Беклометазон+Гликопиррония бромид+Формотерол (Beclometasone + Glycopyrronium bromide + Formoterol)

Дыхательная система (верхние и нижние отделы дыхательных путей) Беклометазона дипропионат, применяемый ингаляционно в рекомендованных дозах, оказывает характерное для глюкокортикостероидов (ГКС) противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикостероидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки. Благодаря экстрамелкодисперсным частицам аэрозоля (средний аэродинамический диаметр около 1,1 мкм) беклометазона дипропионат в дозе 100 мкг эквивалентен по эффективности 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственных формах с неэкстрамелкодисперсными частицами. Формотерол является селективным β₂-адреномиметиком длительного действия, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного применения ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1–3 мин и продолжается в течение 12 ч. Гликопирроний представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов длительного действия. Действие гликопиррония связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счёт блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что приводит к расширению последних. У человека показана более чем 4-кратная селективность гликопиррония бромида по отношению к М₃-рецепторам по сравнению с М₂-рецепторами. Сердечно-сосудистая система В связи с наличием β₂-адреномиметика длительного действия (формотерол) и М-холиноблокатора длительного действия (гликопирроний) препарат может влиять на сердечно-сосудистую систему. Возможно удлинение интервала QTc, тахикардия, фибрилляция предсердий, изменения артериального давления. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с установленным или предполагаемым удлинением интервала QTc (QTc > 450 мсек для мужчин или > 470 мсек для женщин). Эндокринная система и обмен веществ Ингаляционные ГКС в высоких дозах и при длительном применении могут вызывать системные эффекты. Системные эффекты беклометазона менее выражены по сравнению с пероральными ГКС. Возможные системные эффекты включают: синдром Кушинга, «кушингоид», угнетение функции надпочечников, замедление роста, уменьшение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому. Суточная доза препарата соответствует средней дозе ингаляционных ГКС. Формотерол может вызвать гипокалиемию и повышение концентрации глюкозы в крови. Нервная система и психические функции При длительном применении ингаляционных ГКС возможны психологические или поведенческие эффекты, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (особенно у детей). Орган зрения При применении кортикостероидов может наблюдаться развитие катаракты, глаукомы, центральной серозной хориоретинопатии. Клиническая эффективность при ХОБЛ В клинических исследованиях 3 фазы (TRILOGY, TRINITY) препарат уменьшал частоту среднетяжёлых и тяжёлых обострений ХОБЛ по сравнению с двойными комбинациями: на 23 % по сравнению с БДП/ФФ и на 20 % по сравнению с тиотропием. Препарат достоверно увеличивал ОФВ₁ (до приёма очередных доз), ёмкость вдоха, улучшал показатели одышки и качества жизни. Клиническая эффективность при бронхиальной астме В исследовании TRIMARAN препарат достоверно уменьшал частоту среднетяжёлых/тяжёлых обострений бронхиальной астмы по сравнению с комбинацией БДП/ФФ (относительный риск 0,846). В обоих исследованиях (TRIMARAN, TRIGGER) препарат улучшал ОФВ₁ до приёма очередных доз, максимальный ОФВ₁ за 0–3 ч и утреннюю пиковую скорость выдоха.

Фармакокинетические характеристики трёх компонентов были изучены в исследовании у здоровых добровольцев. Фармакокинетическое взаимодействие между активными веществами в составе препарата незначительно.

Всасывание

Беклометазона дипропионат. После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется в лёгких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием эстераз в активный метаболит — беклометазона 17-монопропионат. Биодоступность активного метаболита связана с абсорбцией в лёгких (36 %) и в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность неизменённого беклометазона дипропионата составляет 2 %, беклометазона 17-монопропионата — 62 % от номинальной дозы.

Формотерол. После ингаляции всасывается в лёгких и в желудочно-кишечном тракте (от 60 % до 90 % ингаляционной дозы проглатывается). Как минимум 65 % проглоченной части абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. В диапазоне доз 12–96 мкг абсорбция линейная.

