Белимумаб (Belimumab)

Механизм действия. Стимулятор В-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), относящийся к лигандам семейства фактора некроза опухолей (ФНО), подавляет апоптоз В-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдается избыточная экспрессия BLyS, что приводит к повышению уровня BLyS в плазме крови. Существует значительная корреляционная связь между степенью активности СКВ (при оценке по индексу SELENA-SLEDAI) и уровнем BLyS в плазме крови. Белимумаб является человеческим моноклональным антителом класса IgG1, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность. Белимумаб не связывается с В-лимфоцитами напрямую, но за счет связывания с BLyS и его нейтрализации белимумаб подавляет жизнеспособность В-лимфоцитов, в том числе аутореактивных, и снижает дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины [1,2].

Фармакодинамические эффекты. У взрослых пациентов с СКВ снижение повышенных уровней сывороточных IgG и антител к нативной (двухцепочечной) ДНК (анти-dsDNA) наблюдалось начиная с 8-й недели и продолжалось до 52-й недели лечения. У пациентов с гипергаммаглобулинемией до начала исследования нормализация уровня IgG к 52-й неделе наблюдалась чаще на фоне белимумаба, чем на фоне плацебо. У пациентов с СКВ с низким исходным уровнем комплемента терапия белимумабом сопровождалась повышением уровня С3 и С4 компонентов комплемента [1,2]. Мишенью белимумаба является BLyS — цитокин, критически важный для выживания В-лимфоцитов, их дифференцировки и пролиферации. Белимумаб значительно снижал количество циркулирующих В-лимфоцитов наивных и активных (промежуточных) форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов на 52-й неделе. Количество клеток памяти первоначально увеличивалось, затем медленно уменьшалось до исходного уровня к 52-й неделе. В долгосрочном расширенном исследовании после более чем 7 лет лечения наблюдалось существенное и устойчивое снижение количества В-лимфоцитов в различных субпопуляциях [1]. У пациентов с активным волчаночным нефритом наблюдаемые снижения уровня аутоантител, повышение уровня комплемента и уменьшение общего количества циркулирующих B-клеток согласовывались с данными, полученными в исследованиях у пациентов с СКВ [1].

Иммуногенность. В двух исследованиях фазы III белимумаба для внутривенного введения у взрослых образование персистирующих антител к белимумабу наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг/кг, и у 4,8 % пациентов, получавших препарат в дозе 1 мг/кг. В исследовании фазы III белимумаба для подкожного введения в дозе 200 мг антитела к белимумабу не были обнаружены ни во время, ни после лечения. Присутствие антител к белимумабу встречалось относительно нечасто [1,2].

Всасывание. При внутривенном введении максимальная концентрация белимумаба в сыворотке крови (Cmax), как правило, наблюдалась в конце инфузии или вскоре после ее завершения; Cmax в равновесном состоянии составила 313 мкг/мл. При подкожном введении Cmax в равновесном состоянии составила 108 мкг/мл, время достижения равновесной Cmax (Tmax) — 2,6 дня, биодоступность — около 74 % [1,2].

Распределение. Белимумаб распределяется в тканях с общим объемом распределения около 5 л [1,2].

Биотрансформация. Белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации препарата не проводились [1,2].

Элиминация. При внутривенном введении снижение концентрации белимумаба в сыворотке крови имело биэкспоненциальный характер с периодом полураспределения 1,75 сут и конечным периодом полувыведения 19,4 сут; системный клиренс составил 215 мл/сут. После подкожного введения конечный период полувыведения составлял 18,3 дня, период полураспределения — 1,1 дня; системный клиренс составил 204 мл/сут [1,2].

Особые группы.

• У пациентов пожилого возраста возраст не оказывал влияния на экспозицию белимумаба, коррекция дозы не требуется.
• У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется; протеинурия (не менее 2 г/сут) повышала клиренс белимумаба, а снижение клиренса креатинина — уменьшало его, в пределах ожидаемой изменчивости.
• У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется, так как молекулы IgG1 расщепляются широко распространенными протеолитическими ферментами, присутствующими не только в ткани печени. Пол, расовая или этническая принадлежность не оказывали существенного влияния на фармакокинетику.
• У детей значения экспозиции при внутривенном введении были сопоставимы с таковыми у взрослых [1,2].

