Белумосудил (Belumosudil)

Механизм действия. Белумосудил является ингибитором Rho-ассоциированной протеинкиназы, содержащей двойную спираль (ROCK), которая ингибирует ROCK2 и ROCK1 со значениями IC50 приблизительно 100 нМ и 3 мкМ соответственно.

Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессанты; селективные иммунодепрессанты. Код АТХ: L04AA48. Белумосудил подавляет провоспалительные реакции посредством регуляции фосфорилирования STAT3/STAT5 и смещения баланса Th17/Treg в ex vivo или in vitro исследованиях на Т-клетках человека. Белумосудил также ингибирует аберрантную профиброзную передачу сигналов in vitro. In vivo исследование белумосудила продемонстрировало активность на моделях животных с хронической РТПХ.

Фармакодинамические эффекты. В дозе, которая в 5 раз превышала рекомендованную, белумосудил не вызывал удлинение интервала QT в клинически значимой степени.

Клиническая эффективность и безопасность. Было проведено два открытых исследования фазы 2 (KD025-213 и KD025-208) у пациентов с хронической РТПХ. В обоих исследованиях основным показателем эффективности была частота объективного ответа (ЧОО), определяемая как доля субъектов, достигших полного ответа (ПО) или частичного ответа (ЧО) в соответствии с согласованным проектом NIH 2014 года по разработке критериев клинических испытаний в отношении хронической РТПХ. Исследование KD025-208 (N=54) представляло собой открытое многоцентровое исследование у пациентов с хронической РТПХ, ранее получавших от 1 до 3 линий системной терапии. Исследование KD025-213 (N=132) представляло собой рандомизированное открытое многоцентровое исследование у пациентов, ранее получавших от 2 до 5 линий системной терапии. В обоих исследованиях 186 пациентов с хронической РТПХ получали белумосудил в дозах 200 мг 1 раз в сутки (N=83), 200 мг 2 раза в сутки (N=82) и 400 мг 1 раз в сутки (N=21). У 83 пациентов, получавших белумосудил в дозе 200 мг 1 раз в сутки, частота общего ответа составила 71,1 % (95 % ДИ: 60,1–80,5). В исследовании KD025-213 среднее время до ответа составило 1,8 месяца (диапазон от 0,9 до 5,6 месяцев). У пациентов, достигших ответа (N=49), в 65 % (95 % ДИ: 0,49–0,77) не отмечалось летального исхода или начала новой системной терапии в течение не менее 12 месяцев с момента ответа. Из 186 пациентов с хронической РТПХ в клинических исследованиях белумосудила у 25,8 % был возраст 65 лет и старше. Значимых различий в безопасности или эффективности белумосудила между данной группой пациентов и пациентами более молодого возраста не наблюдалось.

Средние значения (коэффициент вариабельности (CV) %) AUC и Cmax белумосудила в равновесном состоянии у пациентов с хронической РТПХ, получавших белумосудил в дозе 200 мг 1 раз в сутки, составили 22 700 (48 %) ч×нг/мл и 2390 (44 %) нг/мл соответственно. Коэффициент накопления белумосудила составил 1,35.

Всасывание. Среднее значение Tmax белумосудила в равновесном состоянии составило от 1,98 до 2,53 часов после приема дозы 200 мг 1 раз в сутки. Средняя биодоступность (CV %) составила 63,7 % (17,3 %) после однократного приема белумосудила здоровыми добровольцами.

У здоровых добровольцев однократный прием белумосудила в дозе 200 мг с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (от 800 до 1000 калорий, примерно 50 % общей калорийности пищи составляли жиры) приводил к увеличению Cmax в 2,2 раза и AUC в 2 раза по сравнению с приемом препарата натощак. Среднее значение Tmax уменьшалось на 0,5 часа.

Распределение. Среднегеометрический объем распределения после однократного приема белумосудила у здоровых добровольцев составил 184 л (геом. CV % — 67,7 %). In vitro связывание белумосудила с человеческим сывороточным альбумином и α1-кислотным гликопротеином человека составило 99,9 % и 98,6 % соответственно.