Гликопирроний. Легочная биодоступность после ингаляции составляла 10,5 %. Более 80 % системной экспозиции гликопиррония связано с его абсорбцией в лёгких (ограниченная абсорбция из желудочно-кишечного тракта вследствие структуры четвертичного аммониевого соединения). При повторных ингаляциях фармакокинетика линейная с небольшим системным накоплением (медиана коэффициента накопления 2,2–2,5).

Распределение

Беклометазона дипропионат. После внутривенного введения: высокий плазменный клиренс (150 л/ч для БДП, 120 л/ч для беклометазона 17-монопропионата), малый объём распределения в равновесном состоянии у БДП (20 л) и более высокий у активного метаболита (424 л). Связь с белками плазмы — умеренно высокая.

Формотерол. Связь с белками плазмы крови 61–64 %, при этом 34 % формотерола связывается с альбумином. Насыщение связи с белками в терапевтическом диапазоне концентраций не наблюдалось.

Гликопирроний. Объём распределения при ингаляции (Vz 6420 л) значительно выше, чем при внутривенном введении (323 л), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.

Биотрансформация

Беклометазона дипропионат. Подвергается гидролизу под воздействием эстераз с образованием активного метаболита — беклометазона 17-монопропионата. Другие метаболиты — беклометазона 21-монопропионат и беклометазон. Метаболизм в целом менее зависим от CYP3A, чем у некоторых других ГКС.

Формотерол. Активно метаболизируется: главный путь — прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы (неактивный глюкуронид). Второй путь — O-деметилирование (участвуют CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) с последующей конъюгацией. Метаболизм преимущественно в печени. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

Гликопирроний. Основная метаболическая реакция — гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Единственный изофермент, участвующий в метаболизме, — CYP2D6.

Элиминация

Беклометазона дипропионат. Выводится главным образом через кишечник в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция незначительная. T½ беклометазона дипропионата — 0,5 ч, беклометазона 17-монопропионата — 2,7 ч.

Формотерол. В среднем 8 % дозы выводится в виде неизменённого формотерола с мочой, 25 % — в виде общего формотерола. T½ после ингаляции 120 мкг — около 10 ч. При пероральном приёме 67 % дозы выводится почками (преимущественно в виде метаболитов). Почечный клиренс формотерола — 150 мл/мин.

Гликопирроний. T½ после внутривенного введения — около 6 ч; при ингаляции в равновесном состоянии у пациентов с ХОБЛ — 5–12 ч. После однократного внутривенного введения 40 % дозы выводится с мочой в течение 24 ч. Почечный клиренс: 281–396 мл/мин.

Особые группы пациентов

При почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести фармакокинетика компонентов существенно не изменяется. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) наблюдается до 2,5-кратное увеличение системной экспозиции гликопиррония вследствие снижения его почечного клиренса примерно на 90 %. При печёночной недостаточности изменения фармакокинетики беклометазона дипропионата не ожидается; у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью возможно увеличение системной экспозиции формотерола.

Применение со спейсером AeroChamber Plus увеличивает максимальную плазменную концентрацию беклометазона 17-монопропионата (на 15 %), формотерола (на 58 %) и гликопиррония (на 60 %) по сравнению с применением без спейсера.

• Поддерживающее лечение взрослых пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой ХОБЛ при недостаточной эффективности лечения комбинацией иГКС и β₂-адреномиметиков длительного действия или комбинацией β₂-адреномиметиков длительного действия и антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия (Аэрозоль для ингаляций дозированный)
• Поддерживающее лечение бронхиальной астмы у взрослых пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются поддерживающей терапией комбинацией β₂-адреномиметиков длительного действия и средних доз иГКС, у которых в течение предшествующего года было одно или несколько обострений (Аэрозоль для ингаляций дозированный)

• Гиперчувствительность к беклометазона дипропионату, гликопиррония бромиду, формотерола фумарату (норфлурану, этанолу, хлористоводородной кислоте).

