Бедаквилин (Bedaquiline)

Механизм действия

Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов — новому классу противотуберкулёзных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5'-трифосфат-синтазы) — фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки (делящихся и находящихся в покое микроорганизмов) [1]. Спектр активности Бедаквилин активен в отношении лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых (в том числе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне ≤ 0,008–0,12 мкг/мл. Внутриклеточная бактерицидная активность бедаквилина в первичных перитонеальных макрофагах и макрофагоподобных клеточных линиях была выше, чем внеклеточная. Бедаквилин оказывает бактерицидное воздействие на дремлющие (находящиеся в покое) туберкулёзные микобактерии. На мышиной модели туберкулёзной инфекции бедаквилин продемонстрировал бактерицидную и стерилизующую активность. Бедаквилин обладает бактериостатической активностью в отношении многих нетуберкулёзных микобактерий. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei и немикобактериальные виды считаются устойчивыми к действию бедаквилина [1]. Механизмы развития резистентности Механизмы приобретённой резистентности включают мутации в гене atpE, кодирующем АТФ-синтазу-мишень, и гене Rv0678, регулирующем экспрессию MmpS5-MmpL5 эффлюксной помпы. Большинство штаммов, фенотипически резистентных к бедаквилину, обладают перекрёстной устойчивостью к клофазимину [1]. Предельные значения МИК ECOFF — 0,25 мг/л. Чувствительные: ≤ 0,25 мг/л; устойчивые: > 0,25 мг/л [1]. Влияние на летальность В клиническом исследовании C208 на протяжении 120 недель в группе бедаквилина отмечено увеличение числа летальных исходов по сравнению с группой плацебо. Причина дисбаланса не установлена; признаки причинной взаимосвязи с лечением бедаквилином отсутствуют [1]. Влияние на сердечно-сосудистую систему Бедаквилин удлиняет интервал QT. Аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с препаратами, которые удлиняют интервал QT, не исключается [1].

Всасывание

При пероральном приёме отмечена высокая абсорбция бедаквилина. Максимальная концентрация в плазме (C~max~) достигается приблизительно через 5 часов после приёма препарата. C~max~ и AUC увеличиваются пропорционально возрастанию дозы вплоть до самых высоких исследованных доз (700 мг в сутки однократно и 400 мг в несколько приёмов). Наибольшая биодоступность достигается при приёме с пищей, которая примерно в 2 раза превышает биодоступность при приёме натощак [1].

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет > 99,9 % для всех исследованных видов, включая человека. Связывание с белками плазмы М2 у человека составляет не менее 99,8 %. У животных бедаквилин и его активный метаболит N-монодесметила (М2) активно распределялись в большинстве тканей, однако проникновение в мозг было на незначительном уровне [1].

Биотрансформация

Основным изоферментом CYP, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro, является изофермент CYP3A4. В исследованиях in vitro бедаквилин не оказывал значимого воздействия на активность изоферментов CYP450 (не ингибирует CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 и CYP4A и не индуцирует CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19). Бедаквилин и М2 не являются субстратами Р-гликопротеина.

Бедаквилин, в отличие от М2, представлял собой слабый субстрат OCT1, OATP1B1 и OATP1B3. Бедаквилин и М2 в клинически значимых концентрациях не ингибировали транспортёры P-гликопротеин, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2. Бедаквилин в концентрациях, достигаемых в кишечнике после перорального применения, может ингибировать BCRP (клиническая значимость не установлена) [1].

Элиминация

Бедаквилин выводится из организма главным образом через кишечник. Выведение неизменённого бедаквилина почками составило ≤ 0,001 % от введённой дозы. После достижения C~max~ концентрация бедаквилина в плазме снижается три-экспоненциальным образом. Терминальный период полувыведения (Т~½терм~) бедаквилина и М2 составляет около 5 месяцев (в среднем от 2 до 8 месяцев), что отражает медленное высвобождение из периферических тканей [1].

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. После однократного приёма бедаквилина (400 мг) у 8 пациентов со средней степенью нарушения функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью), AUC для бедаквилина и М2 была на 19 % ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы для пациентов с лёгкой или средней степенью нарушения функции печени не требуется. Фармакокинетика бедаквилина у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалась [1].

Нарушение функции почек. Выведение неизменённого бедаквилина через почки незначительно (< 0,001 %). По результатам популяционного фармакокинетического анализа клиренс креатинина (диапазон 40–227 мл/мин) не оказывал влияния на фармакокинетические параметры бедаквилина. Предполагается, что почечная недостаточность лёгкой или средней степени не будет иметь клинически значимого влияния на фармакокинетику [1].

Пациенты пожилого возраста. Данные о фармакокинетике бедаквилина у пациентов с туберкулёзом в возрасте 65 лет и старше ограничены (n = 2). Исследование в диапазоне от 18 до 68 лет не выявило влияния возраста на фармакокинетику [1].

