Беклометазон + Формотерол (Beclomethasonum+ Formoterolum)

• 1.2.3 Бета-адреномиметики
• 4.6.1 Глюкокортикостероиды

## Механизм действия Препарат содержит два действующих вещества — беклометазона дипропионат (ГКС) и формотерол (β₂-адреномиметик длительного действия), которые обладают различными механизмами действия и оказывают аддитивные эффекты в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы. Беклометазона дипропионат Беклометазона дипропионат является пролекарством со слабой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, которое под действием ферментов-эстераз, присутствующих в большинстве тканей, превращается в свой активный метаболит беклометазона-17-монопропионат (Б-17-МП), обладающий более выраженным противовоспалительным действием. При ингаляционном применении в рекомендованных дозах беклометазона дипропионат оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие на уровне дыхательных путей и лёгких, уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы и частоту её обострений, при этом вызывает меньшее количество нежелательных эффектов, чем ГКС системного действия. Формотерол Формотерол является селективным агонистом β₂-адренергических рецепторов, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатирующее (бронхолитическое) действие после ингаляции разовой дозы наступает быстро (в течение 1–3 мин) и продолжается в течение 12 ч. ## Клиническая эффективность Бронхиальная астма Добавление формотерола к беклометазона дипропионату уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и уменьшает частоту обострений. Эффект на ФВД фиксированной комбинации беклометазон+формотерол соответствует таковому при применении комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола и превышает эффект одного беклометазона дипропионата [1]. В клиническом исследовании у взрослых пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой средней и тяжёлой степени тяжести применение фиксированной комбинации в качестве регулярной терапии и по потребности для снятия симптомов (MART, Maintenance And Reliever Therapy) достоверно увеличивало время до развития первого тяжёлого обострения бронхиальной астмы и статистически значимо снижало частоту тяжёлых обострений (0,1476 против 0,2239 на пациент/год) по сравнению с регулярной терапией + сальбутамол по потребности [1]. Однократная доза фиксированной комбинации беклометазон+формотерол 100+6 мкг обеспечивала быстрый бронходилатирующий эффект и быстрое уменьшение одышки, подобно таковому при применении сальбутамола 200 мкг [1]. ХОБЛ В двух 48-недельных клинических исследованиях у пациентов с тяжёлой ХОБЛ (ОФВ₁ < 50 % от расчётного нормального значения) применение фиксированной комбинации беклометазон+формотерол достоверно улучшало функцию лёгких по сравнению с монотерапией формотеролом (скорректированное среднее различие ОФВ₁ — 69 мл через 12 недель) и статистически значимо снижало среднее количество обострений на пациента в год (0,80 против 1,12 в группе формотерола, p < 0,001) [1].

Всасывание

Беклометазона дипропионат. После ингаляции быстро абсорбируется из лёгких; абсорбции предшествует интенсивное превращение беклометазона дипропионата в его активный метаболит Б-17-МП. Системная биодоступность Б-17-МП складывается из его абсорбции из лёгких (36 %) и из ЖКТ (из проглоченной части ингаляционной дозы). Биодоступность проглоченной части дозы беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако пресистемное превращение в Б-17-МП приводит к тому, что 41 % проглоченной дозы абсорбируется в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается практически линейное увеличение системной экспозиции Б-17-МП. Абсолютная биодоступность после ингаляции для неизменённого беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет около 2 % и 62 % от номинальной дозы соответственно [1,2].

Формотерол. После ингаляции абсорбируется как из лёгких, так и из ЖКТ. Из ЖКТ абсорбируется проглоченная часть ингаляционной дозы (60–90 % от ингаляционной дозы в зависимости от типа ингаляционного устройства и техники ингаляции), при этом из ЖКТ абсорбируется как минимум 65 % проглоченной части дозы. После приёма внутрь максимальные плазменные концентрации неизменённого формотерола достигаются в пределах 0,5–1 ч. Абсорбция формотерола в диапазоне доз формотерола фумарата от 12 мкг до 96 мкг является линейной [1,2].

Распределение

Беклометазона дипропионат. После внутривенного введения характеризуется высоким плазменным клиренсом (беклометазона дипропионат — 150 л/ч, Б-17-МП — 120 л/ч), небольшим объёмом распределения беклометазона дипропионата (20 л) и большим объёмом распределения Б-17-МП (42 л). Связь с белками плазмы умеренно высокая [1,2].

