Беклометазон (Beclometasone)

Дыхательная система. Беклометазона дипропионат является пролекарством и обладает слабой тропностью к глюкокортикоидным (ГКС) рецепторам. Под действием эстераз он превращается в активный метаболит — беклометазона-17-монопропионат (Б-17-МП), который оказывает выраженный местный противовоспалительный эффект. Уменьшает воспаление за счёт снижения образования субстанций хемотаксиса (влияние на «поздние» реакции аллергии). Тормозит развитие «немедленной» аллергической реакции, что обусловлено торможением продукции метаболитов арахидоновой кислоты и снижением высвобождения из тучных клеток медиаторов воспаления. Улучшает мукоцилиарный транспорт. Под действием беклометазона снижается количество тучных клеток в слизистой оболочке бронхов, уменьшаются отёк эпителия, секреция слизи бронхиальными железами, гиперреактивность бронхов, краевое скопление нейтрофилов, воспалительный экссудат и продукция лимфокинов, тормозится миграция макрофагов, снижается интенсивность процессов инфильтрации и грануляции. Практически не оказывает резорбтивного действия после ингаляционного введения [1]. Не купирует бронхоспазм; терапевтический эффект развивается постепенно, обычно через 5–7 дней курсового применения беклометазона дипропионата [1]. Иммунная система. Увеличивает количество активных бета-адренорецепторов, восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяет уменьшить частоту их применения [1]. Оказывает иммуносупрессивное действие, угнетая пролиферацию и функцию лимфоцитов и макрофагов. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС). При длительном применении в высоких дозах (более 1,5 г/сут) возможно развитие системных реакций, в том числе угнетение функции коры надпочечников. При ингаляционном применении в терапевтических дозах системные эффекты значительно менее выражены, чем при приёме ГКС внутрь [1,2]. Опорно-двигательная система. При длительном применении высоких доз возможно снижение минеральной плотности костной ткани (системный эффект ингаляционных ГКС) [1,2]. Орган зрения. Длительное применение высоких доз может приводить к развитию катаракты, глаукомы и центральной серозной хориоретинопатии (системные эффекты ГКС) [1,2]. Физическое развитие у детей. При длительном применении возможна задержка роста у детей и подростков (системный эффект ГКС) [1,2].

Аэрозоль для ингаляций дозированный

Всасывание. Более 25 % дозы ингалируемого беклометазона оседает в дыхательных путях; оставшееся количество оседает во рту, глотке и проглатывается. В лёгких перед абсорбцией беклометазон интенсивно метаболизируется до активного метаболита Б-17-МП. Системная абсорбция Б-17-МП происходит в лёгких (36 % лёгочной фракции) и в желудочно-кишечном тракте (26 % от поступившей при проглатывании дозы). Абсолютная биодоступность неизменного беклометазона и Б-17-МП составляет около 2 % и 62 % от ингаляционной дозы соответственно. Беклометазон быстро всасывается, T_max составляет 0,3 ч. Б-17-МП всасывается медленнее, T_max составляет 1 ч. Отмечается приблизительно линейная зависимость между увеличением ингалированной дозы и системной экспозицией беклометазона [1].

Распределение. Объём распределения в тканях составляет 20 л для беклометазона и 424 л для Б-17-МП. Связь с белками плазмы крови относительно высокая — 87 % [1].

Биотрансформация. Беклометазона дипропионат подвергается очень быстрому пресистемному метаболизму с участием ферментов эстеразы без участия системы цитохрома Р450 [2]. Беклометазон менее зависит от метаболизма с участием CYP3A4, чем некоторые другие ГКС, и в целом взаимодействие на уровне метаболизма маловероятно [2].

Элиминация. Беклометазон и Б-17-МП имеют высокий плазменный клиренс (150 л/ч и 120 л/ч соответственно). Период полувыведения — 0,5 ч и 2,7 ч соответственно [1].

Суспензия для ингаляций

Фармакокинетические данные для суспензии для ингаляций в источнике [2] отдельно не описаны. Принцип метаболизма аналогичен: быстрый пресистемный гидролиз эстеразами до активного метаболита Б-17-МП без участия CYP450 [2].