• Препарат не предназначен для применения при острых состояниях; не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма или острого обострения ХОБЛ.
• Нарушения сердечного ритма, особенно атриовентрикулярная блокада III степени, тахиаритмии, фибрилляция предсердий.
• Идиопатический субвальвулярный (подклапанный) аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Тяжёлые заболевания сердца (острый инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность).
• Окклюзионные сосудистые заболевания (особенно атеросклероз), артериальная гипертензия, аневризма.
• Установленное или предполагаемое удлинение интервала QTc (QTc > 450 мсек у мужчин или > 470 мсек у женщин) — врождённое или лекарственно-индуцированное.
• Тиреотоксикоз, сахарный диабет, феохромоцитома.
• Нескорректированная гипокалиемия.
• Закрытоугольная глаукома (вследствие антихолинергического эффекта гликопиррония).
• Гиперплазия предстательной железы, задержка мочи (вследствие антихолинергического эффекта гликопиррония).
• Активный и латентный туберкулёз лёгких, грибковые и вирусные инфекции дыхательных путей.
• Тяжёлая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, требующая диализа, — применять только при превышении ожидаемой пользы над потенциальным риском.
• Тяжёлая печёночная недостаточность — применять только при превышении ожидаемой пользы над потенциальным риском.
• Пациенты с ХОБЛ с повышенным риском пневмонии (факторы риска: курение, пожилой возраст, низкий ИМТ, тяжёлое течение ХОБЛ).

Беременность. Отсутствуют или имеются ограниченные данные о применении препарата у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Известно, что ГКС влияют на ранние стадии гестации, а β₂-адреномиметики (формотерол) обладают токолитическим действием. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата во время беременности и во время родов. Препарат следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Новорождённые и грудные дети, чьи матери получали значительные дозы препарата во время беременности, должны быть обследованы на предмет угнетения функции надпочечников.

Лактация. Отсутствуют клинические данные по применению препарата в период грудного вскармливания у человека. ГКС экскретируются в грудное молоко. Беклометазона дипропионат и его метаболиты, вероятно, также экскретируются в грудное молоко. Неизвестно, выделяются ли формотерол или гликопирроний в грудное молоко человека, однако они обнаружены в молоке лактирующих животных. Антихолинергические средства (гликопирроний) могут подавлять лактацию. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и преимуществ терапии для матери.

Фертильность. — см. раздел 16.

Специальные исследования безопасности препарата в отношении фертильности у человека не проводились. Исследования, проведённые на животных, показали нарушение фертильности.

Взрослые (от 18 лет)

Рекомендованная доза: 2 ингаляции 2 раза в сутки.

Максимальная доза: 2 ингаляции 2 раза в сутки.

Пациентам следует рекомендовать приём препарата каждый день, даже при отсутствии симптомов.

Бронхиальная астма. При назначении следует учитывать тяжесть заболевания, предыдущую терапию, применяемую дозу иГКС и контроль над симптомами. При терапии с постепенным снижением доз состояние пациентов должно регулярно оцениваться врачом; дозы следует постепенно снижать до наименьших, при которых сохраняется контроль над симптомами.

При возникновении симптомов в промежутке между приёмами доз для немедленного купирования следует применять ингаляционный β₂-адреномиметик короткого действия.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет). Коррекции режима дозирования не требуется.

Почечная недостаточность. Препарат может применяться в рекомендованной дозе при лёгкой и среднетяжёлой почечной недостаточности. При тяжёлой почечной недостаточности или терминальной стадии с диализом — применять только при превышении ожидаемой пользы над потенциальным риском.

Печёночная недостаточность. При тяжёлой печёночной недостаточности — применять только при превышении ожидаемой пользы над потенциальным риском.

Способ применения. Ингаляционное введение. Перед первым использованием произвести одно тестовое распыление в воздух. Во время ингаляции ингалятор держать вертикально (дном вверх). После ингаляции прополоскать рот и горло водой или почистить зубы.