Формотерол. Связь с белками плазмы крови составляет 61–64 %, с 34%-ным связыванием с альбумином. Не наблюдается насыщения связи формотерола с белками плазмы крови в диапазоне плазменных концентраций, достигаемых при применении терапевтических доз [1,2].

Биотрансформация

Беклометазона дипропионат. Основным продуктом метаболизма является Б-17-МП. Менее активными метаболитами являются беклометазона-21-монопропионат (Б-21-МП) и беклометазон. Метаболизм осуществляется под действием ферментов-эстераз, присутствующих в большинстве тканей. Метаболизм беклометазона в меньшей степени зависит от активности изоферментов CYP3A, чем некоторые другие ГКС [1,2,3].

Формотерол. Интенсивно метаболизируется главным образом в печени. Основным путём метаболизма является конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита. Вторым важным путём метаболизма является О-деметилирование с последующей конъюгацией. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 [1,2,3].

Элиминация

Беклометазона дипропионат. Основная часть выводится через кишечник с фекалиями в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция незначительна. Период полувыведения (t₁/₂) беклометазона дипропионата — 0,5 ч, Б-17-МП — 2,7 ч [1,2].

Формотерол. После однократной ингаляции наблюдается линейное увеличение суммарной почечной экскреции. В среднем 8 % и 25 % дозы выделяется почками в виде неизменённого формотерола и суммы всех его метаболитов соответственно. После ингаляции однократной дозы 120 мкг t₁/₂ из плазмы составлял 10 ч. После приёма внутрь 67 % дозы выделяется почками (главным образом в виде метаболитов), остальная часть — через кишечник с фекалиями. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин [1,2].

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Нет необходимости в специальном подборе дозы [1,2,3].

Почечная недостаточность. Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Не предполагается увеличения системной экспозиции беклометазона дипропионата и его метаболитов, так как они практически не выводятся почками. Фармакокинетика формотерола при почечной недостаточности не изучалась [1,2].

Печёночная недостаточность. Фармакокинетика беклометазона дипропионата при печёночной недостаточности не изучалась. Однако изменения фармакокинетики и профиля безопасности не ожидается, так как он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием эстераз. Для формотерола при тяжёлом циррозе печени можно ожидать увеличения системной экспозиции [1,2].

• Базисная терапия бронхиальной астмы, предусматривающая применение комбинированной терапии (ингаляционный ГКС + β₂-адреномиметик длительного действия): у пациентов, симптомы которых недостаточно контролируются ингаляционными ГКС и β₂-адреномиметиками быстрого действия; у пациентов, уже получающих эффективные поддерживающие дозы ингаляционных ГКС и β₂-адреномиметиков длительного действия [1,2,3]
• Лечение бронхиальной обструкции при тяжёлой ХОБЛ (ОФВ₁ < 50 % от расчётного нормального значения) и анамнезом повторных обострений, у пациентов с сохраняющимися значимыми симптомами, несмотря на обычную бронходилатирующую терапию (Аэрозоль 100 мкг+6 мкг/доза [1])

• Гиперчувствительность к беклометазона дипропионату, формотерола фумарату [1,2,3].
• Детский возраст до 18 лет [1,2,3].

С осторожностью при:

• беременности и родах [1,2,3];
• грудном вскармливании [1,2,3];
• туберкулёзе лёгких, грибковых, вирусных или бактериальных инфекциях органов дыхания [1,2,3];
• тиреотоксикозе [1,2,3];
• феохромоцитоме [1,2,3];
• сахарном диабете [1,2,3];
• некорректируемой гипокалиемии [1,2,3];
• идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе [1,2,3];
• гипертрофической обструктивной кардиомиопатии [1,2,3];
• нарушениях ритма сердца, особенно при атриовентрикулярной блокаде III степени и тахиаритмии [1,2,3];
• тяжёлой артериальной гипертензии [1,2,3];
• наличии аневризмы любой локализации [1,2,3];
• других сердечно-сосудистых заболеваниях (острый инфаркт миокарда, хроническая ИБС, хроническая сердечная недостаточность, окклюзионные сосудистые поражения, особенно атеросклеротические) [1,2,3];
• гипертрофии предстательной железы, глаукоме [1,2,3];
• врождённом или вызванном приёмом лекарственных препаратов удлинении интервала QTc > 0,44 с (приём формотерола может вызывать удлинение QTc) [1,2,3].

