Белумосудил (Belumosudil)

Белумосудил используется при лечении хронической реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ) и был исследован для лечения легочной артериальной гипертензии. Это ингибитор rho-ассоциированных протеинкиназ, содержащих спиральную спираль (ROCK), обладающий значительно большей селективностью в отношении ROCK2 по сравнению с ROCK1 (IC50 100 нМ против 3 мкм соответственно). При лечении РТПХ, состояния, при котором донорские Т-клетки начинают атаковать ткани реципиента после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), белумосудил помогает устранить нарушение иммунной регуляции, нарушая баланс между клетками Th17 и Т-регуляторными клетками, тем самым ослабляя воспалительный процесс, который иногда может привести к летальному исходу.

Метаболизм белумосудила in vitro происходит главным образом с помощью CYP3A4 и, в меньшей степени, с помощью CYP2C8, CYP2D6 и UGT1A9. Конкретные метаболиты, образующиеся при метаболизме белумосудила, остаются неясными. Этот метаболический путь обеспечивает эффективную переработку препарата, помогая свести к минимуму потенциальную токсичность и побочные эффекты.

Всасывание

После приема внутрь средняя биодоступность белумосудила составляет 64%, а средняя Tmax в равновесном состоянии составляет от 1,26 до 2,53 часов. По сравнению с приемом белумосудила натощак, Cmax и AUC белумосудила увеличивались в 2,2 и 2 раза соответственно при приеме с пищей, содержащей большое количество жиров и калорий. Способность препарата быстро проникать в клетки обеспечивает быстрое начало действия.

Период полувыведения

Средний период полувыведения T1/2 белумосудила после приема внутрь составляет 19 часов. Это определяет продолжительность действия и помогает при разработке эффективных режимов дозирования.

Связывание с белками

Белумосудил, по-видимому, в значительной степени связывается с белками плазмы - было обнаружено, что связывание белков in vitro с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином составляет 99,9% и 98,6% соответственно. Это свойство играет ключевую роль в фармакокинетике препарата и его распределении в организме.

Выведение

Белумосудил выводится в основном с калом. После перорального введения белумосудила в дозе, меченной радиоактивным веществом, здоровым субъектам примерно 85% радиоактивности выводилось с калом, 30% из которых было в неизмененном виде исходным лекарственным средством, и менее 5% выводилось с мочой. Средний клиренс белумосудила составляет 9,83 л/ч.

Объем распределения

После однократного приема белумосудила внутрь у здоровых людей средний геометрический объем распределения составил 184 л. Этот показатель показывает, насколько глубоко препарат проникает в ткани организма.

Лечение пациентов с хронической болезнью «трансплантат против хозяина» у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше после неэффективности как минимум двух предыдущих линий системной терапии.

Гиперчувствительность, беременность, грудное вскармливание, детский возраст до 12 лет.

Нарушения функции печени, почек.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения и в течение как минимум 1 недели после последней дозы белумосудила должны использовать надежные методы контрацепции.

Перорально.

200 мг 1 раз в сутки во время приема пищи.

Детям в возрасте 12 лет и старше белумосудил назначают в той же дозе, что и взрослым.

Наиболее распространенные побочные эффекты включают развитие инфекционных заболеваний, усталость или слабость, тошноту, диарею, одышку, кашель, отек, кровотечения, боли в животе, мышцах или костях, головную боль и высокое артериальное давление.

Лечение симптоматическое.

Итраконазол. Сильный ингибитор CYP3A4. При приёме однократной дозы 200 мг белумосудила с итраконазолом не наблюдалось клинически значимых изменений в воздействии препарата, но снижалась концентрация основного метаболита.

Рифампицин. Сильный индуктор CYP3A4. При приёме рифампицина значительно снижалась концентрация белумосудила и основного метаболита, а также увеличивалась концентрация другого метаболита.

Рабепразол и омепразол. Ингибиторы протонной помпы. При приёме однократной дозы 200 мг белумосудила с рабепразолом и омепразолом значительно снижалась концентрация препарата и его метаболитов.

Прием пищи может повысить уровень белумосудила в организме.

Необходим ежемесячный мониторинг показателей билирубина, АСТ и АЛТ.

Перед началом терапии необходимо провести тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом.

Во время терапии белумосудилом может снижаться способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.