• Гиперчувствительность к белимумабу.
• Анафилактическая реакция на белимумаб в анамнезе [2]
• Активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых заболеваний [1]
• Детский возраст до 5 лет (для лиофилизата) [1]
• Детский возраст до 18 лет (для раствора для подкожного введения) [2]

• Тяжелое активное волчаночное поражение ЦНС [1]
• ВИЧ-инфекция [1]
• Гипогаммаглобулинемия (IgG < 400 мг/дл) [1]
• Дефицит IgA (IgА < 10 мг/дл) [1]
• Пересадка крупного органа, гемопоэтических стволовых клеток, костного мозга или почек (в анамнезе) [1]
• Одновременное применение с препаратами, направленными на подавление активности В-лимфоцитов [1,2]
• Тяжелые или хронические инфекции [1,2]

Беременность. Данные по применению белимумаба у беременных женщин ограничены; официальных исследований не проводилось. Антитела группы иммуноглобулинов G (IgG), в том числе белимумаб, могут проникать через плаценту. Белимумаб следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Если предупреждение беременности оправдано, женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения белимумаба и как минимум в течение 4 месяцев после последнего введения препарата. В исследованиях на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия в отношении токсичности для организма матери, течения беременности или внутриутробного развития плода; изменения в организме детенышей обезьян ограничивались обратимым снижением числа В-лимфоцитов. Необходимо контролировать снижение числа B-лимфоцитов в крови младенцев, матери которых получали терапию белимумабом [1,2].

Лактация. Безопасность применения белимумаба в период грудного вскармливания не установлена. Данные относительно выделения белимумаба с молоком у женщин или всасывания белимумаба в системный кровоток после кормления отсутствуют. Опубликованные литературные данные показывают, что у человека грудное вскармливание не приводит к клинически значимому всасыванию антител к IgG матери в кровоток новорожденных и младенцев. Рекомендуется принимать решение о терапии белимумабом в период грудного вскармливания, учитывая важность грудного вскармливания для ребенка, важность применения препарата для матери и любое возможное неблагоприятное влияние на ребенка [1,2].

Отсутствуют данные по влиянию белимумаба на фертильность у человека. В исследованиях на животных влияние на фертильность самцов и самок не оценивалось [1,2].

Лиофилизат для инфузий, 120 мг и 400 мг (СКВ и волчаночный нефрит, взрослые и дети ≥ 5 лет):

• Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в дни лечения 0, 14 и 28 и в дальнейшем 1 раз каждые 4 недели.
• Препарат вводится внутривенно инфузионно в течение 1 часа после восстановления и разведения; не вводится внутривенно струйно или болюсно.
• Препарат следует применять неопределенно долго; при СКВ, если после 6 месяцев лечения не наблюдается улучшения, следует рассмотреть возможность прекращения лечения.
• Перед инфузией может быть проведена премедикация пероральными блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов в сочетании с жаропонижающим средством или без него [1].

Раствор для подкожного введения, 200 мг/мл (СКВ, взрослые > 18 лет):

• Рекомендуемая доза составляет 200 мг один раз в неделю, предпочтительно в один и тот же день недели.
• Следует рассмотреть возможность отмены лечения при отсутствии улучшения контроля над заболеванием после 6 месяцев терапии [2].

Раствор для подкожного введения, 200 мг/мл (волчаночный нефрит, взрослые > 18 лет):

• Для пациентов, начинающих терапию при активном волчаночном нефрите, рекомендуемый режим составляет 400 мг (две инъекции по 200 мг) один раз в неделю в течение 4 недель, в дальнейшем по 200 мг один раз в неделю.
• Для пациентов, продолжающих терапию, рекомендуемая доза составляет 200 мг один раз в неделю.
• Препарат вводится подкожно в область живота или бедра с еженедельной сменой места введения [2].

Переход с внутривенного на подкожное введение:

• При СКВ первое подкожное введение осуществляют через 1–4 недели после последнего внутривенного введения;
• При волчаночном нефрите — через 1–2 недели после последнего внутривенного введения, в любое время после завершения первых двух внутривенных доз [2].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Данные о передозировке белимумаба ограничены. Нежелательные реакции, отмечаемые в связи со случаями передозировки, согласуются с ожидаемыми при применении белимумаба. У пациентов, получавших две дозы препарата до 20 мг/кг массы тела в виде внутривенных инфузий с интервалом 21 день, не наблюдалось увеличения частоты или тяжести нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими препарат в дозах 1, 4 или 10 мг/кг [1,2].

Лечение. Специфический антидот отсутствует. При передозировке следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию [1,2].