Беременность. Нет клинических данных по применению комбинации беклометазон+формотерол во время беременности. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности только при высокой системной экспозиции. В связи с токолитическим действием β₂-адреномиметических препаратов особую осторожность следует соблюдать во время родов. Формотерол не следует рекомендовать для применения во время беременности и особенно в конце беременности или во время родов. Если возможно, следует применять другую (более безопасную при беременности) терапию. Применять только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода; рекомендуется применять минимальную эффективную дозу [1,2,3].

Отсутствует опыт применения пропеллента ГФА-134a (норфлуран) или доказательства его безопасности во время беременности у человека. Исследования на животных не выявили клинически значимых эффектов на репродуктивную функцию и эмбриофетальное развитие [1,2,3].

Лактация. Нет достаточного количества клинических данных по применению в период лактации. Предполагается, что беклометазона дипропионат, как и другие ГКС, проникает в грудное молоко. Формотерол обнаружен в грудном молоке у животных; данных о проникновении у человека нет. Применение возможно исключительно в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превосходит потенциальный риск для ребёнка [1,2,3].

Исследования на животных с применением комбинации беклометазона дипропионата и формотерола показали наличие репродуктивной токсичности только после высокой системной экспозиции [1,2,3]. Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют.

Общие принципы. Препарат не предназначен для первоначального лечения бронхиальной астмы. Подбор доз происходит индивидуально. Экстрамелкодисперсное распределение частиц аэрозоля обусловливает более выраженный эффект: 100 мкг беклометазона дипропионата с экстрамелкодисперсным распределением эквивалентны 250 мкг беклометазона дипропионата в форме с неэкстрамелкодисперсным распределением. Доза должна титроваться до минимальной эффективной [1,2,3].

Аэрозоль 100 мкг+6 мкг/доза

Бронхиальная астма (регулярная терапия):

Взрослые (18 лет и старше): по 1 или 2 ингаляции 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 4 ингаляции [1,2].

Бронхиальная астма (регулярная терапия + по потребности, MART):

Взрослые (18 лет и старше): рекомендуемая постоянная доза — 1 ингаляция 2 раза в сутки. Дополнительно — по 1 ингаляции по потребности для снятия симптомов; при сохранении симптомов через несколько минут — ещё 1 ингаляция. Максимальная суточная доза — 8 ингаляций [1,2].

ХОБЛ:

Взрослые (18 лет и старше): 2 ингаляции 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 4 ингаляции [1].

Аэрозоль 200 мкг+6 мкг/доза

Бронхиальная астма (только поддерживающая терапия):

Взрослые (18 лет и старше): по 2 ингаляции 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 4 ингаляции. Данная дозировка предназначена только для поддерживающей терапии; для терапии по потребности (MART) используется дозировка 100 мкг+6 мкг [2,3].

Особые группы пациентов. Нет необходимости в специальном подборе дозы для пациентов пожилого возраста. Нет данных о применении у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью [1,2,3].

Дети и подростки. Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет изучена недостаточно; дать рекомендации по режиму дозирования не представляется возможным [1,2,3].

Способ применения. Ингаляционно. Пациент должен быть обучен правильной технике ингаляции. Перед применением ингалятор необходимо хорошо встряхнуть. После ингаляции рекомендуется полоскать рот и горло водой (не глотать) и чистить зубы [1,2,3].

Инфекции и инвазии

Фарингит — Часто [1,2,3]

Кандидоз полости рта — Часто [1,2,3]

Пневмония* — Часто [1,2]; нечасто [3] (Аэрозоль [1,2,3])

Грипп, гриппоподобные заболевания — Нечасто [1,2,3]

Грибковые инфекции полости рта, орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода — Нечасто [1,2,3]

Вагинальный (вульвовагинальный) кандидоз — Нечасто [1,2,3]

Гастроэнтерит — Нечасто [1,2,3]

Синусит — Нечасто [1,2,3]

Ринит — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гранулоцитопения — Нечасто [1,2,3]

Тромбоцитопения — Очень редко [1,2,3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергический дерматит — Нечасто [1,2,3]

Реакции гиперчувствительности, включая эритему, отёки губ, лица, глаз и глотки — Очень редко [1,2,3]

Эндокринные нарушения

Угнетение функции надпочечников — Очень редко [1,2,3]