Биотрансформация. Белумосудил в основном метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C8, CYP2D6 и UGT1A9 in vitro.

Элиминация. После приема внутрь однократной дозы белумосудила с радиоактивной меткой у здоровых добровольцев 85 % препарата выводилось с калом (30 % в неизмененном виде) и менее 5 % — с мочой. Период полувыведения белумосудила у пациентов составил 19,0 ч (CV % — 39 %). Клиренс белумосудила у пациентов составил 9,83 л/ч (CV % — 46 %).

Линейность. Cmax и AUC белумосудила увеличиваются приблизительно пропорционально в диапазоне доз от 200 до 400 мг (рекомендуемая доза от 1 до 2 раз в сутки).

Особые группы.

• На основании клинических данных анализа фармакокинетики популяции не было выявлено значительного влияния пола, расы, массы тела и возраста на фармакокинетические параметры белумосудила.
• Фармакокинетика белумосудила не изменялась у пациентов с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью исследования фармакокинетических параметров белумосудила не проводилось.
• Влияние различной степени нарушения функции печени на экспозицию белумосудила (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, общие концентрации): легкая степень (класс А по шкале Чайлд–Пью) — увеличение Cmax в 1,2 раза, AUC в 1,4 раза; средняя степень (класс В) — снижение Cmax на 6 %, увеличение AUC в 1,5 раза; тяжелая степень (класс С) — увеличение Cmax в 1,3 раза, AUC в 4,2 раза.
• Фармакокинетика белумосудила у детей младше 12 лет не изучалась.

• Гиперчувствительность к белумосудилу.

• Печеночная недостаточность средней (класс В) и тяжелой (класс С) степени тяжести по шкале Чайлд–Пью, не обусловленная РТПХ со стороны печени.
• Тяжелая почечная недостаточность (безопасность и эффективность белумосудила не оценивались).
• Одновременное применение с чувствительными субстратами UGT1A1, Р-гликопротеина, OATP1B1, BCRP и CYP1A2, для которых минимальные изменения концентрации могут приводить к серьезной токсичности.

Беременность. С учетом механизма действия белумосудила и результатов исследований на животных, которые продемонстрировали репродуктивную токсичность белумосудила, который может вызывать повреждение плода при применении во время беременности. Данные о применении белумосудила у беременных женщин отсутствуют. Невозможно сделать вывод относительно безопасности применения белумосудила во время беременности. Белумосудил не должен назначаться во время беременности. Пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода и о том, что в случае наступления беременности ей следует немедленно обратиться к врачу.

Лактация. Отсутствуют данные о влиянии белумосудила на выработку грудного молока, его способности проникать в грудное молоко и о влиянии препарата на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Невозможно сделать вывод относительно безопасности применения белумосудила во время грудного вскармливания. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы белумосудила.

Контрацепция у женщин и мужчин. Женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления беременности во время приема белумосудила и рекомендовать проводить тест на беременность до начала лечения, учитывая потенциальный риск белумосудила для плода. Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение как минимум одной недели после приема последней дозы белумосудила.

Мужчины, у которых есть партнерши, способные к деторождению, должны быть проинформированы о том, что их партнершам следует избегать беременности во время приема белумосудила и о потенциальном риске препарата для плода. Такие мужчины должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и как минимум в течение недели после приема последней дозы белумосудила.

Отсутствуют данные о влиянии белумосудила на фертильность у человека.

В исследованиях токсичности фармацевтической субстанции белумосудила в многократных дозах на крысах были выявлены эффекты общей токсичности, проявляющейся низкой массой тела, которая может привести к снижению фертильности самок. На основании результатов исследования яичек крыс и собак белумосудил может снижать фертильность самцов.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг (взрослые и дети 12 лет и старше): рекомендуемая доза составляет 200 мг 1 раз в сутки. Терапия должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с хронической РТПХ. Перед началом терапии необходимо обязательно выполнить клинический анализ крови и оценить функцию печени. Терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания и выявления необходимости новой системной терапии.

