрия и повышением риска возникновения кровотечений. В случае неизбежности соответствующей комбинированной терапии бемипарин натрия следует применять под тщательным клиническим и лабораторным контролем [1, 2, 3].

Лекарственные препараты, повышающие концентрацию калия в сыворотке

Одновременное применение лекарственных препаратов, повышающих концентрацию калия в сыворотке, необходимо осуществлять только под тщательным медицинским контролем [1, 2, 3].

Нитроглицерин (для внутривенного введения)

Применение бемипарина натрия, как и других препаратов гепарина, одновременно с нитроглицерином для внутривенного введения приводит к снижению эффективности антикоагулянта [1, 2, 3].

Внутримышечное введение запрещено. Бемипарин натрия нельзя вводить внутримышечно. Во избежание риска развития гематом в период терапии бемипарином натрия не следует использовать внутримышечный путь введения для других лекарственных препаратов [1, 2, 3].

Неэквивалентность низкомолекулярных гепаринов. Различные низкомолекулярные гепарины не всегда обладают эквивалентной активностью, поэтому для каждого препарата данного класса необходимо соблюдение специфического режима дозирования и способа применения [1, 2, 3].

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) возможно изменение фармакокинетики бемипарина натрия, в связи с чем для этой группы пациентов рекомендован тщательный мониторинг, а также проведение индивидуальной оценки риска кровотечение/тромботические осложнения до начала лечения. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести почечной недостаточности коррекции дозы не требуется, при этом следует соблюдать осторожность [1, 2, 3].

Гиперкалиемия. Бемипарин натрия, как и другие низкомолекулярные гепарины, может подавлять надпочечниковую секрецию альдостерона, что может приводить к гиперкалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предшествующим метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в плазме или у пациентов, принимающих калийсберегающие препараты. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально длительности терапии, но такая гиперкалиемия, как правило, обратима. У пациентов группы риска перед началом терапии бемипарином натрия необходимо определять электролиты плазмы и регулярно контролировать соответствующие показатели в процессе лечения, в особенности, если продолжительность терапии препаратом превышает семь дней [1, 2, 3].

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. В редких случаях в начале терапии гепарином наблюдается легкая преходящая гепарин-индуцированная тромбоцитопения I типа (ГИТ I типа) (количество тромбоцитов 100000–150000/мм3), связанная с временной активацией тромбоцитов. Как правило, такое состояние не вызывает осложнений и не требует прекращения терапии бемипарином натрия [1, 2, 3].

В редких случаях наблюдается развитие тяжелой, опосредованной антителами гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа (ГИТ II типа) с количеством тромбоцитов ниже 100000/мм3. Такая реакция обычно возникает между 5 и 21-м днями терапии. У пациентов с ГИТ в анамнезе это осложнение может развиться в более ранние сроки [1, 2, 3].

Рекомендуется проводить подсчет тромбоцитов перед началом терапии бемипарином натрия, в первый день терапии, далее — регулярно с 3–4-дневными интервалами и по окончании терапии препаратом. В случае значительного снижения числа тромбоцитов (от 30 до 50 %), сочетающегося с положительными или неизвестными результатами исследований in vitro на наличие антитромбоцитарных антител в присутствии бемипарина натрия или других низкомолекулярных гепаринов и/или гепаринов, необходимо немедленно прекратить терапию бемипарином натрия и назначить альтернативное лечение [1, 2, 3].

Некроз кожи. Как и при назначении других гепаринов, при применении бемипарина натрия наблюдались случаи некроза кожи, иногда с предшествующей геморрагической сыпью или болезненными эритематозными пятнами. В таких случаях терапию бемипарином натрия следует немедленно прекратить [1, 2, 3].

Эпидуральная и спинномозговая анестезия. Профилактическое применение гепарина в сочетании с проведением эпидуральной или спинномозговой анестезии или люмбальной пункции в редких случаях может приводить к развитию эпидуральной или спинномозговой гематомы, вследствие чего может развиться длительный или устойчивый паралич. Риск повышается при использовании эпидурального или спинномозгового катетера для проведения анестезии, при сопутствующем применении препаратов, влияющих на свертываемость крови, таких как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или антикоагулянты, а также при травматической или повторной пункции [1, 2, 3].

При принятии решения об интервале времени между последним введением гепарина в профилактической дозе и введением либо удалением эпидурального или спинномозгового катетера необходимо учитывать характеристику препарата и профиль пациента. После удаления катетера следующую дозу бемипарина натрия можно вводить не ранее, чем через 4 ч и только после завершения хирургической процедуры [1, 2, 3].

При принятии решения о назначении терапии антикоагулянтами в контексте проведения эпидуральной или спинномозговой анестезии необходимо соблюдать исключительную осторожность, включая частый контроль с целью обнаружения признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, нарушение чувствительности и моторики (онемение и слабость нижних конечностей), а также дисфункции кишечника и мочевого пузыря [1, 2, 3].

При подозрении на наличие эпидуральной или спинномозговой гематомы необходимо проведение терапевтических мероприятий, вплоть до декомпрессии спинного мозга; рекомендуется проведение срочной диагностики [1, 2, 3].

Бемипарин натрия не влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами [1, 2, 3].