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Нечасто [1,2,3]

Гипергликемия — Нечасто (Аэрозоль 100+6 мкг/доза [1,2])

Гипертриглицеридемия — Нечасто (Аэрозоль 200+6 мкг/доза [3])

Психические нарушения

Возбуждённое состояние / состояние беспокойства — Нечасто [1,2,3]

Психомоторная гиперактивность, нарушения сна, тревога, депрессия, агрессия, отклонения в поведении (преимущественно у детей) — Очень редко [1,2]; частота неизвестна [3] [1,2,3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2,3]

Тремор — Нечасто [1,2,3]

Головокружение — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны органа зрения

Глаукома — Очень редко [1,2,3]

Катаракта — Очень редко [1,2,3]

Нечёткость («размытость») зрения — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Тубоотит — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Нечасто [1,2,3]

Удлинение интервала QTc — Нечасто [1,2,3]

Изменения ЭКГ — Нечасто [1,2,3]

Тахикардия — Нечасто [1,2,3]

Тахиаритмия — Нечасто [1,2,3]

Фибрилляция предсердий* — Нечасто [1,2,3]

Желудочковые экстрасистолы — Редко [1,2,3]

Стенокардия — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны сосудов

Гиперемия, «приливы» крови к коже лица — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония — Часто [1,2,3]

Кашель — Нечасто [1,2,3]

Продуктивный кашель — Нечасто [1,2,3]

Болезненная чувствительность глотки, эритема глотки — Нечасто [1,2,3]

Снижение эффективности или неэффективность ранее помогавших бронходилататоров и мероприятий / астматический кризис — Нечасто [1,2,3]

Парадоксальный бронхоспазм — Редко [1,2,3]

Одышка — Очень редко [1,2,3]

Обострение бронхиальной астмы — Очень редко [1,2,3]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Нечасто [1,2,3]

Сухость слизистой оболочки полости рта — Нечасто [1,2,3]

Диспепсия — Нечасто [1,2,3]

Дисфагия — Нечасто [1,2,3]

Чувство жжения в губах — Нечасто [1,2,3]

Тошнота — Нечасто [1,2,3]

Дисгевзия (извращение вкуса) — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Нечасто [1,2,3]

Сыпь — Нечасто [1,2,3]

Гипергидроз — Нечасто [1,2,3]

Крапивница — Нечасто [1,2,3]

Ангионевротический отёк — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Нечасто [1,2,3]

Миалгия — Нечасто [1,2,3]

Замедление роста у детей и подростков — Очень редко [1,2,3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефрит — Редко [1,2,3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отёки — Очень редко [1,2,3]

Утомляемость — Частота неизвестна (Аэрозоль 100+6 мкг/доза [1,2])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации C-реактивного белка — Нечасто [1,2,3]

Увеличение количества тромбоцитов в периферической крови — Нечасто [1,2,3]

Повышение концентраций свободных жирных кислот, инсулина, кетоновых тел, глицерола в крови — Нечасто (Аэрозоль 100+6 мкг/доза [1,2])

Уменьшение концентрации кортизола в крови* — Нечасто [1,2,3]

Снижение плотности костной ткани — Очень редко [1,2,3]

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна — по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

Формотерол. Ингаляционные дозы до 12 кумулятивных доз (формотерол 72 мкг) были изучены у пациентов с бронхиальной астмой без серьёзных НЯ. Чрезмерно высокие дозы могут привести к: тошноте, рвоте, головной боли, тремору, сонливости, ощущению сердцебиения, тахикардии, желудочковым аритмиям, удлинению QTc-интервала, метаболическому ацидозу, гипокалиемии, гипергликемии. При симптомах передозировки показано поддерживающее и симптоматическое лечение; в тяжёлых случаях — госпитализация. Может быть рассмотрено применение кардиоселективных β-адреноблокаторов с крайней осторожностью (риск бронхоспазма). Необходим мониторинг концентрации калия в плазме крови [1,2,3].

Беклометазона дипропионат. Однократная ингаляция доз, значительно превышающих рекомендованные, может приводить к временному угнетению функции коры надпочечников, которое обычно не требует экстренных мер и восстанавливается в течение нескольких дней (по данным определения концентрации кортизола в плазме). При хроническом приёме чрезмерных доз может возникнуть значимое угнетение коры надпочечников вплоть до адреналового криза (гипогликемия со спутанностью сознания и/или судорогами). Пусковые факторы криза: травма, хирургическое вмешательство, инфекция, быстрое снижение дозы. При хронической передозировке рекомендуется контроль резервной функции коры надпочечников [1,2,3].