Этническая принадлежность. По данным популяционного анализа установлена более низкая экспозиция бедаквилина у пациентов негроидной расы; данное различие не расценивалось как клинически значимое, частота положительных ответов была сопоставимой [1].

Пол. Клинически значимых различий в фармакокинетике, связанных с полом, не установлено [1].

Дети (12–18 лет, масса тела ≥ 30 кг). Ожидаемая средняя экспозиция бедаквилина в плазме (AUC~168ч~) на 24-й неделе — 178 мкг·ч/мл (90 % ИП: 55,8–383 мкг·ч/мл). У подростков с массой тела 30–40 кг экспозиция выше, чем у взрослых (AUC~168ч~ 224 мкг·ч/мл). У взрослых — 127 мкг·ч/мл (90 % ИП: 39,7–249 мкг·ч/мл) [1].

• Туберкулёз лёгких с множественной лекарственной устойчивостью, вызванный Mycobacterium tuberculosis, в составе комбинированной терапии у взрослых и подростков (от 12 лет с массой тела ≥ 30 кг) (Таблетки [1])

• Гиперчувствительность к бедаквилину и/.

Применение не рекомендовано (польза должна значительно превышать риск) при:

• сердечной недостаточности;
• QTcF > 450 мс (с подтверждением при повторном ЭКГ-исследовании);
• личном или семейном анамнезе врождённого удлинения интервала QT или аритмии по типу «torsade de pointes»;
• гипотиреозе (в том числе в анамнезе);
• брадиаритмии (в том числе в анамнезе);
• совместном применении с антибиотиками группы фторхинолонов, вызывающими значительное удлинение интервала QT (гатифлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин);
• гипокалиемии [1].

• Пациенты пожилого возраста (ограниченные данные о применении).
• Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемо- или перитонеального диализа.
• Пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью.
• Пациенты с сопутствующим приёмом препаратов, удлиняющих интервал QT.
• Пациенты с факторами риска удлинения интервала QT (нарушения электролитного баланса).
• Подростки с массой тела 30–40 кг (повышенная экспозиция, риск удлинения интервала QT и гепатотоксичности).

Беременность. Данные о применении бедаквилина беременными женщинами ограничены. В доклинических исследованиях прямой или косвенной репродуктивной токсичности выявлено не было. Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода [1].

Лактация. Бедаквилин выделяется с грудным молоком. В ограниченном количестве публикаций сообщалось о более высоких концентрациях бедаквилина в грудном молоке, чем в плазме крови матери. У одного ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, однократно зафиксирована концентрация бедаквилина в плазме, аналогичная концентрации у матери; соотношение концентрации в молоке к плазме составило 14:1. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что системное воздействие бедаквилина у детей на грудном вскармливании может достигать уровней, аналогичных наблюдаемым у кормящих матерей. Клиническая значимость данного воздействия неизвестна. Женщинам, получающим бедаквилин, следует отказаться от грудного вскармливания [1].

Данные о воздействии бедаквилина на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В доклинических исследованиях лечение бедаквилином не влияло на спаривание или фертильность самок крыс; некоторые эффекты наблюдались у самцов крыс [1].

Взрослые и подростки (≥ 12 лет, масса тела ≥ 30 кг)

Общая продолжительность курса лечения — 24 недели. Бедаквилин применяется в комбинации с не менее чем 3 препаратами, к которым in vitro доказана чувствительность штамма, или с 4 препаратами при отсутствии данных о лекарственной устойчивости.

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения МЛУ-ТБ.

У пациентов с широкой лекарственной устойчивостью продолжительность лечения бедаквилином может быть увеличена только в индивидуальном порядке при условии контроля за безопасностью терапии [1].

Способ применения: внутрь, во время еды (одновременный приём с пищей увеличивает биодоступность приблизительно в 2 раза). Таблетку рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой [1].

Пропуск дозы

При пропуске дозы в течение первых 2 недель — пропущенную дозу принимать не следует; продолжать приём в обычном режиме.

При пропуске дозы начиная с 3-й недели — принять пропущенную дозу как можно скорее, затем продолжить приём в обычном режиме [1].

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с лёгкой или средней степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемо- или перитонеального диализа, бедаквилин применять не рекомендовано [1].

Нарушение функции печени. У пациентов с лёгкой или средней степенью печёночной недостаточности изменение режима дозирования не требуется. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью эффективность и безопасность не изучена — применение не рекомендовано [1].

Дети. Безопасность и эффективность бедаквилина у детей в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 30 кг не установлены — применение не рекомендуется. У подростков (≥ 12 лет, масса тела ≥ 30 кг) режим дозирования соответствует таковому у взрослых [1].

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены; коррекция дозы не требуется [1].