• Базисная (поддерживающая) терапия различных форм бронхиальной астмы (Аэрозоль для ингаляций дозированный [1])
• Поддерживающая терапия бронхиальной астмы при недостаточном контроле со стороны дозированных аэрозольных ингаляторов или ингаляторов сухого порошка (Суспензия для ингаляций [2])

• Гиперчувствительность к беклометазона дипропионату и/.
• Детский возраст до 4 лет [1].
• Детский возраст до 6 лет [2].
• Туберкулёзная инфекция органов дыхания [2].
• Беременность (I триместр) и период лактации [2].

Различия между источниками: аэрозоль [1] — возрастное ограничение до 4 лет; суспензия [2] — до 6 лет. Аэрозоль с дозировкой 250 мкг/доза не предназначен для применения у детей до 18 лет [1]. Суспензия [2] прямо противопоказана в I триместре беременности и в период лактации; аэрозоль [1] указывает на необходимость применения с осторожностью при беременности и лактации.

• Глаукома.
• Системные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные).
• Вирусные инфекции органов дыхания [2].
• Остеопороз.
• Туберкулёз лёгких (активная и неактивная форма) [1,2].
• Цирроз печени.
• Гипотиреоз.
• Беременность и период грудного вскармливания [1].
• Пациенты со сниженным иммунитетом [1].

Беременность. Аэрозоль для ингаляций следует применять при беременности лишь в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода [1]. Суспензия для ингаляций не рекомендуется к применению в первые 3 месяца беременности (I триместр — противопоказана [2]); в последующие сроки (II и III триместры) препарат следует применять только в тех случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется назначать минимальную дозу, обеспечивающую эффективный контроль симптомов бронхиальной астмы [2].

Лактация. Аэрозоль следует применять в период грудного вскармливания лишь в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для ребёнка [1]. Применение суспензии в период лактации не рекомендуется [2].

Фертильность. Специальных исследований безопасности в отношении фертильности у человека не проводилось; в исследованиях на животных отмечалось некоторое нарушение фертильности при высоких дозах [2].

Специальных исследований безопасности беклометазона дипропионата в отношении фертильности у человека не проводилось. Хотя результаты исследований на животных показали некоторое нарушение фертильности, это происходит при высоких дозах препарата [2].

Аэрозоль для ингаляций дозированный

Применяют регулярно (даже при отсутствии симптомов заболевания). Дозу подбирают с учётом индивидуальной клинической эффективности, увеличивая до появления клинического эффекта или снижая до минимальной эффективной дозы. Вводится с помощью ингаляционного устройства. Можно применять со спейсером, улучшающим распределение препарата в лёгких.

Взрослые и дети старше 12 лет:

• Бронхиальная астма лёгкого течения: 200–600 мкг/сут (за 2 ингаляции).
• Бронхиальная астма среднетяжёлого течения: 600–1000 мкг/сут (за 2–4 ингаляции).
• Бронхиальная астма тяжёлого течения: 1000–2000 мкг/сут (за 2–4 ингаляции).

Стандартная максимальная суточная доза — 1000 мкг. В отдельных очень тяжёлых случаях суточная доза может быть увеличена до 1500–2000 мкг (за 2–4 ингаляции).

Ступень 2 (базисная терапия): 100–400 мкг 2 раза в сутки. Ступень 3–5 (базисная терапия, тяжёлая астма): 800–1600 мкг/сут; в отдельных случаях до 2000 мкг/сут.

Дети от 4 до 12 лет:

• Рекомендуемая начальная суточная доза: 100–200 мкг (за 2 ингаляции).
• Стандартная максимальная суточная доза: 200 мкг.
• В отдельных очень тяжёлых случаях — до 400 мкг/сут (за 2–4 ингаляции).

Аэрозоль 250 мкг/доза не предназначен для детей до 18 лет.

Особые группы пациентов: нет необходимости корректировать дозу у пожилых, у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью [1].