Исследования межлекарственных взаимодействий белимумаба с другими препаратами не проводились [1,2].

Препараты, направленные на подавление активности В-лимфоцитов (в том числе ритуксимаб). Доступные данные не подтверждают безопасность и эффективность одновременного применения белимумаба и ритуксимаба у пациентов с СКВ. Эффективность и безопасность одновременного применения белимумаба с другими препаратами, направленно подавляющими активность В-лимфоцитов, не установлены. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении белимумабом и другими препаратами, направленными на подавление активности В-лимфоцитов [1,2]. Такая комбинация не рекомендуется.

Иммунодепрессанты и базисные противоревматические средства (микофенолата мофетил, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, гидроксихлорохин). В клинических исследованиях у пациентов с СКВ одновременное применение микофенолата мофетила, циклофосфамида, азатиоприна, гидроксихлорохина и метотрексата не оказывало существенного влияния на действие и фармакокинетику белимумаба [1,2]. Рекомендация: коррекция режима дозирования белимумаба не требуется; комбинация применяется в рамках стандартной (базисной) терапии.

Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота. Сопутствующее применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ацетилсалициловой кислоты не оказывало существенного влияния на действие и фармакокинетику белимумаба [1,2]. Рекомендация: коррекция режима дозирования белимумаба не требуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Сопутствующее применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не оказывало существенного влияния на действие и фармакокинетику белимумаба [1,2]. Рекомендация: коррекция режима дозирования белимумаба не требуется.

Глюкокортикостероиды и ингибиторы АПФ. При популяционном фармакокинетическом анализе сопутствующее применение глюкокортикостероидов и ингибиторов АПФ приводило к статистически значимому повышению системного клиренса белимумаба при внутривенном введении, однако этот эффект не имел клинического значения, так как величина отклонений находилась в пределах естественной изменчивости показателей клиренса [1,2]. Рекомендация: коррекция режима дозирования белимумаба не требуется; клинически значимого влияния на эффективность не ожидается.

Живые вакцины. Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами за 30 дней до или во время лечения белимумабом, так как клиническая безопасность такого сочетания не была установлена. В силу механизма своего действия белимумаб может нарушить ответ на иммунизацию [1,2].

Риск развития инфекций. В соответствии с механизмом действия белимумаб может повышать риск развития инфекций. Следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения развилось инфекционное заболевание, и рассмотреть возможность прекращения терапии иммунодепрессантами. Следует проявлять осторожность при назначении белимумаба пациентам с тяжелыми или хроническими инфекциями [1,2].

Риск злокачественных опухолей. В соответствии с механизмом действия белимумаб может повышать потенциальный риск развития злокачественных опухолей; в клинических исследованиях различия в частоте появления злокачественных опухолей между группами белимумаба и плацебо не отмечено [1,2].

Системные инфузионные или инъекционные реакции и реакции гиперчувствительности. Введение белимумаба может привести к развитию системных инфузионных или инъекционных реакций и реакций гиперчувствительности, которые могут быть тяжелыми или приводить к летальному исходу. Реакции чаще развивались во время введения первых двух доз. Имели место эпизоды отсроченного наступления острой реакции гиперчувствительности. Инфузию следует проводить под тщательным контролем медицинских работников с готовностью к лечению анафилаксии; пациенты должны находиться под наблюдением во время и после введения [1,2].

Депрессия и суицидальное поведение. Частота сообщений о психических нарушениях (депрессии, суицидальных мыслях и суицидальном поведении) была выше у пациентов, получавших белимумаб. Прежде чем начать терапию, врачам следует произвести тщательную оценку риска депрессии и суицида и контролировать состояние пациента во время терапии [1,2].

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Были зарегистрированы сообщения о развитии ПМЛ, в том числе с летальным исходом, у пациентов с СКВ, получающих иммуносупрессивную терапию, включая белимумаб. При подозрении на ПМЛ следует приостановить иммуносупрессивную терапию, в том числе белимумабом, до исключения диагноза; при подтверждении — отменить [1,2].

Иммунизация. Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами за 30 дней до или во время лечения. Белимумаб может нарушить ответ на иммунизацию [1,2].

Исследований влияния белимумаба на способность к вождению автомобиля или управлению механическими средствами не проводилось. Фармакологические свойства белимумаба позволяют полагать, что он не оказывает негативного влияния на способность осуществлять такие виды деятельности. При рассмотрении вопроса о способности пациента выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания, сложных двигательных или когнитивных навыков, необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль безопасности белимумаба [1,2].