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто (Таблетки [1])

Головокружение — Очень часто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны сердца

Удлинение интервала QT на ЭКГ — Часто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто (Таблетки [1])

Рвота — Очень часто (Таблетки [1])

Диарея — Часто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), нарушение функции печени — Часто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто (Таблетки [1])

Миалгия — Часто (Таблетки [1])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Информация о случаях намеренной или случайной острой передозировки бедаквилином отсутствует. В исследовании у 44 здоровых добровольцев, получавших однократно 800 мг бедаквилина, нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались при приёме рекомендуемой дозы [1].

Лечение. В случае преднамеренной или случайной передозировки следует принимать общие меры поддержания основных жизненно важных функций и проводить ЭКГ-мониторинг интервала QT. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, эффективность диализа для удаления препарата из плазмы будет низкой [1].

Индукторы изофермента CYP3A4

Экспозиция бедаквилина может снизиться при совместном применении с индукторами изофермента CYP3A4. В исследовании лекарственного взаимодействия с рифампицином AUC бедаквилина снизилась на 52 % [90 % ДИ: −57; −46]. Следует избегать систематического совместного применения бедаквилина с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 (эфавиренз, этравирин, рифамицины, включая рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный), назначаемыми системно [1].

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Экспозиция бедаквилина может повыситься при совместном применении с ингибиторами CYP3A4. При кратковременном применении кетоконазола AUC бедаквилина увеличилась на 22 % [90 % ДИ: 12; 32]. Следует избегать длительного совместного применения (более 14 дней) бедаквилина с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, флуконазол, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир), назначаемыми системно. При необходимости такого применения рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и активности «печёночных» трансаминаз [1].

Другие противотуберкулёзные препараты

Совместное применение бедаквилина с изониазидом/пиразинамидом у здоровых добровольцев не вызвало клинически значимых изменений AUC. Коррекции дозы не требуется. В клиническом исследовании у пациентов с МЛУ-ТБ не наблюдалось значительного влияния бедаквилина на фармакокинетику этамбутола, канамицина, пиразинамида, офлоксацина или циклосерина при их совместном применении [1].

Антиретровирусные препараты (лопинавир/ритонавир)

При изучении взаимодействия однократного приёма бедаквилина и многократного приёма лопинавира/ритонавира AUC бедаквилина увеличилась на 22 % [90 % ДИ: 11; 34]. Опубликованные данные показали, что за 48 часов воздействие бедаквилина (AUC) увеличивается приблизительно в 2 раза. Если польза значительно превышает риски, бедаквилин можно с осторожностью применять совместно с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется изменять дозу бедаквилина при комбинированной терапии с лопинавиром/ритонавиром [1].

Антиретровирусные препараты (невирапин)

Совместное применение бедаквилина и многократного приёма невирапина не привело к клинически значимым изменениям содержания бедаквилина в плазме крови [1].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с препаратами, удлиняющими интервал QT, не исключается. В клиническом исследовании взаимодействия с кетоконазолом наблюдалось более значительное влияние на QTc, чем при приёме каждого из препаратов по отдельности. При совместном применении с клофазимином среднее увеличение QTcF составило 31,9 мс (против 12,3 мс без клофазимина). Рекомендуется проводить периодический мониторинг ЭКГ [1].

Мониторинг ЭКГ. Необходимо выполнить ЭКГ перед началом лечения и далее не менее одного раза в месяц. Перед началом терапии определить уровень калия, кальция и магния; при отклонении от нормы — провести коррекцию. При удлинении интервала QT осуществлять контроль электролитов.

Прием бедаквилина необходимо прервать при развитии клинически значимой желудочковой аритмии или при QTcF > 500 мс (с подтверждением при повторном ЭКГ-исследовании). При синкопальном состоянии необходимо сделать ЭКГ [1].

Мониторинг функции печени. Необходимо контролировать АЛТ, АСТ, щелочную фосфатазу и билирубин в начале терапии, ежемесячно в ходе лечения. Если АСТ и АЛТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз — пересмотреть режим лечения и прекратить лечение бедаквилином и/или гепатотоксическими препаратами [1].

Резистентность. Бедаквилин следует использовать только в соответствующей комбинированной схеме лечения МЛУ-ТБ для предотвращения развития резистентности [1].

Данные об эффективности отсутствуют при следующих состояниях: экстрапульмональный туберкулёз, микобактериальные инфекции кроме M. tuberculosis, латентная инфекция M. tuberculosis, туберкулёз лёгких с чувствительными возбудителями [1].

Подростки (масса тела 30–40 кг). В связи с более высокой ожидаемой экспозицией — повышенный риск удлинения интервала QT или гепатотоксичности [1].

При возникновении нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (например, головокружение) на фоне применения бедаквилина пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных и двигательных реакций [1].