После каждой ингаляции необходимо тщательно прополоскать полость рта и горло водой [1].

Суспензия для ингаляций

Применяется ингаляционно с помощью компрессорного небулайзера с мундштуком или специальной маской. Использование с ультразвуковыми небулайзерами не рекомендуется [2].

Взрослые: 800 мкг (1 однодозовая ампула) 1–2 раза в сутки. Дети от 6 лет: 400 мкг (половина однодозовой ампулы) 1–2 раза в сутки [2].

После ингаляции рекомендуется прополоскать рот водой для снижения частоты возникновения кандидоза полости рта [2].

Инфекции и инвазии

Ларингит, фарингит — Очень часто [1,2]

Кандидоз ротовой полости, верхних дыхательных путей и глотки (при длительном применении, особенно в высоких дозах) — Часто [1,2]

Пневмония (у пациентов с ХОБЛ) — Часто (Аэрозоль [1])

Инфекция, вызванная вирусом герпеса — Редко (Суспензия [2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции: ангионевротический отёк глаз, горла, губ и лица; сыпь, крапивница, зуд — Редко [1,2]

Эндокринные нарушения

Угнетение функции ГГНС (при длительном применении высоких доз более 1,5 г/сут), в том числе задержка роста у детей и подростков — Очень редко [1,2]

Психические нарушения

Психомоторная гиперактивность, расстройства сна, беспокойство, депрессия, агрессия, изменение поведения (преимущественно у детей) — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто [1,2]

Тремор — Редко (Суспензия [2])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение чёткости зрения, помутнение в поле зрения — Нечасто [1,2]

Катаракта, глаукома (системное действие) — Очень редко [1,2]

Центральная серозная ретинопатия / хориоретинопатия — Частота неизвестна (Аэрозоль [1]; Нечасто — суспензия [2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Охриплость голоса, раздражение слизистой оболочки горла, дисфония — Часто [1]; Нечасто [2] (Аэрозоль [1]; Суспензия [2])

Кашель — Часто (Суспензия [2])

Першение в горле — Нечасто (Суспензия [2])

Парадоксальный бронхоспазм, свистящее дыхание — Редко [1]; Нечасто [2] [1,2]

Одышка — Редко (Суспензия [2])

Эозинофильная пневмония — Очень редко (Аэрозоль [1])

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, диспепсия — Часто (Суспензия [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кровоподтёки, истончение кожи (системное действие) — Часто (Аэрозоль [1])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Снижение минеральной плотности костей (системное действие), задержка роста у детей и подростков — Очень редко [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Редко (Суспензия [2])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Острая передозировка препарата может возникнуть при ингаляции высокой однократной дозы более 1 г. Проявление симптомов угнетения функции коры надпочечников в этом случае не требует экстренной терапии, так как функция восстанавливается в течение нескольких дней, что подтверждается концентрацией кортизола в плазме. При хронической передозировке (длительное лечение дозой более 1,5 г/сут) может отмечаться стойкое подавление функции коры надпочечников. Применение суспензии в дозах, превышающих рекомендованные, в течение длительного времени может привести к подавлению функции ГГНС оси [1,2].

Лечение. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторинг резервной функции коры надпочечников. При передозировке лечение беклометазона дипропионатом может быть продолжено в дозах, достаточных для поддержания терапевтического эффекта [1,2]. Пациенты с угнетением функции надпочечников нуждаются в соответствующем лечении дополнительными системными глюкокортикостероидами [2].

Индукторы микросомальных ферментов печени

При одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином и другими индукторами микросомальных ферментов печени эффективность беклометазона снижается [1].

Бета-2-адреномиметики

Беклометазон восстанавливает реакцию больного на бета-адреномиметики и усиливает их эффект. При одновременном применении эффективность беклометазона также повышается [1].

Теофиллин

При одновременном применении с теофиллином эффективность беклометазона повышается [1].

Системные глюкокортикостероиды

При одновременном применении с системными ГКС эффективность беклометазона повышается. Суммируется угнетающее действие на функцию надпочечников [1,2].