Ингибиторы CYP3A4/5 (ритонавир, кобицистат)

Беклометазона дипропионат в меньшей степени зависит от CYP3A, чем некоторые другие ГКС, и фармакокинетические взаимодействия на уровне метаболизма маловероятны. Однако нельзя исключить системные эффекты при совместном применении сильных ингибиторов CYP3A4/5 (ритонавир, кобицистат). Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить мониторинг [1,2,3].

β-адреноблокаторы (включая глазные капли)

Могут ослаблять или полностью нивелировать действие формотерола. Совместное применение не рекомендовано без настоятельной клинической необходимости [1,2,3].

Другие β-адренергические препараты (теофиллин, другие агонисты β-рецепторов)

При совместном применении возможно усиление нежелательных эффектов формотерола. Соблюдать осторожность [1,2,3].

Препараты, удлиняющие интервал QT (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, терфенадин, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты)

Совместное применение может удлинять интервал QTc и увеличивать риск желудочковых аритмий [1,2,3].

Производные ксантина, минералокортикостероиды, ГКС для системного применения, диуретики

Потенцирование гипокалиемии, вызываемой формотеролом. Гипокалиемия усиливает предрасположенность к аритмиям у пациентов, принимающих сердечные гликозиды [1,2,3].

Сердечные гликозиды

Риск усиления аритмий при гипокалиемии, вызванной формотеролом [1,2,3].

Ингибиторы МАО (фуразолидон, прокарбазин, препараты с аналогичными свойствами)

Возможно повышение артериального давления [1,2,3].

Препараты для общей анестезии — галогенированные углеводороды

Повышенный риск развития аритмий. Следует воздержаться от ингаляций не менее 12 ч до начала анестезии [1,2,3].

Леводопа, левотироксин натрия, окситоцин, этанол

Снижение толерантности сердечной мышцы к β₂-адреномиметикам [1,2,3].

Дисульфирам, метронидазол

Из-за содержания в препарате небольшого количества этанола — теоретическая возможность взаимодействия у пациентов с повышенной чувствительностью к этанолу [1,2,3].

Препарат не следует применять для первоначального лечения бронхиальной астмы. Не следует начинать терапию во время обострения бронхиальной астмы [1,2,3].

При лечении β₂-адреномиметиками может возникать потенциально тяжёлая гипокалиемия. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с тяжёлой бронхиальной астмой. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой [1,2,3].

Ингаляции высоких доз формотерола могут приводить к повышению концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом следует мониторировать концентрацию глюкозы [1,2,3].

Продолжительное лечение высокими дозами ингаляционных ГКС может приводить к угнетению функции надпочечников и развитию острой надпочечниковой недостаточности. Группа особого риска — дети моложе 16 лет [1,2].

Как и при применении любых ингаляционных ГКС, возможны системные эффекты: синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта, глаукома, психические или поведенческие эффекты [1,2,3].

Как и при любой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма. При его возникновении следует немедленно применить бронходилататор быстрого действия, прекратить терапию и пересмотреть тактику лечения [1,2,3].

Пациентам с ХОБЛ, получающим ингаляционные ГКС, следует сохранять настороженность в отношении возможного развития пневмонии [1,2,3].

У пациентов с удлинением интервала QTc (врождённым или медикаментозным) применение формотерола — с осторожностью [1,2,3].

При плановой общей анестезии галогенсодержащими анестетиками необходимо предупредить пациента о необходимости воздержаться от ингаляций не менее чем за 12 ч до начала анестезии [1,2,3].

Рекомендуется полоскать рот и горло водой и чистить зубы после каждой ингаляции с целью минимизации риска развития кандидоза полости рта и дисфонии [1,2,3].

Лечение нельзя резко прекращать — дозу следует снижать постепенно и под контролем врача [1,2,3].

Данные фармакокинетики показали, что применение со спейсером АэроЧамбер Плюс® не увеличивает общей системной экспозиции формотерола и не повышает риск системных эффектов [1,2].

В рекомендованных дозах препарат не оказывает влияния или оказывает маловероятное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности [1,2,3].