Способ применения: внутрь. Препарат следует принимать во время еды, примерно в одно и то же время каждый день. Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не измельчая и не разжевывая.

Во время лечения необходимо контролировать концентрацию общего билирубина и активность печеночных ферментов (АСТ, АЛТ) не реже одного раза в месяц.

Коррекция дозы при развитии нежелательных реакций:

Степени тяжести указаны в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE), версия 4.03; ВГН — верхняя граница нормы.

Коррекция дозы с учетом лекарственных взаимодействий. При совместном применении с сильными индукторами CYP3A или с ингибиторами протонной помпы дозу белумосудила увеличивают до 200 мг 2 раза в сутки (см. раздел 21).

Пропуск дозы. Если пациент пропустил прием препарата, ему не следует принимать дополнительную дозу для компенсации пропущенной.

Особые группы пациентов:

• Пациенты пожилого возраста старше 65 лет: коррекции режима дозирования не требуется.
• Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести: коррекции режима дозирования не требуется.
• Печеночная недостаточность легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд–Пью): коррекции режима дозирования не требуется.
• Дети старше 12 лет: режим дозирования не отличается от режима дозирования у взрослых.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Наиболее частыми нежелательными реакциями степени тяжести 3 или 4 (≥5 %) были пневмония (7,2 %), гипергликемия (6,0 %) и артериальная гипертензия (6,0 %). Нежелательные реакции, приведшие к отмене препарата, наблюдались у 28,9 % пациентов, в основном это были инфекционные заболевания (14,5 %), включая пневмонию (6,0 %). Другими нежелательными реакциями (≥2 %), приведшими к отмене препарата, были диарея (3,6 %), гипотензия (2,4 %), рвота (2,4 %), пирексия (2,4 %).

Симптомы. Здоровые добровольцы принимали разовые дозы белумосудила до 1000 мг с удовлетворительной переносимостью.

Лечение. Опыта лечения пациентов с передозировкой белумосудила нет. Специфического антидота не существует. В случае передозировки препарата пациент должен находиться под наблюдением врача, при необходимости следует начать соответствующее поддерживающее лечение.

Сильные индукторы CYP3A. Одновременное применение белумосудила с сильными индукторами CYP3A уменьшает экспозицию белумосудила, что может приводить к снижению эффективности белумосудила. Одновременное применение с рифампицином снижало Cmax белумосудила на 59 % и AUC — на 72 % у здоровых добровольцев. Следует увеличить дозу белумосудила при совместном применении с сильными индукторами CYP3A.

Умеренные индукторы CYP3A. Предполагается, что одновременное применение с умеренными индукторами CYP3A (например, эфавирензем) у здоровых добровольцев приведет к снижению Cmax белумосудила на 19 % и AUC — на 35 %. Рекомендация: требуется клиническое наблюдение за эффективностью терапии; при необходимости — коррекция дозы.

Сильные ингибиторы CYP3A. Не наблюдалось клинически значимого влияния на экспозицию белумосудила у здоровых добровольцев при одновременном применении препарата с итраконазолом. Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы протонной помпы. Одновременное применение белумосудила с ингибиторами протонной помпы уменьшает экспозицию белумосудила, что может приводить к снижению эффективности белумосудила. Одновременное применение с рабепразолом приводило к снижению Cmax белумосудила на 87 % и AUC — на 80 %, а совместное применение с омепразолом снижало Cmax белумосудила на 68 % и AUC — на 47 % у здоровых добровольцев. Следует увеличить дозу белумосудила при совместном применении с ингибиторами протонной помпы.