Эстрогены

При одновременном применении с эстрогенами эффективность беклометазона повышается [1].

Калийнесберегающие диуретики: тиазиды и тиазидоподобные, петлевые диуретики

Одновременное назначение с пероральными ГКС или калийнесберегающими диуретиками (тиазиды, фуросемид) может вызывать чрезмерную потерю калия [1].

Дисульфирам, метронидазол

Из-за содержания этилового спирта в аэрозоле возможно взаимодействие у особо чувствительных пациентов [1].

Мощные ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, кобицистат)

Нельзя исключать возможность системных эффектов при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4; рекомендуется соблюдение осторожности и наблюдение за пациентами [2].

Интраназальные стероиды

При одновременном применении с интраназальными стероидами угнетающее действие на функцию надпочечников будет усиливаться [2].

Препарат предназначен для регулярного ежедневного применения в качестве базисной терапии, а не для купирования приступов бронхоспазма. Для купирования приступов применяют бета-2-адреномиметики короткого действия, в том числе сальбутамол [1,2].

Перед применением аэрозоля необходимо убедиться, что пациент правильно использует ингаляционное устройство. Пациентов следует предупредить, что при снижении эффективности обычной дозы нельзя самостоятельно увеличивать дозу или частоту применения — следует обратиться к врачу [1].

При длительном применении беклометазона в высоких дозах (более 400 мкг/сут для аэрозоля) развивается кандидоз ротовой полости и глотки. Применение противогрибковых препаратов способствует быстрой ликвидации грибковой инфекции без изменения дозы беклометазона. После ингаляции рекомендуется прополаскивать полость рта водой [1,2].

Если лечение ингаляционным беклометазоном начинается на фоне приёма ГКС внутрь, снижение дозы пероральных ГКС можно начать только через 1–2 недели после начала одновременного применения [1].

Пациенты со сниженной функцией надпочечников, переведённые полностью на лечение ингаляционным беклометазоном, должны всегда иметь запас ГКС и носить с собой предупреждающую карточку для стрессовых ситуаций [1].

Нельзя резко прекращать лечение ингаляционным беклометазоном. При длительном применении в дозе более 1,5 г/сут возможно развитие системных реакций: угнетение функции коры надпочечников, снижение темпа роста у детей, снижение минеральной плотности костей, катаракта, глаукома, центральная серозная хориоретинопатия [1,2].

При длительном применении беклометазона у детей необходимо регулярно контролировать динамику роста [1,2].

Необходимо предохранять глаза от попадания препарата. При появлении зрительных нарушений пациенту необходимо обратиться к офтальмологу [2].

При развитии парадоксального бронхоспазма следует отменить беклометазон, провести обследование и рассмотреть возможность применения другого препарата [1,2].

При тяжёлом течении бронхиальной астмы или недостаточной эффективности необходимо увеличить дозу беклометазона, а также рассмотреть вопрос о применении ГКС внутрь или антибиотиков в случае инфекционного воспаления [1,2].

При переводе пациентов с системных стероидов на ингаляционные могут проявиться ранее маскировавшиеся аллергические реакции (аллергический ринит, экзема). Такие реакции следует лечить антигистаминными препаратами и/или местными препаратами, включая стероиды для наружного применения [1,2].

При применении у пациентов с активной и неактивной формами туберкулёза лёгких необходима особая осторожность; пациенты с туберкулёзом должны получать туберкулостатическую терапию [1,2].

Алюминиевый баллончик аэрозоля нельзя прокалывать, разбирать и нагревать, даже если он пуст. При низких температурах препарат может быть менее эффективным [1].

Суспензию для ингаляций не применять с ультразвуковыми небулайзерами [2].

При применении суспензии у некоторых пациентов может наблюдаться недомогание в течение примерно 2 недель после отмены системных кортикостероидов, несмотря на улучшение функции дыхания [2].

Аэрозоль [1] содержит этанол — менее 100 мг на одну дозу.

Ингаляции беклометазона не влияют или оказывают несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами [1,2].