Инфекции и инвазии

Пневмония (у пациентов с ХОБЛ), фарингит, кандидоз полости рта, инфекции мочевыводящих путей¹, назофарингит¹ — Часто

Грипп¹, грибковые инфекции полости рта, кандидоз полости рта и глотки, кандидоз пищевода¹, грибковый (оро)фарингит, синусит¹, ринит¹, гастроэнтерит¹, вульвовагинальный кандидоз¹ — Нечасто

Инфекции нижних отделов дыхательных путей (грибковые) — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гранулоцитопения¹ — Нечасто

Тромбоцитопения¹ — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергический дерматит¹ — Нечасто

Реакции гиперчувствительности, включая эритему, отёк губ, лица, глаз и глотки — Редко

Эндокринные нарушения

Угнетение функции надпочечников¹ — Очень редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия¹, гипергликемия¹ — Нечасто

Снижение аппетита — Редко

Психические нарушения

Двигательное беспокойство¹ — Нечасто

Психомоторная гиперактивность¹, нарушения сна¹, тревожность¹, депрессия¹, агрессивность¹, изменения поведения (главным образом у детей)¹ — Частота неизвестна

Бессонница — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Тремор, головокружение, дизгевзия (нарушение вкусовых ощущений)¹, гипестезия¹ — Нечасто

Гиперсомния (патологическая сонливость) — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Помутнение зрения¹ — Частота неизвестна

Глаукома¹, катаракта¹ — Очень редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Отосальпингит¹ — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), увеличение продолжительности интервала QT на ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия¹, ощущение сердцебиения — Нечасто

Стенокардия (стабильная¹ и нестабильная), экстрасистолы (желудочковые¹ и наджелудочковые), узловой ритм, синусовая брадикардия — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Гиперемия¹, «приливы» крови к кожным покровам¹, артериальная гипертензия — Нечасто

Экстравазация крови — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония — Часто

Астматический кризис¹, кашель, продуктивный кашель¹, раздражение глотки, носовое кровотечение¹, эритема глотки — Нечасто

Парадоксальный бронхоспазм¹, обострение бронхиальной астмы¹, боль в ротоглотке, воспаление глотки, сухость в горле — Редко

Диспноэ¹ — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея¹, сухость полости рта, дисфагия¹, тошнота, диспепсия¹, ощущение жжения в губах¹, кариес зубов¹, (афтозный) стоматит — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь¹, крапивница, зуд, гипергидроз¹ — Нечасто

Ангионевротический отёк¹ — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы, миалгия, боли в конечностях¹, скелетно-мышечные боли в грудной клетке¹ — Нечасто

Замедление роста¹ — Очень редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия¹, задержка мочи, нефрит¹ — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Упадок сил¹ — Нечасто

Астения¹ — Редко

Периферические отёки¹ — Очень редко

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение концентрации C-реактивного белка¹, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови¹, увеличение концентраций свободных жирных кислот в крови¹, увеличение концентрации инсулина в крови¹, увеличение концентрации кетоновых тел в крови¹, снижение концентрации кортизола в крови¹ — Нечасто

Повышение артериального давления¹, снижение артериального давления¹ — Редко

Уменьшение плотности костной ткани¹ — Очень редко

Классификация частот: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100, < 1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; редко ≥ 1/10 000, < 1/1000; очень редко < 1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Передозировка препаратом может вызывать признаки и симптомы, связанные с действием отдельных активных веществ, включая симптомы, характерные для передозировки β₂-адреномиметиков (тахикардия, тремор, гипокалиемия, гипергликемия, удлинение интервала QT) или антихолинергических препаратов (сухость во рту, нарушение мочеиспускания, нарушение зрения), а также известные эффекты ингаляционных ГКС (угнетение функции надпочечников при длительном применении высоких доз).

Лечение. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическую поддерживающую терапию при необходимости с соответствующим мониторингом.

Бета-адреноблокаторы некардиоселективные

Следует избегать применения некардиоселективных β-адреноблокаторов (в том числе в составе глазных капель) у пациентов, применяющих ингаляционный формотерол. В случае их применения по настоятельной необходимости эффект формотерола может уменьшаться или исчезать.