Некоторые субстраты UGT1A1. Следует избегать одновременного применения белумосудила с субстратами UGT1A1, для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезной токсичности. Если одновременное применение невозможно исключить, следует уменьшить дозу субстратов UGT1A1 в соответствии с инструкцией по применению. Белумосудил является ингибитором UGT1A1. Совместное применение белумосудила с субстратом UGT1A1 (ралтегравиром) приводило к снижению концентрации метаболита глюкуронида в плазме крови (Cmax на 42 %, AUC на 40 %), что может увеличить риск развития нежелательных реакций, связанных с чувствительными субстратами UGT1A1. Рекомендация: следует избегать одновременного применения белумосудила с субстратами UGT1A1, для которых минимальные изменения концентрации могут приводить к серьезной токсичности. Если одновременного применения избежать невозможно, следует уменьшить дозу субстрата UGT1A1 согласно его инструкции по применению.

Некоторые субстраты Р-гликопротеина, OATP1B1 и BCRP. Следует избегать одновременного применения белумосудила с субстратами Р-гликопротеина (например, дабигатраном), OATP1B1 и BCRP (например, розувастатином), для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезной токсичности. Если одновременного применения невозможно избежать, необходимо уменьшить дозу субстратов Р-гликопротеина, OATP1B1 и BCRP в соответствии с инструкцией по применению. Белумосудил является ингибитором Р-гликопротеина, OATP1B1 и BCRP. Совместное применение белумосудила с розувастатином повышало его Cmax и AUC примерно в 3,6 и 4,6 раза соответственно; с дабигатраном экспозиция повышалась примерно в 2 раза. Рекомендация: следует избегать одновременного применения белумосудила с субстратами Р-гликопротеина, OATP1B1 и BCRP, для которых минимальные изменения концентрации могут приводить к серьезной токсичности. При невозможности избежать совместного применения необходимо уменьшить дозу субстрата в соответствии с его инструкцией по применению.

Некоторые субстраты CYP1A2. Следует избегать одновременного применения белумосудила с чувствительными субстратами CYP1A2, для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезной токсичности. Если одновременного применения невозможно избежать, необходимо уменьшить дозу субстратов CYP1A2 согласно соответствующей инструкции по применению. Предполагается, что совместное применение белумосудила с чувствительными субстратами CYP1A2 (например, кофеином) приведет к повышению Cmax и AUC субстрата CYP1A2 примерно в 1,08 и 1,59 раза соответственно.

Субстраты CYP3A. Предполагается, что одновременное применение белумосудила способствует повышению Cmax и AUC мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) примерно в 1,26 и 1,47 раза соответственно. Рекомендация: при совместном применении с чувствительными субстратами CYP3A рекомендуется клиническое наблюдение за нежелательными реакциями, связанными с субстратом.

Субстраты CYP2C9 и CYP2C8. При одновременном применении белумосудила не ожидается клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP2C9 (например, варфарина) и субстратов CYP2C8, не являющихся субстратами OATP1B1.

Гепатотоксичность. У пациентов, получавших белумосудил в клинических исследованиях, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Данные нежелательные реакции, как правило, возникали на начальном этапе лечения. Биохимический анализ крови для контроля функции печени следует проводить до начала лечения и не реже одного раза в месяц во время лечения белумосудилом. Дозу белумосудила следует корректировать при развитии токсичности степени тяжести 2 или выше.

Печеночная недостаточность. Следует избегать применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по шкале Чайлд–Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд–Пью) степеней тяжести, не обусловленной РТПХ со стороны печени. Безопасность и эффективность белумосудила при тяжелой печеночной недостаточности (класс С) не оценивалась; для таких пациентов следует оценивать соотношение «польза – риск» перед началом лечения. Функцию печени необходимо контролировать до и во время лечения белумосудилом.

Условная регистрация. Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре «условной регистрации», и по нему ожидается представление дополнительных данных.

Дети. Безопасность и эффективность белумосудила у детей в возрасте до 12 лет не установлены.

Во время терапии белумосудилом могут возникать нежелательные реакции, например усталость. Пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами, если они испытывают усталость. Также следует учитывать общее состояние пациентов.