Другие β-адренергические препараты

Одновременное применение может оказывать потенциально аддитивное действие; необходимо соблюдать осторожность.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Одновременное лечение хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, антигистаминными препаратами, ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами может увеличивать продолжительность интервала QT и риск желудочковых аритмий.

Ингибиторы МАО

Одновременное лечение может усиливать гипертензивные реакции.

Галогенизированные анестетики

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов, получающих одновременно анестезию галогенизированными анестетиками. Препарат не должен применяться как минимум за 12 часов до начала общей анестезии.

Производные ксантина

Одновременное применение производных ксантина (теофиллин, аминофиллин) может потенцировать гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков.

Диуретики

Одновременное применение диуретиков может потенцировать гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков. Гипокалиемия может увеличивать предрасположенность к аритмиям у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Системные глюко- и минералокортикостероиды

Одновременное применение системных кортикостероидов может потенцировать гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия, вызванная совместным применением с β₂-адреномиметиками, диуретиками или ГКС, может увеличивать предрасположенность к аритмиям.

Другие антихолинергические средства

Долгосрочное применение препарата одновременно с другими антихолинергическими средствами не изучалось и не рекомендуется.

Мощные ингибиторы CYP3A4 — ритонавир, кобицистат

Нельзя исключать возможность системных эффектов беклометазона при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4; рекомендуется соблюдение осторожности и наблюдение за пациентами.

Ингибиторы транспортёров OCT2 и MATE1 — циметидин

Ингибирование почечного транспорта органических катионов показало ограниченное увеличение системной экспозиции гликопиррония (AUC) на 16 % и небольшое снижение его почечного клиренса на 20 %.

Леводопа, левотироксин, окситоцин

Могут ухудшать переносимость β₂-адреномиметиков сердцем.

Дисульфирам, метронидазол

Препарат содержит небольшое количество этанола (< 100 мг на дозу). Имеется теоретическая возможность взаимодействия у пациентов с гиперчувствительностью к этанолу, принимающих дисульфирам или метронидазол.

• Препарат не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма или острого обострения ХОБЛ.
• При появлении признаков аллергических реакций (ангионевротический отёк, крапивница, кожная сыпь) применение препарата должно быть немедленно прекращено.
• После ингаляции может возникнуть парадоксальный бронхоспазм — следует немедленно купировать быстродействующим ингаляционным бронходилататором и прекратить применение препарата.
• Рекомендуется не прекращать резко лечение препаратом. Увеличение потребности в ингаляциях быстродействующих бронхолитиков указывает на ухудшение течения основного заболевания.
• У пациентов с ХОБЛ, применяющих иГКС, наблюдалось увеличение частоты пневмонии. Факторы риска: курение, пожилой возраст, низкий ИМТ, тяжёлое течение ХОБЛ.
• Системные эффекты ГКС (синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников, замедление роста, остеопороз, катаракта, глаукома) наиболее вероятны при применении высоких доз в течение длительного времени. Доза иГКС должна поддерживаться минимально эффективной.
• При лечении β₂-адреномиметиками возможна потенциально серьёзная гипокалиемия; особую осторожность следует соблюдать у пациентов с тяжёлой формой ХОБЛ (гипоксия может потенцировать гипокалиемию). Рекомендован мониторинг уровня калия в сыворотке крови.
• Гипергликемия: во время лечения следует мониторировать концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом.
• Антихолинергический эффект гликопиррония: пациентов следует информировать о признаках и симптомах острой закрытоугольной глаукомы; при их появлении — немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу.
• Нарушения зрения: при появлении симптомов (помутнение зрения, другие нарушения зрения) пациенту необходимо обратиться к офтальмологу.
• Профилактика инфекций полости рта и глотки: после ингаляции прополоскать рот и горло водой (не проглатывая) или почистить зубы.
• Препарат содержит небольшое количество этанола (< 100 мг на дозу). Имеется теоретическая возможность взаимодействия у пациентов с гиперчувствительностью к этанолу, принимающих дисульфирам или метронидазол.
• Пациентам со слабыми руками рекомендуется держать ингалятор двумя руками. При необходимости — использование спейсера AeroChamber Plus.

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.